Posición prona, Oxido Nítrico o ambas: ¿Rutina o excepción en el Síndrome de Distress Respiratorio Agudo (SDRA)?

 

Dr. José Santos Gracia, anestesiólogo-reanimador.

Instituto de Cardiología y Cirugía Cardiovascular,

Calle 17 nro. 702 esquina a A, Vedado.

La Habana, CUBA. CP 10400

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Dra. Doris T Doberenz, FRCA, Diplomas Europeos en Anestesiología y  Cuidados Intensivos.

Intensive Care Unit Royal Children's Hospital Melbourne,

Flemington Rd, Parkville, Victoria 3052,

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INTRODUCCIÓN

En la década pasada han ocurrido avances importantes  en el conocimiento y  el manejo terapéutico del Síndrome de Distress Respiratorio Agudo (SDRA), que se han asociados con una reducción importante de su mortalidad del 30 al 40% de los pacientes (1-6) Algunos centros reportan cifras inferiores en series relativamente pequeñas,  pero de SDRA muy severo ( tan bajas como del 11 al 20%) (7-9)

Entre los avances más relevantes en esta área, que sigue siendo un reto clínico y científico mayor para intensivistas en todo el mundo, se pueden mencionar:

·      Descripciones precisas y definiciones unificadas de consenso internacional  (‘estandarizadas’) de Daño Pulmonar Agudo (DPA) y Síndrome de Distress Respiratorio Agudo (SDRA) que sirven como términos de referencia en el trabajo cotidiano de intensivistas y facilitan la investigación tanto epidemiológica como clínica. (10,11)

·      La aplicación de modos de ventilación ‘protectoras’ con volúmenes tidales bajas y presiones pico limitadas y la comprobación de su efectividad en reducir la mortalidad y morbilidad, incluso en el muy recientemente publicado estudio del ARDSnetwork estado-unidense (1,2, 7- 9,12,13)

·      El descubrimiento de los efectos pulmonares del Oxido Nítrico inhalado (ONi) y el re-descubrimiento de la posición prona (PP) -o “ventilación prona”- como posibles métodos para aumentar la oxigenación en  SDRA severo (aún sin probar el impacto significativo –o no- en la mortalidad o la morbilidad) (4, 9, 14-31)

Para precisar otros aspectos fundamentales del manejo clínico de pacientes con SDRA nuevos estudios multicentricos (en progreso y en planificación) del ARDSnetwork enfocan 1) la presión al final de la espiración (PEEP) como otro aspecto clave de la ventilación protectiva, comparando combinaciones de PEEP  y FiO2; 2) fluidoterapia restrictiva versus  liberal y monitorización con catéter de arteria pulmonar versus solo monitorización de presión venosa central y 3) el uso de corticosteroides en SDRA tardío, en fase fibroproliferativa (1) pero no incluyen proyectos sobre ONi ni PP (1)

Se están esperando los resultados de estudios multicentricos randomizados en Italia y España sobre el impacto de la PP sobre la morbilidad y la mortalidad en SDRA. Pero, por el tamaño de los estudios, pudieran no ser concluyentes. (32-34)

Con relación al ONi,  múltiples estudios controlados europeos y estado-unidenses han reportado una mejoría transitoria en la oxigenación y ningún efecto probado en la reducción de la mortalidad. Varias autoridades han expresado dudas sobre la utilidad y seguridad de su uso y sus potenciales efectos adversos. (35-40)

Con estas interrogantes, y el hecho de que hasta ahora, lo único comprobado en reducir la mortalidad en el SDRA parece ser la ventilación con bajos volúmenes y presiones limitadas, discutiremos sí existe en verdad un lugar para la PP y el ONi como terapias adicionales en el SDRA; si se debiesen usar de rutina o excepción y sí sus potenciales beneficios para ciertos pacientes se deban medir solo en términos de mortalidad (41-43)

 

POSICIÓN PRONA

 

Contexto histórico y primeros estudios clínicos.

La relación del paciente con la gravedad –llámese "posición"- es un antiguo tema. La era  preantibiótica fue testigo de los drenajes postulares para tratar los síndromes cavitarios pulmonares que todavía se aplican en pacientes con fibrosis quística. El  "pulmón de hierro",  acompañado de muy elevadas tasas de neumonías hipostáticas, centró la atención sobre estas áreas tan vulnerables del pulmón. El posible beneficio de la PP para pacientes ventilados con presión positiva se concibió por primera vez en los anos 70 (44) En un  sugerente editorial de 1974 Bryan alertó por primera vez sobre las potenciales bondades de la PP en el paciente ventilado (45) De sus investigaciones con Froese sobre los efectos de la anestesia y la parálisis diafragmática dedujo que  “... la única manera de ventilar esas áreas (dorsales) es modificar el efecto de la masa abdominal por una manipulación postural, la posición optima sería la prona sin soporte abdominal...”(46)

En los años siguientes algunos clínicos ensayaron este procedimiento en pacientes con falla respiratoria aguda severa y se publicaron estudios retrospectivos con los resultados de pequeñas series de pacientes tratados en prono.

 Piehl y Brown observaron un aumento inicial de la PaO2 (promedio de 47+16 mmHg) permitiendo reducir la FiO2 y las presiones de insuflación. Reportaron  mejor drenaje de secreciones en todos los pacientes (5)  que pusieron pronos en una cama especial ‘CircOelectric’. (47,48)

Douglas y colaboradores pusieron pronos a seis pacientes con falla respiratoria por neumonía y edema pulmonar, uno de los cuales no requirió intubación ni ventilación. Observaron un aumento inicial con la PP de la PaO2 permitiendo reducir la FiO2 en cinco de esos seis pacientes. Además, lograron ese efecto en 12 de las 14 veces en que volvieron a esa posición después de períodos en supino, en los que cayó la oxigenación(47,49)

A pesar de esos pequeños éxitos iniciales, la PP se olvidó por una década; tal vez porque aunque parezca un método simple de mejorar la oxigenación, colocar a un paciente en prono conlleva ciertos riesgos y contraindicaciones en el contexto de la atención al crítico con métodos de monitorización y terapia cada vez mas invasivos y sofisticados. Esta misma tendencia a mas “elementos tecnológicos” centraron la atención en diferentes métodos de ventilación, como presión controlada con inversión I/E; ECMO y ECCO2R y hasta la “ventilación líquida parcial o total”, con los cuáles se esperaba reducir la mortalidad entonces todavía muy elevada (50-53) Es desalentador que esas esperanzas hacia la alta tecnología se desvanecieran (50,53)

No se logró un descenso en la mortalidad de SDRA en grandes series de pacientes hasta los reveladores reportes de algunos ‘pioneros’ como Gattinoni y Lachmann en Europa (54,55), y de Hickling en Nueva Zelanda (7,8,56,57), -basados en parte por la evidencia existente del daño pulmonar inducido por la ventilación mecánica- (58-66) Estos grupos modificaron aspectos ‘simples’ en el soporte ventilatorio: uso de volúmenes tidales ‘bajos’ (o diríamos ‘fisiológicos’ ya que el Vt de una persona en reposo es 6 - 7 ml/kg y no 10 - 15 ml/kg sin pensar en el Vt aun mas reducido del ‘baby lung’ en el SDRA); limitación de presiones pico (Pp) de insuflación y niveles “adecuados” de PEEP (55)

Por ese tiempo resurgió el interés por la PP para pacientes ventilados con SDRA. Una fuerte inspiración fueron los trabajos de tomografía computarizada (TC) del grupo de Gattinoni –y corroborado por otros- en los que evidenció la distribución anatómica vertical de los cambios morfológicos característicos del SDRA, con las zonas de mayor densidad -atelectasias y consolidación- en las zonas “dependientes”  del pulmón. (67-75) También se demostró que el cambio de supino a prono disminuye o desvanece por completo las áreas de densidad dorsal y las reubica en las áreas ventrales que se tornan “dependientes” en prono (76,77.

