MALARIA GRAVE: REVISIÓN DE TRES CASOS

M. Sádaba Acuña, M.J. Gutiérrez Fernández, M. Mazorra Iráculis*, M. Martínez Revuelta, R.M. García Fanjul, M. Lacort Fernández, S. Herrero Fernández, J. Guerra Naranjo.

Unidad de Cuidados Intensivos. * Servicio de Medicina Interna. Hospital de Cabueñes. Gijón.

RESUMEN

Las patologías importadas, entre las que se incluye el paludismo, están teniendo un gran crecimiento en España, debido al fenómeno de la inmigración, al aluvión de adopciones de niños de Iberoamérica, Africa y Asia y al aumento de los viajes de turismo de españoles a países exóticos³.

La mayoría de los casos de paludismo se diagnostican en turistas e inmigrantes, y es el Plasmodium falciparum el agente causal más destacado. En Asturias, en 1998 y 1999 se han registrado 8 casos de paludismo⁴.

Se revisan 3 casos de malaria ingresados en la unidad de Medicina Intensiva del hospital de Cabueñes ( Gijón ) entre 1990 y 2000 . Los tres adquirieron la enfermedad tras viajar a Africa ,sin haber tomado quimioprofilaxis ( dos ) o de forma inadecuada ( uno ). :las manifestaciones clínicas fueron: fiebre y sudoración ( los tres ), artromialgias ( uno ), diarrea ( dos ) leucopenia ( uno ), trombopenia ( tres ), alteraciones de la coagulación ( dos ) y algún signo de afectación hepática ( tres ). Las complicaciones fueron: edema pulmonar ( dos ), ventilación mecánica ( dos ), dos presentaron fracaso renal uno de los cuales precisó hemodiálisis, CID ( dos ) y fracaso multiorgánico (uno ), alteraciones de la conciencia ( dos ), sordera secundaria a quinina ( uno ).

Los tres presentaron cifras de parasitemia elevadas. Recibieron tratamiento con cloroquina ( uno ), clindamicina ( dos ), mefloquina ( uno ), quinina ( dos ), pirimetamina-sulfadoxina y doxiciclina ( uno ). Uno de los tres falleció por fracaso multiorgánico.

Mediante la revisión de estos tres casos, se realiza un recuerdo de la enfermedad, sus aspectos clínicos más importantes, sus complicaciones más frecuentes así como su tratamiento y su adecuada profilaxis.

INTRODUCCIÓN

El paludismo es una enfermedad causada por una de las cuatro especies del protozoo del género Plasmodium, que pueden infectar a los humanos: P. malariae, P. falciparum, P. vivax y P. ovale, transmitiéndose principalmente por la picadura de la hembra infectiva del mosquito Anopheles.

Es una enfermedad muy extendida en el planeta; se estima que un 40 % de la población mundial vive en áreas donde hay transmisión palúdica¹. Dado que su sintomatología es muy variable, el diagnóstico en los países sin paludismo autóctono debe considerarse en todo cuadro febril de una persona que proviene o ha viajado a una zona con paludismo endémico. La rápida instauración de tratamiento es esencial, incluso en los casos leves, porque pueden aparecer rápidamente complicaciones irreversibles, manteniéndose la mortalidad superior al 10 % en niños no tratados y en adultos no inmunes⁵.

En 1999 y 1998, se han declarado de forma numérica en España 392 y 365 casos respectivamente, de paludismo, todos importados, es decir, adquiridos fuera de España. Como en los últimos años, la gran mayoría de los casos han sido diagnosticados en turistas e inmigrantes, persistiendo Guinea Ecuatorial como país predominante de procedencia y Plasmodium falciparum como principal agente causal. En Asturias los casos registrados de paludismo en 1998 y 1999 fueron 8, correspondiendo 5 al área sanitaria IV ( Oviedo ), 2 al área V ( Gijón ) y uno al área I ( Jarrio )⁴.

OBSERVACIÓN CLÍNICA

Se revisan retrospectivamente las historias clínicas de tres pacientes ingresados en la Unidad de Cuidados Intensivos del Hospital de Cabueñes con paludismo grave por Plasmodium falciparum desde 1990 hasta 2000, ambos inclusive. Se recogen en las tablas 1 y 2 los principales datos epidemiológicos, clínicos, de laboratorio, tratamiento y complicaciones. Los criterios de gravedad son los de la Organización mundial de la Salud ².

