1.- INMUNOLOGÍA BÁSICA DE LOS TRASPLANTES

El correcto manejo de los inmunosupresores que hoy día empleamos en los TX exige comprender los distintos mecanismos de acción de los mismos, para lo cual hay que conocer, siquiera someramente, la compleja organización y funcionamiento del SI. El SI tiene por finalidad fundamental proteger a nuestro organismo de toda sustancia extraña a él, para lo cual debe ser capaz de distinguir entre lo propio y no propio y de eliminar a la sustancia considerada como extraña. 

1.1.- DISTINCION ENTRE LO PROPIO Y NO PROPIO

Tras largos años de investigación hoy se sabe que todas la células nucleadas poseen unos marcadores de superficie que son reconocidos como extraños al inocularse o trasplantarse a otro sujeto. Estos marcadores reciben el nombre de antígeno (Ag) de histocompatibilidad o Ag de trasplante y proporcionan a los tejidos de cada individuo unas características únicas que lo diferencian de los demás.

Tres grupos de Ag expresados en las membranas celulares, están implicados en los mecanismos inmunológicos del rechazo: 

1.1.1.- Ag del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (MHC).

Son los más poderosos en cuanto a la definición de la histocompatibilidad y son expresados a partir de una región del cromosoma 6 denominada complejo mayor de histocompatibilidad (MHC, del inglés major histocompatibility complex) ^{1, 2, 3}. En el hombre, los marcadores generados por la región MHC se estudiaron en los leucocitos y por eso se denominan Ag de leucocitos humanos (HLA, del inglés human leucocyte antigen) ¹. Los genes ubicados en la región MHC se dividen en clases I, II y III. La clase I tiene tres porciones denominadas HLA-A, HLA-B y HLA-C, las cuales codifican la producción de moléculas (marcadores de superficie) de clase I (MCI); la clase II se subdivide en las porciones HLA-DP, HLA-DR, HLA-DQ y los sublocus DW/DR, dando lugar a las moléculas de clase II (MCII). La clase III no da origen a expresiones importantes en términos de histocompatibilidad. Las MCI se detectan en la superficie de casi todas las células nucleadas, en tanto que las MCII son encontradas solamente en las células propias del SI (macrófagos, linfocitos B y T, células dendríticas). 

En la figura 1 se detalla la estructura de estas moléculas. Como vemos, las MCI están formadas por dos cadenas polipeptídicas, una pesada y otra ligera (la  b₂-microglobulina) asociadas de forma no covalente; la cadena pesada es la portadora de los Ag y esta constituida por tres porciones: una extracelular con tres dominios a₁, a₂ y a₃ , otra transmembrana y una intracelular. En cuanto a las MCII están constituidas por dos cadenas glucoproteicas: una cadena pesada a y otra ligera b; ambas cadenas presentan también una porción extracelular con dominios a₁, a₂ y b₁, b₂, transmembrana e intracelular. En ambos tipos de moléculas las porciones extracelulares se han comparado a las inmunoglobulinas, en el sentido de que las porciones cercanas a la membrana (a₂, b₂ y a₃) son semejantes a la porción constante de aquellas y las lejanas (a₁, b₁) a la porción variable. Las porciones constantes tienen pocos Ag, encontrándose la mayor carga de estos en las porciones variables, aportando estas últimas, por tanto, las peculiaridades de cada individuo que lo hacen distinto a los demás. Las porciones variables, como podemos ver en la figura 1, forman una especie de hendidura en la que pueden encajar péptidos y que es la zona reconocida por los anticuerpos (Ac) y linfocitos T específicos. 

La función de las moléculas generadas por el sistema HLA es presentar Ag a los linfocitos T. Las MCI toman muestras de proteinas citosólicas endógenas producidas por la misma célula o por agentes que la han invadido (virus, bacterias intracelulares, etc) y las presentan, junto a ellas, en la membrana, anclándose en la hendidura que antes referimos. Estos complejos MCI-péptido son continuamente inspeccionados por linfocitos T citotóxicos CD8+, los cuales si no reconocen como propio al Ag se activan y destruyen a la célula que está sintetizando Ag extraños al organismo. 