Por ende, no parece coincidencia que el mismo grupo de Gattinoni en 1988 publicaran el primer trabajo clínico de los efectos de la PP en el SDRA. Estudiaron prospectivamente 13 pacientes, con SDRA moderado o severo,  de los cuáles 8 respondieron a la PP mantenida por dos horas con un aumento significativo de la PaO2 (promedio 30 mmHg), que aun se mantuvo, en menor grado al retornar a supino al paciente. En los otros 5 o no se obtuvo mejoría o se redujo la oxigenación pero sin niveles peligrosos de hipoxemia. No se observaron cambios hemodinámicos ni de la fracción de cortocircuito pulmonar, ni reportes de incidentes durante las maniobras de cambio de posición de los pacientes por el personal medico y de enfermería (76)

Desde entonces se han publicado múltiples estudios no-randomizados con números relativamente pequeños de pacientes de centros principalmente europeos confirmando que la PP se asociaba con un aumento sostenido de la oxigenación en la mayoría de los pacientes. (9, 21-32) Otros grupos de investigadores como los de Albert (78-85) y Marini (86,87) en Estados Unidos han propuesto en modelos animales los mecanismos por las cuales la PP mejora la oxigenación (44, 47,95,97,99,103-105)  y su potencial efecto protectivo contra el daño pulmonar asociado a la ventilación (112,113) Hay dos trabajos europeos (Italia y España) en curso, randomizados,  de grandes series de pacientes, de los cuales esperamos respuestas mas concretas sobre el impacto de la PP en la morbilidad y mortalidad de SDRA (32-34)

 

Estudios clínicos recientes.

El siguiente trabajo publicado después del ‘redescubrimiento’ por el grupo de Gattinoni de la PP en el contexto de estudiar el SDRA por tomografía computerizada (TC) fue el de Brussel y colaboradores  (21) Incluyeron 10 pacientes con falla respiratoria no cardiogénica que,  al segundo día del postoperatorio en cardiocirugía, tenían densidades en las regiones pulmonares dependientes. En ambas posiciones esos pacientes se ventilaron con PEEP de 5 - 7.5 cmH2O y Vt de 10 - 15 ml/kg, (manera ‘convencional’ y no ‘protectora’) La PP aumentó significativamente la relación PaO2/FiO2 (promedio de 114+47 a  241+92 mmHg) permitiendo reducir la FiO2 y mejorando las variables la hemodinámica pulmonar en todos los pacientes. En 9 la PP se mantuvo de 10 a 42 horas, sin cambios de la hemodinámica sistémica y con los valores de oxigenación alcanzados estables.  Como complicaciones se vieron edema facial en todos  y compresiones en la cara y tórax anterior en 5 pacientes, que quedaron pronos por mas de 24 horas. Los autores consideraron importante el hecho de poder mejorar la oxigenación  con la PP sin tener que emplear elevadas presiones de insuflación o espiratorias en  pacientes cardioquirúrgicos que no toleran estos aumentos de las presiones intratorácicas por sus efectos cardiovasculares.

En 1994, un trabajo del grupo de Pappert y Falke en Berlín utilizando gases inertes (22), examinó de manera mas experimental el intercambio gaseoso, la hemodinámica pulmonar, y las relaciones V/Q  en 12 pacientes con SDRA severo antes, durante y después de un período de dos horas de PP. 8 de los pacientes respondieron con un aumento de la relación PaO2/FiO2 de 109+57 a 192+103 mmHg, mientras que los otro cuatro pacientes la oxigenación disminuyó, aunque no significativamente. En los ‘respondedores’, la PP se asoció con una reducción de la perfusión de áreas no ventiladas, (Qs/Qt de 44+9% a 34+ 4%) y un aumento del flujo sanguíneo a regiones con una relación de V/P normal de 54+7 a 66+7% lo que se atribuyó a la reversión de la vasoconstricción pulmonar hipóxica (VPH) en las áreas dorsales, donde ocurre re-expansión de extensas zonas atelectásicas. En los ‘no-respondedores’ la falla de la PP se atribuye a la presencia de áreas consolidadas  o  mas fibróticas que atelectásicas con VPH fija y/u obliteración de vasos sanguíneos en estadios mas severos o avanzados de SDRA.

Por cuanto es difícil conocer, individualmente, cuánto contribuye a la hipoxia áreas reversiblemente atelectásicas y otras consolidadas, se insiste en establecer ese potencial componente reversible con maniobras de ‘reclutamiento’ como proponen Lachmann (55) y Amato (12,13) La PP, sinergícamente,  permite ‘abrir y mantener abierto’ las áreas atelectásicas con menor presión y menor riesgo de daño por sobredistensión, como aseveran Pappert y Falke en su editorial ‘When is a patient prone for prone’ de 1996 (79)

Vollman y Bander, estudian 15 pacientes en 1996 (24) y postulan que puede haber diferencias en la patología de pacientes que responden a la PP y los que no. En PP 9 de 15 pacientes con falla respiratoria, predominantemente por SDRA, aumentaron la PaO2 (promedio de 33 mmHg) En los otros 6, que cursaron con una reducción de 10 mmHg (estadísticamente significativa, pero no asociada con hipoxemia) también se notaron otras tendencias asociadas: presiones  arteriales pulmonares y presiones inspiratorias mas altas; mayor tiempo de ventilación y estadía en cuidados intensivos; mayor edad y co-existencia de tumores pulmonares y/o patología focalizada. La publicación promueve también el ‘Vollmann Prone Positioner’ sofisticado marco metálico que, según sus inventores, brindaría ventajas por confortable y seguro –vías, cánulas, etc.- para el paciente en prono.  

El estudio de Blanch y colaboradores de 23 pacientes con SDRA severo, con 16 que respondieron a la PP con un aumento de la relación PaO2/FiO2 por encima de 15%, aporta mas evidencias para lo que ya se había delineado en los dos estudios previamente descritos:

1.)  que la mejoría en la oxigenación es probablemente consecuencia de re-expansión de áreas atelectásicas. Estos pacientes que respondieron habían estado previamente mas hipóxicos e hipercápnicos que los no-respondedores,

2.)  que a mayor estadía y ventilación mecánica en SDRA (33+42 días en los “no-respondedores” vs. 12+16 en los “respondedores”) se asocia con menos probabilidad de responder a la PP por mas consolidación y posible fibrosis ya no ‘reclutable’.

Comentan que no hubo cambios o inestabilidad en la hemodinámica sistémica, ninguna complicación significativa durante la maniobra de cambio de posición ni durante la posición prona (de duración variable y no especificada en la publicación) a pesar que incluyeron a pacientes con laparotomías recientes, drenajes intercostales  y en hemofiltración veno-venosa continua. Se logró buena aceptación por el personal de enfermería.

Servillo (79) y Pelosi (80) ambos con estudios de 12 pacientes con SDRA corroboraron los cambios favorables de la complianza en los “respondedores” (10 y 8 pacientes respectivamente)

En 1997 Chatte y colaboradores de Lyon (27) publicaron sus resultados de PP repetitiva por 4 horas comparadas con una hora antes y una hora después en supino en 32 pacientes con SDRA severo. La Pao2 aumentó por 20 o más mmHg en 25 pacientes, 13 de los cuales mantuvieron una mejor oxigenación hasta una hora después de volverlos supinos. Otros 5 pacientes no tuvieron cambios pero 2 se deterioraron en tal magnitud, que hubo que retornarlos tempranamente a supino. Para 294 períodos pronos de esos 32 pacientes las complicaciones reportadas fueron muy aislados (solo atelectasia apical en 2 pacientes, 1 extubación accidental y algún edema y lesiones menores)

Este mismo grupo estudió la mecánica y los volúmenes respiratorios en 12 pacientes de los cuáles 5 respondieron linealmente a la mejoría de la oxigenación con el volumen alveolar ‘reclutado’ (81)

Jolliet y colaboradores en 1998 publicaron un estudio muy elaborado de 19 pacientes con SDRA severo, la mayoría por neumonía severa (9 de ellos con deficiencia inmunitaria multicausal y elevada mortalidad) Propusieron 12 horas en prono para los pacientes que respondieron dentro de las primeras dos horas con un aumento de la PaO2 > 10 mmHg o de PaO2/FiO2 > 20 pero, todos los pacientes, “respondedores” o “no..” se colocaron en PP con un plan diario. 11 de 19 respondieron de inicio con un aumento máximo de oxigenación que ocurrió a los 30 minutos en PP y se mantuvo inalterado durante las 12 horas siguientes y aún  30 minutos después de volverlos supinos. En otros 17 de 24 ensayos con esos “respondedores iniciales” se logró mejoría similar.

