ANTIBIOTERAPIA EMPÍRICA EM CUIDADOS INTENSIVOS

José Artur Paiva

Serviço de Cuidados Intensivos

Hospital de S. João

Porto, Portugal

A – Introdução

Os antimicrobianos são muito utilizados, e provavelmente até sobre – utilizados, nas unidades de cuidados intensivos (UCI) . Cerca de 75% dos doentes internados em UCI não – coronárias recebem pelo menos um antibiótico, seja para tratamento de infecções graves da comunidade ou de infecções nosocomiais adquiridas fora da UCI que motivam o internamento na unidade ou de infecções adquiridas na UCI.

A esmagadora maioria das prescrições antibióticas é realizada de forma empírica, isto é, a antibioterapia é iniciada sem se conhecer o microrganismo causador da infecção, muitas vezes sem mesmo se conhecer o foco infeccioso e por vezes mesmo sem se ter a certeza da existência duma infecção. Assim, não surpreende que, em avaliação retrospectiva, muitos dos doentes que receberam terapêutica antimicrobiana nunca venham a apresentar critérios de infecção documentada ou até provável e que 25 a 50% das antibioterapias empíricas se venham a revelar incorrectas. (1, 2). O empirismo da terapêutica leva a que as terapêuticas escolhidas sejam habitualmente de largo espectro e capazes de alterar a “flora bacteriana” normal do hospedeiro, predispondo o doente a ser colonizado por microrganismo hospitalares (3).

A utilização de antibióticos em cuidados intensivos não pode nunca esquecer alguns princípios que são específicos deste ambiente:

1) A enorme gravidade da situação clínica dos doentes, condicionada pela doença / motivo de internamento, por doenças subjacentes e pela imunodepressão que a maioria destes doentes acaba por desenvolver durante a sua estadia nas unidades, torna mais emergente o início da antibioterapia;

2) Os isolamentos microbianos em múltiplos espécimens (secreções traqueo-bronquicas, fluidos, etc.) são muito frequentes, não traduzindo muitas vezes infecção mas apenas colonização.

3) A grande prevalência de microrganismos multiresistentes nas unidades de cuidados intensivos torna difícil a opção por uma terapêutica de primeira intenção de pequena toxicidade e/ou pequeno espectro,

4) Por outro lado, o uso de antibióticos de largo espectro ou de sub-dosagem condiciona o aparecimento de multiresistências microbianas.

5) A toxicidade da maioria dos antimicrobianos não é desprezível, sobretudo quando ministrados simultaneamente com outras terapêuticas com grande potencial de toxicidade, como é habitual na população internada em cuidados intensivos.

6) É enorme o custo, absoluto e relativo, da utilização de antimicrobianos nas nossas unidades.

B – Antes da prescrição da antibioterapia

Os antimicrobianos não devem nem podem ser usados como anti-piréticos e isto é particularmente importante em ambiente de cuidados intensivos, onde as causas de febre são múltiplas e as não-infecciosas extremamente prevalentes.

Na perspectiva de que um síndrome febril é real ou provavelmente de etiologia infecciosa, a escolha da antibioterapia deve ser estruturada nas seguintes questões:

a ) Qual o ponto de partida ou foco da infecção?

b ) Qual o contexto epidemiológico em que surgiu (UCI, enfermaria hospitalar, lar ou asilo, domicílio, viajante...)?

c ) Qual ou quais as co-morbilidades presentes, nomeadamente que factores de risco existem potencialmente associadas a certas infecções ou microrganismos?

d ) Qual o estado imunológico do doente?

e ) Qual o estado sistémico do doente e as repercussões à distância de infecção?

f ) Qual o agente microbiano mais provavelmente causador da infecção?

g ) Quais as características dos antimicrobianos disponíveis para tratar essa infecção e esse agente mais provável?

h ) Que problemas tem o doente que possam condicionar a selecção do antimicrobiano (insuficiência renal, insuficiência hepática, gravidez,...)?

A maioria das infecções é diagnosticada por critérios clínicos e imagiológicos; os resultados dos exames microbiológicos são por vezes negativos, não conclusivos ou pelo menos obtidos posteriormente, tendo a terapêutica antimicrobiana de ser iniciada antes deles serem conhecidos. Assim, torna-se evidente que é mandatório obter amostras para exames microbiológicos antes da instituição da antibioterapia empírica. Se este facto for esquecido, pode-se comprometer o diagnóstico microbiológico, uma vez que a taxa de crescimento microbiano é baixa em doentes que estão sob antibioterapia e torna-se impossível um reajuste ou correcção da terapêutica de primeira escolha, seja por se determinar a resistência in vitro do microrganismo ao antimicrobiano seleccionado seja por se determinar que o patogéneo é susceptível a antimicrobianos de menor espectro ou menor toxicidade que os inicialmente seleccionados. A incapacidade de obter isolamentos microbiológicos atempados dificulta também a interpretação de isolamentos posteriores, no sentido de os interpretar como colonizantes ou infectantes. Apesar disto, a colheita dos exames microbiológicos não deve atrasar significativamente o início da antibioterapia.