Caso 1:

Varón de 39 años. Tras regresar de Mali y Burkina Fasso, desarrolla cuadro clínico consistente en fiebre, malestar general y artromialgias. El dato de laboratorio más llamativo al ingreso es la trombopenia. Se confirma sospecha diagnóstica mediante observación de infiltración de eritrocitos por parásitos en frotis de sangre. Se trata con clorhidrato de quinina IV ( dosis de carga de 20 mg/kg y luego 10 mg / kg /8 horas ) y para mayor seguridad se añade al tratamiento Fansidar ( pirimetamina +sulfadoxina ) tres comprimidos VO en dosis única y 100 mg/12 horas de doxiciclina IV. Se añadieron al tratamiento suplementos de ácido fólico y de vitamina B. Tras primera dosis de quinina desarrolla hipoacusia marcada. Evolución favorable al tercer día con menos del 1% de infiltración parasitaria en los frotis. A pesar de una precaución exquisita con los líquidos, al tercer día presentó signos y síntomas de edema pulmonar leve que evolucionó favorablemente con diuréticos. Al alta persistía la hipoacusia que fue seguida por el Servicio de O.R.L. y tratada con nimodipino.

Caso 2:

Varón de 51 años. Tras regresar de Liberia, presenta fiebre, diarrea e ictericia. Se diagnostica de paludismo por posible P. falciparum mediante visualización de parásitos en frotis y PCR. En planta se inicia tratamiento con mefloquina ( 1500 mg ) con mala evolución desarrollando disminución del sensorio, coagulación intravascular diseminada ( CID ), insuficiencia respiratoria e hipotensión. A pesar de la desaparición plasmática e intraeritrocitaria de los parásitos, el paciente evoluciona hacia fracaso multiorgánico ( FMO ) y a pesar de instauración de medidas de soporte ( intubación mecánica, hemodiálisis ), fallece al 5º día de ingreso.

Caso 3:

Varón de 29 años, adicto a drogas por vía parenteral ocasionalmente. Brote palúdico un año antes y recaída posterior a los 6 meses, tratada con Resochín. Tras haber viajado por Guinea ( profilaxis con halifantrina 2 días ), desarrolla un cuadro de fiebre, malestar general, diarrea e ictericia. Presenta también trombopenia severa y datos de CID y severa deshidratación con hipotensión por lo que ingresa en UCI. En la exploración y pruebas de imagen se observa hepatosplenomegalia. Es tratado inicialmente con cloroquina VO, al día siguiente se añade quinina VO y clindamicina. Al tercer día disminuye la parasitemia pero desarrolla un cuadro de SDRA y disminución del nivel de conciencia que obliga a intubación y ventilación mecánica el 4º día. Se añade al tratamiento Fansidar ( tres comprimidos, dosis única ) con progresiva mejoría y alta sin secuelas tras 14 días de ingreso.

TABLA 1

Datos epidemiológicos y clínicos de los pacientes

	Caso 1	Caso 2	Caso 3
Tipo de viaje	Turismo	Negocios	Marino
Profilaxis	Ninguna	Ninguna	Halofantrina
Intervalo regreso-inicio síntomas	36	7	22
Clínica inicial	Fiebre, artromialgias	Fiebre, diarrea, ictericia	Fiebre, diarrea, ictericia, síndrome general
Criterios gravedad al ingreso en uci	Parasitemia alta	Alteración sensorio, CID, hipotensión, ictericia, fracaso renal	CID, hipotensión, ictericia
Apache II ingreso	8	14	18
Parasitemia al ingreso y a las 72 horas	>60% < 1 %	>60% No se visualizan	>80% Disminución
Organos afectados	Pulmonar ( edema ), hepatomegalia	Cerebral, pulmonar ( SDRA ), renal, hematológico	Cerebral, pulmonar ( SDRA ), hematológico, hepatomegalia
Tratamiento general	Transfusiones	V. mecánica, inotropos, hemodiálisis, transfusiones	V. mecánica, inotropos, transfusiones
Tratamiento específico inicial	Quinina + Doxiciclina + Fansidar	Mefloquina	Cloroquina Quinina Clindamicina
Complicaciones	Hipoacusia 2ª a quinina, sobrehidratación	Malaria cerebral, SDRA, insuficiencia renal, shock	SDRA, shock
Secuelas	hipoacusia	Exitus	Ninguna
Estancia en UCI	7 días	5 días	14 días