Los ocho ‘no-respondedores’ no mejoraron ni empeoraron su oxigenación en el primer ensayo pero uno de ellos se volvió en ‘respondedor’ después de cuatro repeticiones en prono. A pesar de la severidad de las condiciones causantes de SDRA y la alta mortalidad final de ese grupo no se observaron complicaciones graves en los cambios de posición o las muchas horas en prono. (28)

En un estudio griego publicado este año se estudiaron diferentes de pacientes: 14 pacientes con edema pulmonar agudo cardiogénico (EPC), 8 ventilados en PP y 6 en posición supina; 20 pacientes con SDRA y 5 pacientes con fibrosis pulmonar. Se constató un aumento marcado y sostenido en la oxigenación y menor tiempo en el ventilador en los 8 pacientes con EPC y PP, sin   inestabilidad hemodinámica ni complicaciones de la posición. En el grupo de SDRA 15 de 20 pacientes fueron ‘respondedores’. Ninguno de los pacientes fibróticos respondió. Observaron –y esto es lo mas importante de sus conclusiones a pesar de tan pocos casos- que la mortalidad observada en los pacientes con EPC y SDRA en PP tendió a ser menor que la calculada por APACHE II (31)

Hay publicaciones anecdóticas y de pequeñas series de pacientes con SDRA muy severo en que se reportan mejorías a veces espectaculares en su oxigenación, incluso evitando el uso de ECMO (26,29,82) Legrás y colaboradores describen un caso interesante en que la PP mejoró la oxigenación de 60 a 260 mmHg y redujo el cortocircuito masivo de derecha a izquierda y el embolismo cerebral por un foramen ovale permeable -comprobadas por ecocardiografía y Doppler transcraneal- en un paciente con SDRA severo (83)

 

Estudios clínicos en pacientes politraumatizados

Los resultados clínicos mas consistentes y prometedores han emergido de tres estudios no-controlados de distintos centros sobre la PP y 77 pacientes politraumatizados con SDRA (9,23,30) Se colocó al paciente en PP repetidas y/o prolongadas veces pero siempre asociada con ventilación con presiones pico limitadas. En los tres  artículos se encontró una respuesta positiva a la PP de la oxigenación y algunas otras variables en todos los pacientes (P Ej. Densidades pulmonares por TC) aunque no siempre inmediatas, sino después de un tiempo prolongado en PP o después de varios periodos en prono, lo cual plantea el interrogante sobre un potencial impacto del curso natural, de otras medidas paralelas  o, simplemente el resultado de la  mejoría espontánea del SDRA durante el tiempo de estudio (30)

En dos de esos estudios (23,30) no se encontraron complicaciones significativas en 20 y 22 pacientes incluidos respectivamente. Tiene valor práctico el esquema propuesto: ciclos repetitivos de 4 horas en supino por la mañana (coincidiendo con el pase de visita y la realización de posibles procederes diagnósticos o terapéuticos necesarios) seguidos por 20 horas en PP en un estudio (23) y 8 horas en prono, preferiblemente por la  noche, en el otro (30)

Uno de esos estudios de una UCI traumatológica en un hospital universitario suizo entre 1992-94 sugiere que la PP, de duración variable y repetitiva, en combinación con ventilación con Vt bajos y presiones limitadas posiblemente pueda mejorar la supervivencia de pacientes con SDRA. En esa serie de 25 pacientes consecutivos con SDRA severo, principalmente por neumonía y sepsis, con promedios de PaO2/FiO2 de 74 mmHg, LIS de 3.29,  otros tres o cuatro órganos fallando y mortalidad calculada por APACHE II 35.4+15%  murieron 3 de los 25 pacientes (12%)¡Ninguno de ellos por falla respiratoria! Aunque solamente 17 pacientes se pudieron ventilar en PP, a todos se les ventiló con volúmenes bajos y presiones limitadas con hipercapnia permisiva (incluso en 11 pacientes con trauma cráneo-encefálico) En un grupo de control histórico de 29 pacientes en el mismo centro entre 1988-1990, con la misma severidad de SDRA sin aplicación de PP y ventilación de bajos volúmenes y presiones limitadas murieron 11 pacientes para el  34% (p = 0.0016 Yates corregido c2) (9)

Si no se puede extrapolar de series tan por debajo de cien –en términos estadísticos- valdría la pena –en términos clínicos- reflexionar sobre el hecho de que la mortalidad del grupo histórico ya era comparable con las cifras de otros centros y del propio ARDSnetwork años mas tarde. Por si no fuera poco, la mortalidad reportada actual, por este grupo,  es la mas baja publicada en SDRA de semejante severidad (9) Las cifras de mortalidad en ese estudio, asi como en los estudios sobre ventilación con bajos volúmenes del grupo de Hickling (7,8), publicadas a principios de los anos 90, están por debajo de las publicadas por otros centros mayores de EEUU y Europa durante el mismo periodo (entre 44 y 80% en casos de similar severidad) pero tratados con ventilación “tradicional” o con ECMO(3,43,84-86) Por tratarse de un solo centro con pocos pacientes traumatizados relativamente jóvenes, no sólo en PP, sino con un algoritmo de  ventilación ‘protectora’, ese estudio no permite concluir que la PP reduzca la morbilidad o mortalidad del SDRA. Disculpen, pues,  la osadía clínica de discutir, con pasión,  pequeñas series  no-controladas o solo con controles históricos en las  publicaciones referidas.

Dos estudios controlados pudieran ayudar a definir este dato vital.

El estudio multicéntrico italiano, bajo la dirección de Gattinoni, completado recientemente pero todavía no publicado, iba a incluir aproximadamente 600 pacientes con SDRA randomizados a ventilación en posición supina continua  o períodos de 6 horas en PP. Evaluarían como resultados primarios la duración del SDRA y otras fallas orgánicas; mortalidad a uno y seis meses; asi como datos sobre cambios en oxigenación y complicaciones asociadas (32)

El estudio multicéntrico español con períodos de PP mas largos está en progreso (33) Desafortunadamente, a pesar de los centenares de pacientes que se han intentado incluir en esos dos estudios multicentricos, existe la posibilidad de que no se compruebe estadísticamente el impacto de la terapéutica. Hay que tener en cuenta que el ARDSNetwork requirió mas de 800 pacientes y tres análisis  parciales para considerar significativa una reducción de la mortalidad de 40 a 31% (2)

 

Mecanismos y efectos fisiológicos de la posición prona

Contemplando esa amplia evidencia clínica, aunque hasta ahora no-controlada, de sus beneficios en falla respiratoria por SDRA y algunas otras patologías, nos disponemos a señalar los principales mecanismos propuestos por los cuales la PP mejora la oxigenación. Ya hemos discutido estudios clínicos como el de Pappert y colaboradores sobre la distribución de la V/Q en pacientes con SDRA supinos y pronos (22,78) Sin embargo, el amplio trabajo en animales ha incrementado los conocimientos básicos sobre V/Q y su dependencia postural, tanto en pulmones sanos como enfermos,  y demostrado cierta evidencia  de que la PP  puede proteger del daño pulmonar inducido por la ventilación.

 

·      Efectos de la PP sobre las presiones y los volúmenes pulmonares

Para entender el impacto de la gravedad y las presiones en el pulmón es necesario volver a los trabajos de tomografía computarizada (67-77,94) unidos a algunos conceptos fisiopatológicos: La primera fase de SDRA se caracteriza por una alteración difusa y homogénea de la permeabilidad vascular con edema y aumento del peso pulmonar. El pulmón edematoso causa atelectasias por transmisión vertical de fuerzas gravitatorias (hidrostáticas) comprimiendo las regiones pulmonares mas dependientes.  Al propio peso elevado del pulmón se añaden el peso del corazón y el efecto de la masa abdominal que,  en posición supina, comprime en dirección cefálica las partes posteriores del diafragma (mas acentuado por la anestesia y la parálisis diafragmática como han demostrado los trabajos de Froese y Bryan (45,46),  Nunn y otros investigadores en los años 60 y 70 (87-90) y Hedenstierna lo corroboró recientemente con TC) (91,92)

Es fácil entender que,  en posición supina, y mas aun en pacientes sedados y paralizados y con masa abdominal aumentada por obesidad o enfermedad, la  presión pleural es mucho mas alta en las zonas dependientes, dorsales (93) Esa elevada presión pleural (más el pulmón edematoso por encima) es la resultante de que en posición supina  la diferencia entre las  presiones intrapulmonar y pleural puede ser muy baja, incluso por debajo de la ‘presión de apertura’ (‘opening pressure’) y por debajo de las presiones de ventilación, lo que provoca colapso continuo alveolar y/o apertura y cierre bifásico con elevadas fuerzas de tensión y por fricción entre alvéolos de diferentes tamaño y constantes de tiempo.