Las MCII sólo están en las membranas de las llamadas células presentadoras de Ag (CPA) que están constituidas por los macrófagos y células derivadas, células dendríticas y linfocitos B; estas moléculas presentan péptidos procedentes de Ag externos a la CPA, captados y procesados por ella para finalmente ser presentados en su superficie junto a la MCII. El SI no debe destruir a las células que llevan estos Ag en su superficie, puesto que la CPA no los produce, sino que los capta del exterior y los procesa; el complejo MCII-péptido exógeno es reconocido por los linfocitos T cooperadores CD4+ y lleva a su activación. 

Es de recalcar el hecho de que los Ag extraños siempre aparecen en forma de péptidos junto a MCI o MCII y es el reconocimiento de este complejo por receptores específicos de los linfocitos T lo que va a originar toda la respuesta inmunitaria que aboca al rechazo. 

1.1.2.- Antígenos de los Grupos Sanguíneos

Los Ag de los grupos eritrocitarios ABO son también unos potentes Ag de TX. Su importancia estriba en su ubicación en los endotelios vasculares de diversos órganos. Si se trasplanta un órgano a un individuo ABO incompatible, los Ac naturales (isoaglutininas Anti A y/o anti B) del receptor producen una lesión en el endotelio del órgano trasplantado, que conduce al rechazo. 

1.1.3.- Antígenos Menores de Histocompatibilidad

Se trata de moléculas alélicas que establecen diferencias entre individuos con un MCH muy parecido. Se trata fundamentalmente de Ag expresados en los endotelios y monocitos del donante. La respuesta inmunitaria que producen es muy similar a la surgida frente a Ag extraños. El papel de estos antígenos es variable según el órgano trasplantado. 

1.2.- ELEMENTOS BASICOS DEL SISTEMA INMUNE

Hemos podido vislumbrar en el apartado anterior el papel primordial de las células hemáticas en la respuesta inmune a sustancias extrañas. A este respecto, el SI dispone de células ^{3, 4, 5, 6, 7, 8} capaces de acudir a cualquier lugar del organismo donde hagan falta y de factores solubles ^{3, 9, 10} producidos por aquellas. 

1.2.1.- Células

Las células más importantes del SI son los linfocitos T y B. Los linfocitos vistos con el microscopio óptico tienen una morfología idéntica, a pesar de tener funciones totalmente distintas. Las subpoblaciones funcionalmente diferentes se pueden identificar merced a la detección, con Ac monoclonales, de las proteinas presentes en su membrana. Estas proteinas de membrana reciben el nombre de Ag de diferenciación y se denotan por las siglas CD (del inglés cluster of differentiation) seguidas de un número (por ejemplo: CD4, CD8, etc..); su presencia implica propiedades funcionales concretas y distintas a las de otras células con CD diferentes. 

1.2.1.1.- Linfocitos T

Estos linfocitos ^{3, 4, 5, 6} se diferencian en el timo. Inicialmente son protimocitos o timocitos iniciales, aún no han reordenado o comienzan a reordenar sus genes codificadores de receptores de Ag de la célula T (TCR, del inglés T cell receptor) en su membrana y en ella aparecen sólo CD7, CD2 y CD5; aparece también CD3, pero sólo en la porción citoplásmica. En una segunda fase (timocito común) aparece el TCR constituido por cadenas a, b o g, d (mayoritariamente a, b). Al mismo tiempo de aparecido el TCR se expresan en la superficie CD3, CD4, CD8 y CD1. Finalmente, en el último estadio de diferenciación (timocito maduro) se pierde CD1 y se generan dos grandes subpoblaciones que salen a la sangre periférica: una que conserva CD4 y pierde CD8 (linfocitos T CD4+ o cooperadores) y otra que pierde CD4 y conserva CD8 (linfocitosT CD8+ casi siempre citotóxicos), en ambos casos se conservan los marcadores CD2, CD5, CD7 y CD3, este último asociado al TCR. Habitualmente se describe la existencia de linfocitos T supresores, creyéndose hoy día que esta función la pueden ejercer los linfocitos T CD4+ o CD8+ en determinadas circunstancias; estos linfocitos serían capaces de suprimir la respuesta inmune. 

Hay también un proceso de diferenciación extratímico, mal conocido, que genera linfocitos T CD4-CD8 negativos con TCR de cadenas g, d. 