TABLA 2

Principales hallazgos exploratorios y datos de laboratorio

Caso	1	2	3
Hepatoesplenomegalia	Hepatomegalia	Hepatomegalia	Hepatomegalia
Urea ( mg/dl)	36	123	55
Creatinina (mg/dl)	0´7	0´8	0´7
Quick ( % )	88	63	51
Plaquetas( x10^3/ uL	20	7	14
Hematocrito ( % )	36´2	34	29´8
Glucemia ( mg/dl )	95	126	91
GPT ( UI / L )	66	45	77
GOT ( UI / L )	80	70	30
Bilirrub. total (mg/ dl)	2´8	20	3´1

DISCUSIÓN

Epidemiología y profilaxis:

Unos 30000 viajeros procedentes de países industrializados adquieren malaria anualmente. Sin quimioprofilaxis, el riesgo de contraer malaria es mayor en el Africa subsahariana y Oceanía, intermedio en el sur de Asia y menor en América y el sudeste asiático⁷. El riesgo varía según la época del viaje ( estación de alta o baja transmisión ) y la altitud ( es rara la transmisión por encima de 2000 m ). La mayoría de los viajeros que van a áreas donde el riesgo de malaria es bajo, no requieren profilaxis palúdica⁷.

Es hallazgo frecuente en las descripciones de casos consultadas, especialmente en España, que pacientes que viajan a áreas de alto riesgo, como ocurre en nuestros tres casos, no adopten precauciones frente a las picaduras de mosquitos, no tomen la profilaxis antipalúdica o lo hagan de forma inadecuada^8,10. El paciente 1 no la tomó por iniciativa propia, el paciente 2 que realizaba frecuentes viajes comerciales, no fue asesorado debidamente, ya que se le aconsejó que, habiendo tomado profilaxis en viajes anteriores, esta vez no era necesario. El paciente 3 realizó profilaxis menos tiempo del recomendado y con una droga ( halofantrina ) que no está indicada como tratamiento profiláctico. Su uso terapéutico se ha abandonado también por su cardiotoxicidad y poca eficacia⁶.

Una correcta inmunoprofilaxis no elimina la posibilidad de contraer la enfermedad, aunque parece que éstos presentan formas más leves de la misma².

En la tabla 3⁷ se recogen las recomendaciones actuales en cuanto a profilaxis:

^a Se ha comunicado P. Falciparum resistente a cloroquina en todas las áreas palúdicas excepto México, América central al oeste del Canal de Panamá, Haiti, República Dominicana y zonas aisladas de Oriente Medio; y resistente a la mefloquina en provincias occidentales de Camboya y en regiones límites entre Tailandia y Myanmar ( Burma ) y entre Tailandia y Camboya.

^b Cloroquina + proguanil es menos eficaz que mefloquina o doxiciclina.

^c No usar en embarazadas ni niños menores de 8 años. Produce vaginitis fúngicas con mucha frecuencia.

^d no usar en personas embarazadas ni en personas con déficit de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa.

TABLA 3 ( modificada de ref. bibl. nº 3)

Quimioprofilaxis del paludismo

Areas sensibles a cloroquina^a	Fosfato de cloroquina, 300 mg base ( 500 mg sal ) una dosis semanal: empezar 1-2 semanas antes, continuar 4 semanas tras dejar el país.
“ resistentes a cloroquina^a	Mefloquina, 250 mg base ( fuera de EEUU ) una dosis semanal, 1-2 semanas antes, continuar 4 semanas después Ó Doxiciclina^c, 100 mg/día 1-2 días antes, continuar 4 semanas después. · Alternativas: Atovaquona/proguanil, una tableta diaria ( 250 mg / 100 mg ) 1-2 días antes, continuar 7 días después. Primaquina^d: 30 mg base diarios, empezar 1-2 días antes, continuar 7 días después. Cloroquina + proguanil^b: cloroquina como arriba+ 200 mg proguanil diarios 1-2 días antes, continuar 4 semanas después. · Resistencia a mefloquina o contraindicación: Doxiciclina como arriba	Nuevas drogas en estudio: Malarona Primaquina Tafenaquina

Patogenia:

los síntomas y cambios patológicos del paludismo son atribuibles a los parásitos asexuales intraeritrocitarios y a la amplificación de la respuesta inmune que se produce. En la disfunción orgánica y tisular intervienen fundamentalmente los eritrocitos parasitados que se adhieren a las paredes de los vasos causando fenómenos de obstrucción microvascular con cambios en el flujo que producen anoxia hística^11,14.