Si nos abstraemos podemos imaginar lo que se ha comprobado en estudios experimentales e indirectamente por TC (76,77,94): que al volver de la posición supina a la prona, los gradientes verticales del peso pulmonar se revierten (95), y se reduce la compresión ejercida por el corazón (96,97) y el contenido abdominal a las regiones dorsales (en mayor proporción de tejido pulmonar que las ventrales) Se infiere que, con menos compresión externa se requiere de menos presión en las pequeñas vías aéreas y alvéolos para ‘abrir y mantener abiertos’ esas vastas áreas pulmonares (léase mejor intercambio gaseoso y menor daño por atelectasia, colapso, re-apertura cíclica y fuerzas tensiles entre alvéolos no homogéneos) (55)

Expresado físicamente la PP permite eliminar casi por completo los gradientes gravitatorios de presiones pleurales y transpulmonares (98,99), y garantiza una distribución mas homogénea de la presión transpulmonar (citado por Albert en uno de sus conocidos editoriales) (100)

Otro hecho interesante por conocer es que por diferencias en geométricas y de la complianza de la pared torácica el pulmón simplemente ‘cabe mejor’ en  posición prona (101) con aumento y distribución mas uniforme de la capacidad funcional residual (102)

·      Efectos sobre la perfusión y la relación V/Q

Aunque parezca contradictorio acorde a las reglas de la gravedad, hay amplia evidencia y explicación de que la PP mejora la perfusión de las regiones dorsales del pulmón (103-105),  también mejor ventiladas por los mecanismos ya mencionados. Por ende, hay mejor relación V/Q y menor cortocircuito pulmonar (recordar el artículo de Pappert con gases inertes) (22) Bastan solo dos conceptos para que parezca mas lógico, fisiológico y comprensible este fenómeno (106,107):

1.   La distancia antero-posterior en el promedio de los seres humanos es tres veces menor que la transversal (de lado a lado) Por ende, un cambio supino-prono provoca cambios hidrostáticos de una categoría inferior que la posición lateral.

2.   La distribución de la perfusión pulmonar no sigue estrictamente los gradientes gravitatorias e hidrostáticos sino es modificada por la morfología regional  (105,108) y la fisiología del sistema vascular pulmonar, sobre todo la VPH Asi que con mejor ventilación de las zonas dorsales, el oxígeno que ahora llega a esas zonas puede ejercer su función reconocida ‘del mejor vasodilatador pulmonar existente’ y ‘vasodilatador selectivo’ de las áreas mejor ventiladas. Actúa asi de una  manera ventajosa análoga al ONi y probablemente mediado por éste. ¡qué manera de aprovechar el ON endógeno en vez de  aplicarlo de manera exógena, con todas las implicaciones tecnológicas, toxicológicas y económicas que contempla! Sobre este tema y la conveniencia del ONi en un paciente muy hipóxico, solo o con prono o con PEEP óptima volveremos mas adelante.

 

·      Efectos sobre el drenaje de secreciones

Una de las indicaciones ‘clásicas’ de las maniobras posturales es eliminar  secreciones,  y sin mucha necesidad experimental para comprobarlo, se puede considerar como uno de los efectos beneficiosos de la PP en los pacientes con SDRA y elevado riesgo de sobre-infección pulmonar. Anatómicamente esa posición favorece el drenaje de partes posteriores como los segmentos apicales de los lóbulos inferiores frecuentemente afectados por la frecuente y temible ‘neumonía hipostática’. También ocurre drenaje abundante de secreciones naso- y orofaríngeas evitando, parcialmente,  la colonización microbiana y la micro-aspiración culpables de uno de los mecanismos de la neumonía nosocomial en pacientes ventilados (109,110)

Vale la pena releer a Pappert y Falkeen en su Editorial: “When is a patient prone for prone” (78) donde listan las causas contribuyentes en la llamada “neumonía asociada a la  ventilación” (Ventilator Associated Pneumonia VAP) y recomienda la PP para un mejor drenaje de secreciones.

En el terreno especulativo estaría comprobar si la PP reduce la incidencia de neumonía nosocomial analogía cercana a la posición semisentada de un estudio español reciente donde encontraron 5 neumonías (sospechadas o confirmadas) en 39 pacientes semisentados vs. 27 neumonías en 47 pacientes mantenidos en posición supina horizontal. (111)

 

 

Potencial efecto protectivo de la PP contra el daño pulmonar inducido por la ventilación

De estos tres grupos de efectos fisiológicos de la PP se deducen, no solo efectos sobre la oxigenación, sino también efectos potenciales protectivos –independientes de la causa primaria del SDRA-  al evitar: altas presiones y volúmenes de ventilación, vasoconstricción, mala relación V/Q, colapso alveolar  y sobre-infección por éstasis de secreciones.

Como ya se ha señalado anteriormente, la “homogenización” de las presiones y volúmenes pulmonares regionales en la PP debería asociarse con menos daño alveolar causado por apertura y cierre bifásico, fuerzas tensiles y sobredistensión de regiones pulmonares no-homogéneas por la ventilación a presión positiva.

Esta hipótesis fue evaluada por Broccard y colaboradores del grupo de Marini en dos recientes  trabajos controlados en perros que se ventilaron en posición supina y prona (112,113): un modelo de daño pulmonar inducido por aceite oleico ventilado con una PEEP de 10 cmH2O y otro de daño puramente inducido por ventilación con PEEP de solo 3 cmH2O y Vt que generó una presión transpulmonar pico de 35 cmH2O. En este último modelo de perros sin daño pulmonar previo y complianza normal,   esa presión pico se logró con Vt tan altos como 70 ml/kg. En ambos estudios encontraron mas daño histopatológico, sobre todo en áreas dependientes,  en los perros ventilados en posición supina. En el primer estudio los perros pronos demostraron una  mejoría cualitativa en la histo-patología pulmonar, pero no se vio ninguna diferencia en la cuantía del edema pulmonar entre los grupos. En el segundo estudio, sin uso de una PEEP potencialmente protectora, los perros ventilados en PP tuvieron menos daño histopatológico y edema pulmonar  sin diferencias entre áreas pulmonares dependientes y no dependientes.

Lógicamente, el modo de ventilar a estos últimos animales difiere diametralmente de lo recomendado en pacientes con SDRA, sin embargo, su importancia radica en independizar el posible efecto protector de la PP en el  daño pulmonar –causa única- inducido por ventilación mecánica y por ende, que la ventilación prona produce menos daño, independientemente de los niveles de PEEP, Vt y Pp usados, como enfatiza Albert en su editorial al comentar sobre este último estudio experimental (34)

 

Conclusiones y recomendaciones clínicas sobre la posición prona

Aunque todavía faltan datos de mortalidad y morbilidad de los grandes estudios multicentricos en curso hay amplia evidencia clínica y experimental de los potenciales beneficios de la PP. Mejoría de la oxigenación, efectos sobre las presiones y volúmenes pulmonares que ayudan a reducir la FiO2, su sinergismo con las estrategias de ventilación protectora, mejor drenaje de secreciones, son algunas de las acciones de la PP que recomiendan su inclusión en cualquier paciente con SDRA o en riesgo. Tan precoz como sea posible y por el mayor tiempo tolerado. En pacientes severamente hipoxémicos debería ser parte integral y temprana en el  algoritmo de tratamiento. Centros que usan esos algoritmos estrictos  con ventilación protectora como base, PP, ONi, y potencialmente ECMO como terapias adjuntas y de manera ‘escalonada’, han publicado buenos resultados en pacientes con SDRA severo con poca necesidad de usar ECMO y mortalidades que fluctúan alrededor del 20 al 25 %. (4,5,114,115)

El factor económico de la PP la coloca en un plano privilegiado frente a técnicas costosas o muy costosas como el ONi o la ECMO, no disponibles para la gran mayoría de unidades de cuidados intensivos.