C- Selecção da antibioterapia

A selecção da antibioterapia depende do agente patogénico causador da infecção, mas na esmagadora maioria das vezes, como já referimos, os resultados dos exames microbiológicos são ainda desconhecidos aquando da prescrição, que terá portanto de ser empírica. É portanto necessário conhecer a epidemiologia, manifestações clínicas e microrganismos causais mais frequentemente associados a cada síndrome, mas os quadros e formas de apresentação são frequentemente inespecíficos, tornando a selecção da antibioterapia muitas vezes difícil. Esta não deve ser espartilhada em protocolos rígidos nem ser objecto de vigilância policial, mas deve ser fundamentada em conceitos e normas genéricas que estejam baseadas não só numa revisão actualizada da literatura mas também nos padrões epidemiológicos, de prevalência e de resistência microbiana locais, inerentes a cada Unidade. O estabelecimento destas normas permite, como metodologia, congregar clínicos de várias áreas na sua elaboração e posteriormente auditar e eventualmente corrigir as regras definidas.

A decisão sobre a antibioterapia a escolher baseia-se em três vectores: o doente, os agentes patogénicos e os antimicrobianos.

Relativamente aos agentes patogénicos, são factores extremamente importantes: a doença subjacente, as co-morbilidades, os dias de hospitalização, o terem ou não sido submetidos a antibioterapia prévia, o foco de infecção, o local onde se encontra o doente na altura da aquisição da infecção e o padrão de resistência dos microrganismos em cada comunidade, hospital e unidade. Os antimicrobianos podem ser utilizados em unidades de cuidados intensivos com três objectivos: (a) profilaxia; (b) tratamento de infecções da comunidade; (c) tratamento de infecções nosocomiais adquiridas fora de UCI; (d) tratamento de infecções adquiridas na UCI. É boa norma que os antibióticos utilizados em profilaxia sejam distintos dos utilizados com intenção terapêutica. Assim, usamos em profilaxia sobretudo a cefazolina e a cefoxitina. Claritromicina e ceftriaxone ou cefotaxima são os antibióticos mais utilizados na nossa unidade para tratamento de infecções da comunidade, uma vez que a pneumonia da comunidade é a infecção adquirida na comunidade mais prevalente na nossa unidade e o esquema de antibioterapia empírica por nós utilizado combina o primeiro antibiótico com um dos dois últimos. Para o tratamento de infecções nosocomiais, usamos beta-lactâmico com inibidores de beta-lactamases, cefalosporinas de terceira ou quarta geração com actividade anti-pseudomónica, carbapenemos e, cada vez mais, face à crescente prevalência do Staphylococcus aureus meticilino resistente, glicopeptídeos. A crescente prevalência de microrganismos multiresitentes tem também condicionado as nossas opções de antibioterapia, sobretudo em doentes gravemente doentes, com alteração das barreiras naturais, internamento prolongado no hospital e antibioterapia prévia.As estratégias mais eficazes para evitar o aparecimento de multiresistências são: evitar tratar com antibióticos doentes que estão colonizados e não infectados, utilizar doses máximas de antibióticos com boa penetração no local da infecção, não prolongar exageradamente a duração da antibioterapia (7 a 14 dias é habitualmente suficiente) e desintensificar a terapêutica logo que possível, isto é, reduzir o número e/ou o espectro dos antibióticos logo que se obtenham resultados do antibiograma e de acordo com este (4, 5).