El TCR sólo lo poseen los linfocitos T y está siempre asociado a la molécula de CD3; la función de esta es transmitir al interior de la célula la señal de activación del TCR; en la figura 2 podemos ver un esquema de la estructura del TCR y CD3 de un linfocito T. El TCR reconoce al conjunto formado por MCI o MCII más Ag procesado para formar un péptido. Estos reconocimientos sólo pueden llevarse a cabo si se logra una buena adhesión entre la célula presentadora de Ag y la célula T, lo cual se consigue merced a las llamadas moléculas de adhesión ^{11, 12}, de las cuales se han descrito más de 20 y entre las que cabe destacar las siguientes: CD4 y CD8 que reconocen y ligan porciones de MCII y MCI respectivamente; CD2 y LFA-3 (del inglés leucocyte function antigen), la primera está en los linfocitos T y la segunda en gran número de células del organismo; de la familia de las integrinas podemos destacar a LFA-1, presente en la membrana de todos los leucocitos; ICAM-1 e ICAM-2 (del inglés intercellular adhesion molecule) actúan como complementarias de LFA-1 y están presentes en un gran número de células del organismo. 

1.2.1.2.- Linfocitos B

Se denominan así por el órgano linfoide del pollo llamado bolsa de Fabricio, que es donde maduran las células linfáticas productoras de Ac. En el ser humano maduran en la médula ósea, donde se diferencian hasta linfocito B maduro y salen a la periferia, recirculando hasta que encuentran un Ag que se una específicamente a sus receptores en cuyo momento se transforma en célula plasmática y se convierte en productora de Ac.

1.2.1.3.- Otras células

Los monocitos-macrófagos ⁸, junto con los linfocitos B y las células dendríticas, son las ya mencionadas CPA. Los granulocitos, por otra parte, son las células efectoras de los procesos puestos en marcha por la respuesta inmune.

1.2.2.1.- Interleuquinas

El mero contacto entre células no suele bastar para lograr una buena comunicación intercelular. Una serie de sustancias segregadas por las propias células facilita la comunicación y funcionalismo de las mismas, mediante la acción de aquellas sobre receptores específicos de membrana. Inicialmente estas sustancias fueron denominadas linfocinas al estar producidas por linfocitos o monocinas si eran producidas por macrófagos o monocitos; genéricamente recibieron el nombre de citokinas, pero más tarde el nombre fue cambiado a interleuquina (IL). Las IL tienen acciones autocrinas y paracrinas ⁹ : por las primeras son capaces de estimular a la propia célula que la ha producido y por las segundas la estimulación se propaga a otras células. Hoy día se conocen al menos una veintena de IL, de las que mencionaremos las más importantes en relación con la reacción de rechazo del injerto. 

La IL-1 se produce fundamentalmente por las CPA y su acción más prominente es estimular la proliferación de linfocitos T previamente activados al reconocer el complejo MCII-Ag. Es un mediador proinflamatorio, produce fiebre y estimula la producción hepática de proteinas de fase aguda. Induce también la síntesis de prostaglandinas que modulan el tono y permeabilidad vascular. 

La IL-2 se produce sobre todo por los linfocitos CD4+ una vez activados al reconocer en una CPA, sobre todo, el complejo MCII-Ag en presencia de IL-1. Se une a su receptor específico en la membrana de la célula T CD4+ e induce la proliferación de más receptores y más células. El linfocito T no activado no es estimulado por la IL-2. La IL-2 es también fundamental para la generación de células T CD8+.

La IL-4 se produce por los linfocitos T CD4+. Inicia la proliferación de linfocitos B activados por el Ag (células plasmáticas). Esta es la citokina fundamental de la respuesta humoral. 

La IL-6 induce la proliferación y maduración de linfocitos B. 

La IL-10 es un potente inhibidor del interferón-g y puede jugar un papel regulador en el proceso en el proceso de rechazo 

El interferón-g (IFN-g) es producido por los linfocitos T y es un potente activador de los macrófagos, además de inducir la presentación de MCII en la superficie de estos y de otras células a las que confiere la propiedad de presentar Ag. 

1.2.2.2.- Complemento

Se trata de un conjunto de proteinas plasmáticas y receptores celulares que participan en la respuesta efectora inmune ¹⁰. Estas proteinas, designadas numéricamente de C1 a C9, van reaccionando en cascada al ser activado el complemento por la via clásica o la alterna. La activación por vía clásica se induce por complejos Ag-Ac según la secuencia C1-C4-C2-C3-C5 … C9; por la vía alterna no hacen falta los complejos Ag-Ac y la secuencia es C3-C5 … C9. Por ambas vías se aboca a la generación del complejo lítico C5b-9 y se generan fragmentos activos (C3a, C5a) quimiotácticos y capaces de actuar sobre receptores celulares específicos y estimulando el metabolismo oxidativo y liberando enzimas granulares. 