No obstante, la PP tiene complicaciones, algunas potencialmente fatales, que hay que conocer. El simple hecho de movilizar a un paciente crítico, con sonda endotraqueal, múltiples vías de administración y monitoraje contemplan un reto. La mayoría de los estudios clínicos publicados reportan un número sorprendentemente bajo de esas complicaciones severas. Pero la estadística puede ser inexacta ya que un paciente que fallece por hipoxia aguda o sufre daño cerebral por extubación accidental o aquél en que se retrasa la resucitación sería un blasón para el grupo de trabajo. Las contraindicaciones mas o menos absolutas de la PP son bastante claras y fáciles de concebir: hipovolemia u otra inestabilidad hemodinámica,  arritmias severas (aunque se puede aplicar un electrodo de defibrilación/marcapasos externo anterior antes de volver al paciente prono y usarse otro electrodo en la posición posterior), hipertensión intracraneal no controlada, procesos agudos o heridas abiertas abdominales o torácicos, ciertas fracturas inestables o fijadores externos en posiciones que no permitan la PP, obesidad mórbida y embarazo avanzado.

Por otra parte, habrá que considerar no solo las circunstancias  de cada enfermo individual sino  las condiciones de su unidad de cuidados intensivos. Con este análisis las ventajas ‘superficialmente’ atractivas de un método ‘fácil y barato’ pueden perderse. P Ej. en los EEUU y otros países,  no está garantizada la cobertura de una enfermera por cada paciente critico (obligatorio en Gran Bretaña y Australia) ni la presencia continua de un médico. Y este es un factor decisivo, sobre todo si se contempla usar la PP de manera sistemática en un número mayor de pacientes. Ni que pensar en volver a supino a un enfermo inestable sin la logística del entorno, del personal médico y de enfermería mínimos imprescindibles.  En las unidades que pretendan emplear esta modalidad se recomienda educar al personal, visitar unidades con mas experiencia y desarrollar protocolos y pautas prácticas asi como posibles modificaciones de equipamiento y entorno, que ayuden a lograr la seguridad y el bienestar máximo de esos pacientes  para que puedan recibir las indudables  ventajas de la posición prona.

 

OXIDO NÍTRICO, SDRA y más...

El Oxido Nítrico (ON), llamada en un momento la molécula del siglo, acumula a su haber: respuestas a otrora mecanismos desconocidos vasculares pulmonares y extrapulmonares, contradictorias interacciones a nivel sistémico, esperanzas, litigios por la paternidad de su descubrimiento  y por qué no, también la codicia de los grandes de la industria farmacéutica. Para tener una idea del interés suscitado por esta “pequeña-gigante” molécula, valga señalar que el último quinquenio atesora mas de 300 reportes sobre ON y el tema que nos ocupa (ARDS)(MEDLINE hasta set 2000)

 

Breve reseña fisiológica

El ON es una molécula reactiva proveniente de la acción de la sintetasa de óxido nítrico sobre la L-arginina. Se conocen tres isoformas de sintetasa de ON presentes en varios tipos de células: pulmonares, endoteliales sistémicas y otras,  pero con actividad variable en la  enfermedad (la isoforma inducible aumenta mucho en la sepsis)

Produce vasodilatación por relajación del músculo liso al  activar la  guanilato-ciclasa soluble e incrementar el 3,5 GMPc  (y  reducir la concentración de calcio intracelular)

Su extraordinaria afinidad por el grupo “hemo” explicaría su rápida inactivación y la llamada “vasodilatación selectiva pulmonar”. Por este efecto, el ON inhalado (ONi) reduce la resistencia vascular pulmonar (RVP), mejora la función ventricular derecha, desvía el flujo de las áreas no ventiladas y mejora la relación ventilación / perfusión. Sin embargo, inhibe por retroalimentación a la sintetasa de ON y pudiera ser la explicación, al menos parcialmente, de la hipoxemia e hipertensión pulmonar de “rebote” observada al descontinuar el agente inhalado. 

En condiciones de hipoxia el ON puede reaccionar con las especies ricas en oxígeno (ERO) y generar el  peroxinitrito (PON), potente oxidante que produce oxidación y nitración de las proteínas, ADN y de las membranas lipídicas in vitro.

(116) Por su particular importancia este aspecto se ampliará posteriormente.

El ON está involucrado, además,  en muy diversos procesos que incluyen la inmunoregulación; la modulación de la función plaquetaria y de la adhesión de los glóbulos blancos; la neurotransmisión y las señales intra y transcelulares. (Los efectos en negrita tienen importancia en CI: el potencial beneficio de inhibir adhesión leucocitaria en el pulmón o de inhibir la agregación plaquetaria, por ejemplo, en un paciente con SDRA, trauma cráneo-encefálico e hipercapnia permisiva propenso a un elevado riesgo de hemorragia cerebral)

(117, 118)

 

Primeros estudios clínicos.

En 1993, los pioneros en el uso clínico del ONi generaron un entusiasmo desmedido sin que fuera aportada la debida evidencia estadística randomizada. Por lo reducido de la muestra (9 pacientes), ocurrieron superposiciones no siempre convincentes, aunque obtuvieron reducciones de un 15% de la FIO2 empleada en aquellos pacientes en que se continuó la terapia con ONi (14)

En estudios posteriores, el mismo grupo publicó datos sobre la dosis terapéutica  y la secuencia temporal de los efectos del ONi en pacientes con SDRA. Encontraron aumento en la oxigenación en 1 ó 2 minutos  después del comienzo de la terapia, con nivel estable en 8 ó 10 minutos, retornando a los niveles previos a los 5 u 8 minutos de descontinuar el agente. Las dosis reportadas como efectivas para mejorar la oxigenación fueron entre  0.1 ppm, y 10 ppm (efecto máximo) Estos  niveles se aproximan a la concentración ambiental atmosférica de NO (¡!) por lo que suscitaron comentarios en los investigadores acerca de la conveniencia de utilizar aire ambiental que ya incorpora el ON y no  “el embotellado para uso clínico” que no lo trae. (119)

Al ser empleadas dosis mas altas, ocurrió caída de la oxigenación y atribuyeron  estos cambios a la redistribución del flujo sanguíneo regional  mas que al aumento de la perfusión pulmonar total. (120,121)

Otros investigadores reportaron resultados muy similares con dosis mas bajas aún (entre 0.1  y 5 ppm) Puybasset postuló que 2 ppm de ONi antagoniza el aumento de la resistencia vascular pulmonar asociado con la hipercapnia permisiva que resulta de ventilar  con frecuencias bajas y (volúmenes bajos), técnicas recomendadas frecuente/fuertemente en el manejo actual del Síndrome, como hemos enfatizado anteriormente. (15)

Sin embargo, tres estudios recientes, con resultados muy similares independientemente de los efectos clínicos del ON,  reportaron mejoría de la oxigenación en las primeras 24 horas y nunca después (incluso peores resultados en términos de mortalidad y morbilidad en los pacientes del grupo de ONi)_. Atribuyen la pérdida del efecto a posible tolerancia o a la aparición de  toxicidad. La respuesta al ON ocurrió en aproximadamente la mitad de los pacientes. Los factores decisivos para una respuesta favorable (“respondedores” –término muy discutido/discutible-)   fueron: dosis empleada, la PaO2 previa y el gasto cardíaco. Correlacionaron las dosis pequeñas (hasta 10 ppm) con  vasodilatación pulmonar pero encontraron que, para disminuir la RVP, necesitaron dosis mayores. Asociaron menores niveles de PaO2 con  mejores respuestas al ON mientras que los gastos cardíacos elevados contrarrestaron estos efectos beneficiosos. Solo un comentario preliminar de alerta sobre una combinación no recomendable pero, lamentablemente, frecuente en el SDRA: elevados niveles de ON, ambiente hipóxico y alta  FIO2. (generación de peroxinitrito vs. efecto ‘citoprotector’, (éste último parece ser mas evidente en la practica)  (20, 122,19,16)

Se estima que aproximadamente en un tercio de los pacientes el ONi no logra elevar la oxigenación. Estos autores preconizan optimizar el nivel de PEEP para “abrir y dejar abierto el alveolo” y lograr una mejor respuesta al ONi en este tercio de pacientes que no responden inicialmente. El objetivo es, sin usar PP, mejorar la ventilación pulmonar. No aportan mucho nuevo. (123)

 

Impacto sobre la supervivencia

Si esta es la pregunta clave para evaluar la efectividad del ONi, hasta el momento, no han sido encontradas diferencias estadísticamente significativas no solo en supervivencia sino tampoco en estadía en la UCI o tiempo de ventilación.