Clínica:

los síntomas aparecen desde como mínimo 7 días después de la picadura de mosquito¹¹ hasta 12 meses después¹², aunque la mayoría presentan síntomas en el primer mes tras abandonar la zona endémica¹¹. Ningún síntoma es específico. Son síntomas frecuentes la fiebre, cefalea, escalofríos y letargia. También son frecuentes las mialgias, vómitos y diarrea. Otros datos al ingreso incluyen: anemia, ictericia y hepatoesplenomegalia dolorosa. La trombopenia también es un hallazgo frecuente al ingreso ( en Malaria por P. Falciparum y P. Vivax )¹¹como se refleja en nuestros tres casos.

Cualquiera de los siguientes datos indica un caso de malaria complicada que puede deteriorarse rápidamente ( criterios de malaria grave según la O.M.S. )² :

1. Disminución del nivel de conciencia.

2. Signos neurológicos.

3. Creatinina elevada ( mayor de 250umol / l ) u oliguria.

4. Shock o hipotensión.

5. Recuento de parásitos superior al 5 %.

6. Anemia ( hematocrito menor del 15 % ).

7. Signos de sangrado o coagulación intravascular diseminada.

8. Ictericia.

9. Edema pulmonar, hipoxia o acidosis.

10. Hipoglucemia ( glucosa menor 2.2 mmol/l )

Diagnóstico:

la observación directa de los parásitos en sangre al microscopio ( tinción de Giemsa o gota gruesa ) sigue siendo la principal prueba diagnóstica. Se cuentan los parásitos en relación con el nº de eritrocitos o leucocitos por campo y se calcula la concentración de parásitos respecto al total de eritrocitos o leucocitos. Deben determinarse niveles de parasitemia seriados para ver la evolución. Un aumento del recuento parasitario en las primeras 12 horas puede deberse al ciclo natural del parásito y no debe interpretarse como fracaso del tratamiento¹². Otros métodos más recientes son la detección del antígeno por inmunocromatografía y el test de la reacción en cadena de polimerasa ( PCR ) para Plasmodium⁹.

Diagnóstico diferencial:

la malaria debe incluirse en el diagnóstico diferencial de cualquier enfermo grave con fiebre. El antecedente de un viaje reciente es esencial.

Deben considerarse otras rutas de transmisión no relacionadas con el mosquito, como transfusiones sanguíneas, contaminación con agujas infectadas ( paciente 3 ), etc. Es más probable la infección si el paciente no tomó precauciones contra las picaduras de mosquitos ( paciente 1 ), no tomó la profilaxis ( pacientes 1 y 2 ) o lo hizo de forma inadecuada ( paciente 3 ).

El diagnóstico diferencial¹¹ incluye otras infecciones que causan escalofríos ( gripe, fiebres entéricas, brucelosis ), ictericia ( hepatitis viral, leptospirosis, fiebre amarilla, fiebres recurrentes ), hemorragias ( fiebres virales hemorrágicas, fallo hepático ), hiperpirexia ( golpe de calor, hipertermia maligna ), síntomas gastro-intestinales ( gastroenteritis, diarrea del viajero, salmonelosis ) y encefalopatía ( viral, bacteriana, fúngica, protozoaria ).

Complicaciones:

· Malaria cerebral: tecnicamente, se define como coma y/o convulsiones. Debe excluirse siempre la hipoglucemia como causa del cuadro. Suele haber mínima evidencia histopatológica de daño tisular y se asocia con alta mortalidad ( 30 % ).

· Fracaso renal: se produce por los efectos combinados de la patología microvascular y hemoglobinuria secundaria a la hemólisis. Puede ser prerrenal o desembocar en necrosis tubular aguda. Se asocia con mortalidad elevada.

· Afectación pulmonar: aunque en la literatura se recomienda insistentemente sobre los peligros de la sobrecarga de volumen, el daño suele estar relacionado con el desarrollo del síndrome respiratorio agudo del adulto ( SDRA ) por alteración de la barrera alveolo-capilar y con infecciones secundarias, ya que el paludismo produce una situación de inmunosupresión. Por otra parte, la presión capilar pulmonar puede estar aumentada tanto en casos de edema pulmonar como en pacientes sin edema, causa que podría estar relacionada con hipervolemia o afectación cardíaca. La insuficiencia cardíaca como causa de edema pulmonar fue descartada en algunos estudios en los que se encontró un índice cardíaco elevado^{8, 17}.

· Hipoglucemia: puede estar causada por disminución de la ingesta previa al ingreso, por los parásitos del torrente sanguíneo que consumen glucosa, por los efectos hipoglucémicos de las citoquinas, por la afectación hepática y por el tratamiento con quinina o quinidina. Excluir siempre esta posibilidad en el paciente con disminución del nivel de conciencia.