1.2.2.3.- Inmunoglobulinas (Ig).

Simplemente comentaremos que están compuestas por dos cadenas pesadas y dos ligeras dispuestas en forma de Y en las que se distingue una porción constante en la parte baja de la Y (Fc) y otra variable en la parte alta de la Y (Fab). La parte Fab es la encargada de reconocer e interactuar con el Ag, mientras que la Fc presenta un lugar de fijación para la porción C1q del complemento y se puede fijar también sobre receptores de superficie de células inmunocompetentes siendo por tanto la responsable de las actividades biológicas. Existen cinco tipos de Ig: IgG, IgM, IgD, IgA e IgE  ³

1.3.- PRODUCCION DE LA RESPUESTA DE RECHAZO

Finalizando nuestro sucinto abordaje a la estructura y función del SI, trataremos de integrar todo lo anterior explicando paso a paso como se produce el rechazo de un injerto, todo lo cual se esquematiza en la figura 3. 

Cuando se efectúa un TX se están introduciendo en el receptor células de donante con Ag de histocompatibilidad distintos a los del receptor. Como vemos en la figura 3, las CPA del órgano donado, muy probablemente células dendríticas, presentan sus MCII junto con los péptidos antigénicos correspondientes y ello es reconocido como extraño por los linfocitos T CD4+ del receptor que continuamente están circulando por el organismo. Hay también evidencia de que las propias CPA del huésped pueden procesar Ag del donante y presentarlo con sus propias MCII e incluso de que las células T pueden reconocer directamente las MCI y MCII extrañas. 

En cualquier caso, el reconocimiento se efectúa aproximando, en primer lugar, la CPA y el linfocito T mediante las moléculas de adhesión; una vez logrado esto, se encajan los complejos MCII-péptido con el TCR de la célula T y el CD3 transmite la señal de activación del TCR al interior de la célula T y se desencadena su activación, lo cuál implica la fosforilación de proteinas, flujo de calcio y turnover de fosfatos con transcripción de al menos 50 genes. El registro como extraño de la CMII más péptido, induce la liberación de IL-1 por la CPA y ello, junto a los eventos citados en el párrafo anterior, fomenta la aparición de receptores para la IL-2 en la célula T además de aumentar su actividad. Activado el linfocito T CD4+, comienza a producir IL-2 que unida a su receptor da lugar a una acción autocrina, incitando la producción de más receptores para IL-2 e induciendo la proliferación y maduración de clones de linfocitos T CD4+ y a otra paracrina a nivel de los linfocitos T CD8+ sensibles al Ag presentado por la CPA y de las células NK, en ambos casos activándolas e induciendo su proliferación. 

Además de IL-2, los linfocitos T CD4+ activados comienzan a producir otras interleuquinas, como la IL-4 e IL-6, que inician la proliferación y maduración de los linfocitos B a células plasmáticas con producción de Ac específicos contra los Ag del donante. 

El IFN-g que también se produce, activa a los macrófagos y estimula la presentación de MCII en las células no inmunes del injerto, lo que fomenta la activación de linfocitos T del huésped; también estimula la aparición de moléculas de adhesión tipo ICAM-1 con los efectos que ya sabemos. Adicionalmente el IFN-g induce la aparición de receptores para factor de necrosis tumoral-a (TNF) con sus efectos sobre las células dianas del injerto. 

De todo lo citado, debemos destacar el papel primordial que los linfocitos T CD4+ tienen en el rechazo. Su acción es clave en este proceso y su manifestación final es la puesta en marcha de la reacción efectora del rechazo que se puede llevar a cabo de las siguientes formas: 

(a) Los linfocitos T CD8+ (citotóxicos) sensibilizados y expandidos lisan directamente las células del órgano trasplantado que presenten MCI; este es el tipo de rechazo más frecuente. 