(35)

Los tres grandes estudios randomizados actuales ya señalados no aportan datos nuevos referente a estas variables  (20, 122,19,16)           

No es sorprendente,  ya que estos pacientes tienden a morirse de la enfermedad asociada causante de SDRA o de las complicaciones ‘gemelas’ de sepsis y falla multiorgánica. Esta reflexión obliga a un replanteo en que la supervivencia como meta se considere un objetivo muy  ambicioso. La evaluación de “morbilidad reducida” o “tiempo de ventilación” pudiera ser mas apropiado para estudios controlados. Actualmente hay un estudio en curso (fase III) a 5 ppm en los Estados Unidos. (43)

 

Usos del ONi en Pediatría

Estas metas mas cautelosas parecen haber sido alcanzadas en neonatos donde se ha demostrado una disminución del uso de la oxigenación extracorpórea por el uso de ONi y para tratar la hipertensión pulmonar persistente del recién nacido, condición frecuente y temible en este grupo etáreo. (124)

Incluso son muy prometedores los resultados del estudio  de Dobyns (de excelente diseño) en que sugiere prolongar la terapéutica (más de 72 horas) en aquellos pacientes inmunocomprometidos o de peor oxigenación que fueron los que mejor respuesta alcanzaron al cursar con un incremento significativo y sostenido de la PaO2.  (la recomendación del uso prolongado contradice los resultados de los estudios controlados en adultos, en los cuales se vio un efecto limitado a 24 horas, y solo a un porcentaje de ‘respondedores’. Consideramos que este tema tiene aun mucho que discutir (125)

Con estas premisas una reducción del ECMO puede ser una meta parcial codiciada (primary reported outcome effect) en neonatos y falla respiratoria aguda. “El ONi  puede ser una intervención efectiva que reduce a la vez la incidencia de muerte o la necesidad de ECMO y el costo por vida salvada...” sic (126)

Especial interés merece el grupo de neonatos e infantes con enfermedades cardíacas  congénitas, circulación fetal persistente (muy frecuente en el neonato con patología respiratoria o sepsis) y hernia diafragmática congénita. Frecuentemente sufren morbilidad y mortalidad considerable por hipertensión pulmonar severa. De lograrse aliviar la sobrecarga cardíaca derecha aumentarían sus probabilidades  de vida por los efectos “selectivos” descritos sobre el lecho vascular pulmonar. La literatura soporta esta indicación del ONi aplicando ecuaciones riesgo/beneficio particulares. (127,128)

Por apartarse del tema  sugerimos a los interesados profundizar en  las reflexiones de Zapol  en respuesta al editorial de   Matthay, Pittet y Jayr  llamado ‘Just say NO to inhaled nitric oxide for the acute respiratory distress syndrome’ ; ambos editoriales acompañan el estudio clínico prospectivo, randomizado, doble-ciego, multicéntrico de Dellinger. (41,38,16)

 

¿Es el ONi un citoprotector o contribuye al daño producido por oxidantes?

Los primeros estudios toxicológicos con animales sanos expuestos a ONi (en elevadas dosis y tiempos variables) no mostraron evidencia histológica, ultraestructural o gravimétrica de toxicidad pulmonar. (129,130,131)

Y no faltó quienes lo consideraron “citoprotector” por una posible acción “barredora de ERO” al inhibir reversiblemente  la xantino-oxidasa (generadora de anión superóxido) (132, 133)

Pero la realidad pudiera ser diferente en pulmones enfermos y la acción del ON se colocaría en el otro extremo de la balanza. En condiciones hipóxicas el ON reacciona con el anión superóxido formando (PON) potente citotóxico. Esa reacción ocurre tres veces más rápido que la reacción opuesta (barredora de superóxido) mediada por la enzima antioxidante superóxido-dismutasa (SOD) Anteriormente señalamos que  SDRA, hipoxia severa y altas concentraciones de ONi (hay quienes colocan el límite tóxico en las dosis superiores a 20 ppm) pudieran ser las condiciones idóneas para el daño por ERO (134)

El PON ha sido acusado de dañar el surfactante y a proteínas, dejando como residuo la nitrotirosina, detectada en modelos de animales y en pacientes con SDRA. Además, el PON parece inhibir procesos metabólicos en las células alveolares tipo II. (135-138,38,139-141)

Con estudios que colocan al ON en ambos extremos la realidad puede tornarse mucho mas complicada. Han sido identificadas relaciones interactivas de ON, superóxido y PON in vitro en el contexto de la peroxidación lipídica. El ON puede  estimular simultáneamente la peroxidación lipídica inducida por los ERO y mediar reacciones protectivas de oxidación produciendo mas ON. El resultado pro vs. anti-oxidante depende de las concentraciones relativas de las especies reactivas individuales. Por tanto, bajo ciertas condiciones, el ON podría terminar reacciones en cadena de peroxidación en progreso al participar en una reacción antagónica (el eterno dilema del tiempo y los mediadores: muy estudiado, poco comprendido, aun menos tratado...) Se infiere que queda un largo camino por recorrer. (142)

 

El ON y la respuesta del huésped frente a la sepsis

Las opiniones son también contradictorias. Han sido descritos efectos “citoprotectores” atribuibles  a la acción antimigratoria leucocitaria encontrada en modelos experimentales (vía diferente de “protección” a la señalada de inhibición enzimática) (143,144)

Por este mecanismo, las evidencias soportan la hipótesis de que  el ON reduce la producción de ERO en el daño pulmonar agudo actuando sobre los neutrófilos en diferentes situaciones  experimentales (activación del sistema de complemento o la administración de interleukina-1 o seudomonas) (143-146)

Sin embargo, al intentar transpolar esta hipótesis al humano, la inhibición de neutrófilos pudiera reducir el daño pulmonar inflamatorio y constituir una  ventaja potencial en algunos pacientes con SDRA o impedir la defensa del huésped y empeorar el pronóstico  de la neumonía bacteriana, causa/agravante frecuente del SDRA. 

Estos efectos también han sido reportados en recién nacidos y bebes tratados por  hipertensión pulmonar. (147)

 

Actividad extrapulmonar del ON y otros posibles efectos adversos.

La actividad extrapulmonar del ON se conoce cada vez mas. Existe evidencia de sus efectos sobre el tono vascular y los neutrófilos en los vasos sanguíneos sistémicos al  ligarse reversiblemente –sin inactivarse- con la albúmina y la porción menor de grupos HEMOs vacíos. Este mecanismo contradice el postulado “clásico” de inactivación casi inmediata en el lecho vascular pulmonar y de ahí su efecto fugaz. Se conoce, entonces, que la hemoglobina y la  albúmina no solo regulan la bioactividad del  ON, sino transportan la molécula activa a la circulación sistémica. Esta vía explica efectos sistémicos como la vasodilatación de las arterias coronarias epicárdicas y la  inhibición plaquetaria (148,149); la disminución de la adhesión y migración de neutrófilos y del daño endotelial por endotoxinas en la circulación mesentérica (150) y en modelos de isquemia/reperfusión de los lechos vasculares distales. (151)

Otros autores alertan sobre los potenciales efectos adversos del ON, aún no muy conocidos, ya mencionados y de gran interés en el paciente crítico. Demuestran experimentalmente efectos varios en: tiempo de sangramiento, presiones y resistencias sistémicas;  el tejido aórtico y la agregación plaquetaria. (152-154,40)

 

Reflexiones...