· Otras complicaciones son: coagulación intravascular diseminada ( CID ), disfunción hepática, hiperparasitemia, shock, rotura esplénica, anemia hemolítica, etc...

Tratamiento:

· Medidas generales: debe monitorizarse la respuesta clínica y parasitaria al tratamiento. Sin embargo la disminución de la parasitemia, no implica una evolución favorable¹⁰ como ocurre en el paciente 2 que falleció y en otros casos revisados en la literatura. El balance hídrico, la función renal y la función respiratoria deben vigilarse estrechamente.

· Tratamiento específico antipalúdico: es la principal prioridad en cuanto al tratamiento:

Cloroquina: si el paciente recibió profilaxis con cloroquina, no debe usarse como tratamiento aunque el paciente haya estado en una zona en la que P. Falciparum sea sensible a la cloroquina.

Quinina o quinidina parenteral: la quinina es la droga de elección actualmente y debería usarse en todos los casos de malaria grave por P. falciparum excepto que se sospeche resistencia a quinina que en 1997 se limitaba a áreas muy restringidas del sudeste asiático^11,12. La quinidina tiene mayor efecto antipalúdico pero tiene 4 veces más efecto sobre el corazón. Ambas son proarritmogénicas y prolongan el intervalo QT. ( nosotros no hemos observado alteraciones del ECG en los 2 pacientes que la recibieron )

La aparición de cinconismo ( tinnitus, sordera, vértigo ) no es una indicación de interrumpir el tratamiento. Tan pronto como el paciente tolere, debe administrarse vía oral hasta que los parásitos hayan desaparecido de la sangre periférica. Puede administrarse entonces una droga de segunda línea como pirimetamina-sulfadoxina ( Fansidar ), doxiciclina durante 7 días o clindamicina. En el caso 1 se administraron dos drogas de segunda línea ( Fansidar + doxiciclina ) desde el inicio, a la espera de poder conseguir quinina.

Mefloquina: indicada en casos de malaria no complicada resistente a cloroquina y en paludismo causado por P. Vivax resistente a cloroquina asociado a primaquina. Tiene una desventaja: es neurotóxico.

Es frecuente hallar que los pacientes, en el momento del ingreso, no reciben el tratamiento más adecuado. Al ser una patología poco frecuente, los conocimientos no suelen estar actualizados⁸. También se tiende a errar por exceso de seguridad, prolongando innecesariamente la administración de quinina endovenosa en pacientes que toleran la via oral⁸ ( paciente 1 ).

El paciente del caso 2, ingresó en planta a pesar de cumplir al ingreso varios criterios de malaria grave y complicada, se trató con mefloquina y no fue solicitado ingreso en una unidad de cuidados intensivos hasta que se objetivó shock franco, insuficiencia respiratoria y renal. Ya en UCI, no se instauró tratamiento con otros antipalúdicos, ya que los expertos consultados no lo creyeron necesario.

Derivados de la artemisina ( artemether, arteether y artesunato ): producen un rápido aclaramiento de la parasitemia y parecen seguros. En varios estudios^15,16 se ha demostrado que reducen las complicaciones de la malaria severa por P. Falciparum y de la malaria cerebral al menos tan eficazmente como la quinina. Son de especial valor en zonas de paludismo resistente a quinina, en pacientes con hipoglucemia recurrente inducida por quinina y hemólisis-hemoglobinuria atribuible a la quinina¹¹. Su uso debe seguirse de una droga de segunda línea, mefloquina o doxiciclina¹².

Otras posibilidades terapéuticas: Exanguinotransfusión: se postula que la exanguinotransfusión podría reducir la mortalidad ya que permite la disminución de la parasitemia más velozmente que la quimioterapia sola. Otras ventajas serían el aclaramiento de mediadores y la sustitución de hematíes, plaquetas y factores de la coagulación depleccionados. Deben sopesarse los pros y los contras de este procedimiento. En general se recomienda su uso en parasitemias superiores al 10 %, con dos ó más criterios de gravedad o que no responden al tratamiento adecuado¹¹. Es importante hacer la observación de que el grado de parasitemia suele sobrestimarse, por lo que en ningún caso debe decidirse realizar esta modalidad terapéutica, basándose sólo en el grado de parasitemia.

BIBLIOGRAFÍA

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En Gijón a 15 de octubre de 2000.