(b) Los Ac específicos circulantes, aunque no imprescindibles en la reacción de rechazo, se unen con el Ag del donante y ello conlleva la activación del complemento por la vía clásica, cuya consecuencia es la producción de ciertas actividades biológicas, mediadas por los fragmentos C3a y C5a sobre todo, como quimiotaxis y aumento de la permeabilidad vascular que favorecen el aflujo masivo de polimorfonucleares y macrófagos al injerto y la destrucción del mismo por los enzimas lisosomales de aquellos y por el propio complemento; de esta forma se llevaría a cabo el rechazo hiperagudo en el caso de existir Ac preformados en el receptor, por fortuna un acontecimiento más bien raro. 

(c) Los Ac específicos se fijan sobre los Ag de superficie de las células del injerto por la porción Fab, la porción Fc es unida a células NK que llevan a cabo la lisis; este mecanismo de citotoxicidad se denomina citotoxicidad dependiente de anticuerpos. No se conoce la importancia de este mecanismo 

(d) Las células NK podrían reconocer como extrañas a las células del injerto sin mediar las MCI y MCII y dar lugar a la lisis directa de las mismas. 

(e) Finalmente las células T CD4+ activadas y reconocedoras de Ag en MCII inducen la atracción de macrófagos hacia las células del injerto con liberación de sus enzimas y lisis de la misma. A esto se le ha llamado hipersensibilidad retardada.

1.4.- PREVENCION DEL RECHAZO DEL INJERTO

En trasplantes, teóricamente, se podría obtener la tolerancia del injerto por muchos métodos que incluirían ¹⁴: (1) Destrucción pretrasplante de las células con capacidad inmunológica, (2) Impedir que los Ag sean identificados por las clonas de linfocitos T, (3) Interferir con el procesamiento del Ag por parte de las células del receptor, (4) Inhibir la transformación y proliferación de linfocitos, (5) Limitar la diferenciación de linfocitos a células NK o sintetizadoras de AC, (6) Activar un número suficiente de linfocitos supresores, (7) Inhibir la destrucción de las células del injerto por los linfocitos citotóxicos o las células NK, (8) Interferir con la combinación de inmunoglobulinas con las células diana de ellas, (9) Evitar el daño tisular y (10) Inducir tolerancia inmunológica. 

1.5.- DIANAS DE LOS DIFERENTES INMUNOSUPRESORES.

En la práctica, los abordajes a la inmunosupresión se dirigen a modificar la inmunogenicidad del injerto o de las células del receptor implicadas en el rechazo. Clínicamente se emplean agentes, químicos o biológicos, dirigidos a bloquear la respuesta de los linfocitos T. Estos linfocitos, como cualquier otra célula del organismo, presentan un ciclo celular en el que se distinguen diversas fases: G0, G1, S, G2 y M. La fase G0, o quiescente, representa a células metabólicamente activas cuya situación no es de diferenciación terminal y pueden responder a estímulos entrando en el ciclo de diferenciación; la fase G1 se caracteriza por una intensa actividad sintética de proteinas y precede a la fase S en la cuál se duplica el material genético, la fase G2 precede a la M (mitosis) en la cual se dividen el núcleo y citoplasma celulares. En la figura 4, modificada de Hayes ¹³, se detallan los puntos de acción de las drogas inmunosupresoras químicas más usadas. Durante la estimulación antigénica, los linfocitos se activan y la transducción de esta señal al núcleo da lugar, como ya se vió, a una activación de los genes con aumento de RNA y síntesis subsiguiente de linfokinas, receptores de superficie, etc..; es en esta fase de intensa actividad biosintética (G1) donde ejercen su efecto algunos antimetabolitos como la azatioprina (análogo de la purina que se incorpora en el DNA e inhibe la síntesis de nucleótidos de purina) y nuevos agentes como el brequinar sódico (inhibición no competitiva de la enzima dihidroorotato deshidrogenasa necesaria para la síntesis de pirimidina, con la consiguiente inhibición de la síntesis de DNA/RNA), mizoribina (antibiótico que bloquea el paso de ácido inosínico monofosfato a ácido guanílico en el ciclo de síntesis de las purinas e inhibe, por tanto, la producción de DNA/RNA) y ácido micofenólico (antibiótico que inhibe las enzimas inosina monofosfato deshidrogenasa y guanosina monofosfato sintetasa, necesarias para la síntesis de monofosfato de guanosina, bloqueando la síntesis de purinas y consiguientemente la de DNA/RNA). De todo lo dicho se deduce que este tipo de drogas inmunosupresoras actuan en fases precoces del ciclo celular sobre células en rápida proliferación y por lo tanto se deben usar como preventivas del rechazo y no el rechazo instituido ya que tiene poco efecto sobre la respuesta inmune ya establecida. 