La comprensión de la biología del ON es complicada y sus acciones parecen depender de las condiciones preexistentes.  En el SDRA el pulmón probablemente está condicionado a producir a la vez ON endógeno y ERO. La concentración de oxígeno  requerida por estos pacientes puede ser alta, lo cual es una agresión per se. El tiempo en que se logra una correlación favorable  “limpieza de ERO” vs. “producción de PON” es impredecible.  Pero, en sentido práctico, el ON mejora el intercambio de gas y reduce la resistencia vascular pulmonar en algunos pacientes con SDRA, alternativas atractivas en tan grave enfermedad. Para algunos pacientes,  esto puede significar la diferencia entre la vida o la muerte. Si el  “fin justifica los medios” es comprensible el uso creciente de ON muchas veces sin monitorización (aunque no sería desdeñable si se cuenta con los medios para medir NO, NO2 y Methemoglobina) pero, por favor, después de aplicación rigurosa de ventilación protectora con PEEP adecuada; manipulaciones posturales (PP, de ser posible) tal vez con algo de hipercapnia/hipoxia permisiva y optimización de la entrega de oxígeno.

Sin embargo, es razonable prestar atención a las evidencias,  cada vez mayores, de los efectos extrapulmonares del ON, de la propia acción antiproteíca pulmonar. (141) y en particular, aquellas relacionadas con la potencial pérdida de la defensa del huésped.

Por lo tanto, aun en el terreno experimental, y como una medida más  de soporte en un complejo algoritmo de trabajo, se espera del ON   que demuestre  el impacto esperado por su elección luego de  análisis razonables riesgo/beneficios. Esta información  puede ser muy difícil de obtener/validar. Su empleo acompañando a otras alternativas está siendo evaluado actualmente y de esto nos ocuparemos a continuación. ¿Ayudará combinarlo con la ventilación prona?

 

POSICIÓN PRONA más OXIDO NÍTRICO o... ¿viceversa?

Hemos intentado revisar la evidencia experimental y clínica disponible, por separado y a nuestro alcance, para el uso de la PP y el empleo de ONi en el SDRA. La mejoría de la oxigenación, a veces dramática, al colocar en prono al paciente ventilado con SDRA adolece de estudios randomizados con significación estadística que permitan una estimación precisa del porcentaje de casos que responden a esta medida; con el empleo del ONi hay varios estudios randomizados, de series y calidad variable, muy comentados,  pero que, como ya expresamos con anterioridad tampoco logran definir el impacto esperado en la mortalidad. (16,17,18,19,20,36,38,122)

La recomendación de un protocolo definido que incluya el empleo de la PP y el uso del ONi –simultáneos, alternos y en orden indistinto- se enfrenta a interrogantes varias y de difícil respuesta: a quiénes, cuándo, cómo, por qué tiempo y cuándo interrumpirlas por ineficientes, peligrosas o realmente dañinas.

Del uso combinado de ambos hay alrededor de media docena de 6 publicaciones (alguno con almitrina o ECMO)

Los resultados de Jolliet (158) y Papazian (159), éste último con 14 pacientes, consideran  que la PP y el ONi tienen efectos aditivos sin interacciones demostrables. El fundamento “sin interacción” es discutible por cuanto se ha sugerido un efecto sinérgico entre la CPAP/PEEP y el ONI (155,156) Los mecanismos de acción que se invocan en la mejoría de la oxigenación no son ni puros ni  independientes de manera absoluta, al ocurrir un círculo en que mas alvéolos ventilados permiten mayor superficie para la acción vasodilatadora del ONi, mejor oxigenación disminuye la VHP, por tanto, mas vasodilatación que se suma a la del ONi, y así hasta completar el ciclo.

En un estudio  prospectivo austriaco-estadounidense por dos años y 47 pacientes con SDRA con ALI promedio de 3.1+1; PaO2/FiO2 inicial 115 (97 - 137) y APACHE II de 17+ 6 –no muy severos, si lo comparamos con los estudios suizos sobre prono (PaO2/FiO2 de 74 (32 - 116) y APACHEII de 35+15) y el de Hickling (PaO2/FiO2 < 100 y APACHE II de 25+8) La duración total de los tratamientos fue de cinco horas (relativamente corta) la dosis empleada fue de 10 ppm de ONi. El aumento absoluto de Pao2/FiO2 fue desde 115 mmHg (97 - 137) inicialmente  a 148 mmHg(132-192) con ONi en supino, a 165 mmHg (129-216) en prono sin ONi y hasta un total de 199 mmHg (178-316) en prono con ONi.

En resumen, la dosis de ONi mejoró significativamente la oxigenación,  la hemodinámica pulmonar y alivio el trabajo del ventrículo derecho. La PP por si misma produjo un incremento de la oxigenación muy similar pero sin efectos hemodinámicos.  Al añadir ONi en la posición prona se logró otro aumento significativo de la oxigenación y, además, los efectos beneficiosos del ONi sobre la hemodinámica pulmonar. El análisis de varianza (ANOVA) comprobó un efecto significativo del ONi sobre la oxigenación independiente de la posición y un efecto adicional de ONi en la PP. Sin embargo, no se confirmó interacción entre ambos.

Concluyen que la combinación de las dos terapias es recomendable aun cuando se obtengan resultados favorables con alguna de ellas por separado. El efecto del ONi sobre la hemodinámica pulmonar, oponiéndose a la vasoconstricción pulmonar inducida por la hipercapnia permisiva mas los beneficios del reclutamiento alveolar que permite el prono (por tanto, menor dosis de ON) serían opciones a valorar en estos graves enfermos. Lamentablemente,  el reporte adolece de su corta duración y tratamientos no randomizados, pero el control con el propio sujeto lo hace mas creíble. (160) 

Martínez reporta un grupo de 14 pacientes con SDRA en los que denomina “respondedores” a aquellos pacientes que incrementaron un  20% la relación PaO2/FiO2. Con el ONi en la posición supina ocurrió mejoría significativa de la oxigenación y ningún cambio en las RVP, al añadir ONi en la PP ocurrió mejoría en la oxigenación (en mayor grado que en supino) y reducción de la RVP. La combinación de ambas medidas logró que 13 de 14 respondieran (93% de “respondedores” aunque tiene poco valor el uso de porcentaje en tan pequeña muestra) Consideran útil esta combinación como terapéutica adjunta para el SDRA pero no opinan sobre el impacto esperado en la supervivencia, objetivo quizás muy distante (161)

Dupont analiza retrospectivamente los hallazgos de 298 pacientes con SDRA consecutivos en cinco centros con tratamiento similar de SDRA, con volumen controlado, hipercapnea permisiva, uso de PEEP ajustada a mejoría de oxigenación, de los cuales 98 recibieron solo ONi, 44 solo posición prona, y 27 ONi  seguido por posición prona.

La dosis de ONi fue de 5 a 20 ppm. El  efecto del ONi se evaluó a los 30 minutos, y el de la posición prona 2 horas después de empezar su uso.

No hubo diferencias significativas entre el porcentaje de pacientes que respondieron a cada una de las medidas. Sin embargo,  el aumento en la relación PaO2/FiO2 comparada con la previa a instituirse la medida respectiva era mayor para la posición prona (p< 0.0001) que para el ONi (p< 0.001)

A pesar de la tendencia a un mayor aumento en la oxigenación con la ventilación prona también era evidente una variación mucho mas marcada entre pacientes con la ventilación prona que con ONi. Con la posición prona algunos pacientes empeoraron (con una disminución de la relación PaO2/FiO2 entre -40 y –80) En ninguno de los casos de ONi se observó semejante disminución.

Este estudio tiene considerables limitaciones metodológicas por ser retrospectivo; utilizar un  supuesto protocolo para subgrupo de pacientes  que utilizarían primero el ONi, seguido por discontinuación del ONi y colocación en prono; también hubo pacientes que solo recibieron ONi o ventilación prona, sin que se dieran las razones para esa selección de tratamientos. Por ende, puede existir “selección bias”. Además, no hubo randomización entre que tratamiento se iba a usar primero. En los pacientes que recibieron ambos, siempre se usó el ONi primero, seguido por la ventilación prona, lo cual podía superponer efectos de los tratamientos respectivos en el curso natural del síndrome. (162)

Borelli y cols estudiaron el efecto del ONi y la ventilación prona en 14 pacientes con SDRA en un estudio factorial 2 x 2. De ellos 9 fueron resultado de una neumonía bacteriana. Ventilados por un promedio de 8 - 9 días, PaO2/FiO2 promedio 94 mmHg, (LIS: promedio 3.11) ventilados con FiO2 de 1, con volumen controlado, (Vt: tidal promedio 8 + 1.6 ml/kg), PEEP (promedio 11.4 + 3.9 cmH2O), se aplicaron las siguientes cuatro modalidades de tratamiento por un tiempo de 45 minutos para cada una:

1.   posición supina (siempre primero) sin y con ONi

2.   posición  prona (siempre después de la supina) sin y con ONi

La aplicación de ONi fue randomizada intentando compensar el efecto del tiempo (progresión vs. mejoría de la enfermedad)

Se aplicó una dosis de NOi de < 20 ppm (promedio 13 + 5) con el objetivo de lograr  un aumento de la oxigenación de > 10%.

Con monitorización invasiva (incluyendo arteria pulmonar) calcularon las saturaciones, presiones y resistencias vasculares. La PaO2 aumentó con la PP (32% + 47%) pero con gran desviación ya que en 4 de los 14 pacientes la PaO2 ¡se redujo! (p < 0.1. 8 pacientes respondieron a la PP con aumento de la PaO2  con y sin ONi; uno mas respondió a la PP solo con ONi simultáneo (p < 0.1) El aumento promedio de la PaO2 fue de 94 + 30 mmHg en posición supina sin ONi a 169 + 79 mmHg en PP con ONi.

Los efectos de los dos tratamientos fueron aditivos y no se demostró  ninguna interacción.

Un efecto esperado fue la acción del ONi reduciendo las presiones y resistencias vasculares pulmonares al igual que la captación venosa de oxígeno. 

La PP fue asociada con un aumento mínimo (pero significativo) de la PaCO2 (promedio 59-60 a 62-63 mmHg)

Con la PP todas las presiones intravasculares,  con excepción de la presión arterial media aumentaron, pero eso se interpretó como relacionado a un cambio de la línea de referencia (siempre axilar media independientemente de  la posición)

No lograron correlacionar la respuesta individual a cada terapia pero si encontraron respuestas significativamente negativas en ambos sentidos cuando se adicionó un tratamiento con el otro ya presente (P Ej. : si un paciente respondió a PP o al ONi se pudo observar, ocasionalmente,  una respuesta negativa al adicionar la otra modalidad programada) De todas maneras, invitamos a los lectores a revisar en detalle las estadísticas del trabajo en cuestión que  nos parecen de difícil / ambigua interpretación.

Además citan: “El efecto de una de las dos terapias no esta relacionado a la magnitud del efecto de la otra” sic (lo cual se contradice con la correlación negativa señalada) No recomiendan un método de preferencia.

En realidad, se parece mucho al trabajo de Germann solo con la diferencia de ser  randomizado. (163)

 

 

CONCLUSIONES FINALES y PROPOSICIONES PRÁCTICAS

Con el único objetivo de colectar las evidencias disponibles para el uso único o conjunto de la PP y el ONi y  sin ánimos de agobiar al lector,  lo que parece estar bien establecido como factores que han influido significativamente en la mortalidad por ARDS es la reducción de volúmenes y presiones pico de ventilación. (Hickling: mortalidad de 26% 13/53 pacientes con SDRA mas severos que el promedio de ARDSnetwork) y mortalidad pronosticada por APACHE II > 50%, ARDSnetwork 31% vs. 40% mortalidad)

Estos factores se conocen por Hickling desde los años 80 y tempranos 90 y se acuñan en el ARDSnetwork en NEJM 2000, que al utilizar el pedante término de “Vt tradicional” reconoce mas de una década de convivencia con lo mal hecho.

Con esta premisa irrefutable, la PP y el ONi pueden contribuir a la reducción de la  mortalidad si se usan con el fin de reducir volúmenes, presiones pico y FiO2 lo mas temprano posible. No son “balas mágicas” sino eslabones en el complejo algoritmo de tratamiento de tan temido síndrome. (8,2,42)

La selección de la primera intervención deberá basarse en los recursos a mano, la experiencia y el conocimiento de los médicos y del grupo en pleno que atienden a cada caso. En parte, estas condiciones logísticas, de entrenamiento y de aceptación, le darán respuesta a lo excepcional o rutinario del método.

Y no será de extrañar que el clínico, en su batallar ingrato y  cotidiano frente a pacientes con ARDS, utilice estas modalidades terapéuticas sin tantas reflexiones. (41-43,164)

 

Propuesta de un algoritmo...

 

De RUTINA:

 

1.   CONDICIÓN “sine qua non”, base del tratamiento: Ventilación protectora, rigurosamente aplicada, con niveles de PEEP ‘adecuados’  (existe por el estudio de ARDSnetwork,  evidencia limitada fisiológica y de estudios clínicos que colocan los valores de PEEP mas altos (10 – 16cmH2O) que los ‘tradicionales’ de 5 – 10) y aun discutible si es beneficiosa o no permitir la hipercapnia. En muchos casos la elevación de PEEP y limitar la Pp a < 35 cmH2O  garantiza suficiente y sostenido reclutamiento alveolar y mejoría de la PaO2 suficiente.

2.   A esa base se añaden:

a) Búsqueda y tratamiento riguroso de causa o patologías asociadas a SDRA,          sobre todo sepsis (pulmonar o sistémica)

b) reanimación rápida, completa y precoz: mejorando el gasto cardiaco y optimizando los niveles de hemoglobina, sobre todo en los pacientes mas hipoxémicos a pesar de ventilación ‘optima’. Con una buena entrega de oxigeno (garantizada por alto gasto y hemoglobina adecuada) y favorecido por la hipercapnia (que aumenta el gasto, vasodilata la periferia y favorece la disociación de oxigeno de la hemoglobina a los tejidos) el valor de la PaO2 ya no tiene tanta importancia (colocarían en otro nivel las medidas ‘adicionales’ para aumentar PaO2)  Pocos pacientes se mueren únicamente por hipoxemia. Los fetos en el útero y muchos bebés con enfermedades cardíacas cianóticas, viven con saturaciones de 60 – 80% sin evidencia de hipoxia tisular.

c) otros factores de ‘buena practica’ de cuidados intensivos: nutrición enteral, posición semisentado en vez de horizontal, tratamiento/prevención de sobre-infección, política adecuada de antibióticos y otras muchas.

 

Si pesar de todo esto, tenemos algunos pacientes con SDRA severo, peligrosamente hipóxicos, podemos y tenemos que considerar medidas adicionales como PP, ONi, ECMO... Según factibilidad / facilidad  acorde a la evidencia la secuencia recomendada sería la PP seguida de ONi, y si todo eso falla, considerar ECMO. Sin embargo,  esta secuencia puede variar según las circunstancias del paciente y del centro y sus condiciones.

 

·      La posición prona  se debe añadir a los puntos 1 y 2c y debería formar parte de nuestra RUTINA para pacientes con DPA/SDRA por: facilitar la ventilación protectora con reducción de FiO2 y Pp y por lo que respecta a drenaje de secreciones y posible reducción de sobre-infección. Siempre y cuando no existan contraindicaciones individuales o logísticas aunque no contemos con estudios que aporten en términos de morbilidad y mortalidad.

 

 

De EXCEPCIÓN

 

·      La evidencia del ONi como agente protector / preventivo también existe pero es menos categórica. Quizás  reduzca el daño pulmonar por invasión leucocitaria y por liberación de ERO pero no se ha podido comprobar en términos de beneficio persistente (morbilidad y mortalidad)También existe la evidencia contraria,  a nivel experimental y clínico. En nuestra opinión el ONi debería ser la excepción para pacientes adultos, para los muy hipoxémicos y/o con un fuerte componente de hipertensión pulmonar comprobado, con algún grado de cortocircuito de  derecha a izquierda extrapulmonar/cardíaco. Es una situación muy diferente a los recién nacidos e infantes que mantienen el foramen oval permeable y  redirigen el flujo sanguíneo pulmonar sin grandes cambios en la dinámica respiratoria.

En las UCI de adultos probablemente no tenga espacio para la introducción del ONi y la logística imprescindible acompañante. Como medida ‘excepcional’ pudiera emplearse en centros regionales, académicos, donde ocasionalmente pueda ser útil para los neonatos y los cardiópatas con hipertensión pulmonar y falla del ventrículo derecho (no en falla izquierda por contribuir al edema cardiogénico por aumento de la precarga, ni en EPOC)

   

En resumen:

 

Siempre: Ventilación protectora y buenos cuidados intensivos generales.

Prono: rutina si no existen contraindicaciones.

ONi: excepción.

Ambos: cuando no hay resultados con la secuencia propuesta. 

 

 

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