La CyA A (CyA), corticoides y tacrolimus (FK 506) parecen inhibir la transcripción de genes de la IL-2, IFN-g, IL-3 e IL-4 que se requieren para la proliferación y diferenciación de los linfocitos T y B; se bloquea el ciclo celular a nivel de G1 impidiéndose la entrada en la fase S. De nuevo se trata de fármacos que actúan en fases precoces del ciclo celular, aunque los corticoides tienen otras acciones (inhibición de las fosfolipasas involucradas en la producción de mediadores inflamatorios, dificultar la fagocitosis y la liberación de linfocinas tóxicas, impedir la migración extravascular de células y proteinas plasmáticas, inhibir la expresión y función de importantes receptores o moléculas -como la MCI y MCII- en las membranas celulares etc…) que los hacen ser efectivos en el rechazo constituido y, de hecho, se emplean en el tratamiento del rechazo agudo. 

La rapamicinaes un antibiótico macrólido que parece actuar en las fases G0 y G1 de ciclo celular impidiendo la transducción de la señal de las linfoquinas y por tanto impide la producción de IL-1, IL-2, IL-6 e IFN-g. 

15-deoxispergualin, un antibiótico antitumoral, tiene poca acción en las fases precoces del ciclo celular y parece ejercer su efecto en las fases tardias de la activación de los linfocitos T y B. Aunque no se conoce su exacta forma de actuación, si se sabe que dificulta la activación de los monocitos/macrófagos, la expresión de MCII-péptido y la diferenciación-proliferación de los linfocitos T y B. 

Los agentes biológicos son Ac dirigidos frente a las distintas estructuras expresadas en la superficie de los linfocitos. Inicialmente se obtuvieron Ac policlonales antilinfocitos, para lo cuál se inyectaban esplenocitos, timocitos o linfocitos periféricos a conejos, ratones o caballos; estos animales desarrollaban una respuesta inmune de Ac y se les extraía el suero del que se separaba la fracción globulínica extrayendo los Ac frente a hematies, plaquetas, neutrófilos, etc.. de forma que el producto final llevaba Ac antilinfocitos (ALG) o antitimocitos (ATG) que era lo que se inyectaba al receptor de un TX. Claramente las dianas de estos agentes son múltiples, pudiendo ser cualquier estructura antigénica de la membrana linfocitaria. Los Ac monoclonales, por el contrario, presentan dianas perfectamente definidas. Estos Ac se producen inmunizando en primer lugar al ratón con linfocitos humanos y a continuación se aislan los linfocitos B del ratón, clonándolos y seleccionando el clon productor de los Ac que nosotros deseamos, el cual se hibrida con una línea celular inmortal, como la del mieloma humano. El hibridoma obtenido se clona para producir grandes cantidades de Ac monoclonales antilinfocito. Con esta tecnología se han desarrollado Ac monoclonales frente a moléculas clave de la superficie de los linfocitos T, las cuales se detallan en la figura 5; el más usado, con diferencia, es el Ac anti-CD3 u OKT3, el cuál se une al CD3 internalizándolo o modulándolo de manera que no se puede transmitir la señal de reconocimiento del Ag . Otras moléculas utilizadas como dianas son el receptor de la IL-2 (IL-2R) expresado en las células T activadas, los Ac anti-IL-2R al inactivar estos receptores, impiden la proliferación y diferenciación linfocitaria. Las cadenas a y b del TCR (Figuras 2 y 5) son las dianas de los nuevos Ac monoclonales BMA031 y T10B9, que han mostrado tanta eficacia como OKT3 y con menos complicaciones infecciosas. También han sido usadas como dianas algunas moléculas de adhesión como la ICAM-1; los Ac anti-ICAM-1 desfuncionalizan estas molécula y se impide una buena coaptación entre CPA y linfocito T que se traduce en un no reconocimiento del Ag. Se han empleado también Ac anti-CD4, los OKT4, con buenos resultados. Virtualmente, pueden producirse Ac monoclonales frente a cualquier estructura de las membranas linfocitarias.