Relativamente aos doentes, é fundamental sabermos a idade, a doença subjacente e as co-morbilidades, o peso e os estados da função renal e hepática. A existência de algum tipo de imunossupressão é particularmente importante, determinando a possibilidade de aparecimento de infecções poer patogéneos oportunistas. Nos doentes imunocompetentes, os factores que influem claramente na selecção dos patogéneos e portanto condicionam a opção terapêutica são os que modificam a flora endógena primária, isto é aquela de que o doente é portador quando é internado ou, se se preferir, que existe nas mucosas dos indivíduos saudáveis. A duração do internamento hospitalar, o uso da antibioterapia e a alteração das barreiras naturais de defesa vão alterando esta flora endógena primária e substituindo-a por microrganismos que pertencem à flora hospitalar e que são diferentes de hospital para hospital e de unidade para unidade. Existem ainda infecções que têm origem num reservatório externo, humano ou não, e que são designadas de exógenas. O quadro seguinte indica algum dos microrganismos predominantes nos diferentes tipos de infecção (6):

TIPO DE INFECÇÃO MICRORGANISMOS PATOGÉNICOS

Endógena primária Streptococcus pneumoniae

Haemophilus influenzae

Escherichia coli

Staphylococcus aureus MS

Moraxella catarrhalis

Endógena secundária Klebsiella spp

Proteus spp

Enterobacter spp

Serratia spp

Pseudomonas spp

Acinetobacter spp

Stenotrophomonas maltophila

Staphylococcus aureus MR

Staphylococcus epidermidis

Candida spp

Exógena Acinetobacter baumanii

Burkholderia cepacea

Salmonella spp

Relativamente aos antimicrobianos, é necessário conhecer os seus mecanismos de acção, os seus espectros de actividade, os seus efeitos secundários, as suas farmacocinética e farmacodinâmica, a sua concentração no foco de infecção, doses e interacções com outros fármacos.

A farmacocinética diz respeito ao aumento e diminuição das concentrações séricas e tecidulares do antibiótico ao longo do tempo. Tem a ver portanto com a sua prescrição: dose, intervalo entre dose e via de ministração. Neste campo, vale a pena clarificar alguns termos de utilização habitual mas nem sempre bem compreendidos. Semi-vida é o tempo necessário para que a carga corporal total e o nível plasmático do fármaco diminuam para metade, constituindo portanto um dado fundamental para a decisão acerca do intervalo de dose; depende de dois outros parâmetros: o volume de distribuição e a depuração corporal total:

Volume de distribuição

Semi-vida= 0,693 X

Depuração

O volume de distribuição é a quantidade de fármaco presente no organismo dividida pela sua concentração no plasma e nos tecidos em equilibrio. Variando o volume de fluidos no organismo, varia o volume de distribuição sobretudo para antibióticos em que a distribuição é predominantemente no espaço extracelular. A ventilação mecânica e a resposta inflamatória sistémica à infecção aumentam significativamente o volume de distribuição e antibióticos, como por exemplo os aminoglicosídeos, podem carecer de marcados aumentos das doses. Depuração corporal total é a soma de todas as depurações regionais, tanto endógenas (renal, hepática, etc.) como exógenas (suporte renal artificial). Em doentes com disfunção renal, é fundamental calcular diariamente a depuração renal (fórmula de Cockroft-Gault) sempre que o doente estiver submetido a fármacos com depuração renal e também é importante não esquecer que as depurações regionais se podem alterar quando surge disfunção renal (ex: depuração extra-renal de imipenem aumenta quando surge insuficiência renal) e as depurações extra-renais de cefotaxima e piperacilina diminuem quando surge disfunção multi-orgânica. A união às proteínas plasmáticas deve também ser considerada, uma vez que só a parte livre do fármaco é farmacologicamente activa e a parte ligada às proteínas não é depurada pelas técnicas de suporte renal. Uremia, acidose, temperatura e outros fármacos influem na união às proteínas plasmáticas.

A farmacodinâmica exprime a relação entre o nível sérico do antibiótico e o seu efeito farmacológico, podendo os antimicrobianos ser divididos em dois grupos: os “antibióticos concentração-dependentes”, em que quanto maior o nível sérico do fármaco, maior e mais rápida a erradicação microbiana e os “antibióticos tempo-dependentes”, em que quanto mais longo o tempo em que o nível sérico do fármaco se mantem acima da concentração inibitória mínima (CIM), maior e mais rápida a erradicação microbiana (7). Rello e Bodi resumiram estes conceitos no quadro seguinte (8):

Concentração

AUC

CIM

Tempo>MIC

Tempo

O efeito pós-antibiótico é a capacidade de manter a supressão do crescimento bacteriano mesmo quando o nível plasmático já passou abaixo da CIM; depende do antibiótico, sendo habitualmente mais prolongado nos antibióticos concentração-dependente, mas também dos microrganismos e do inóculo bacteriano.

O mecanismo de “concentração-dependência” foi claramente demonstrado para os aminoglicosídeos, acrescendo que os seus efeitos laterais – nefrotoxicidade e ototoxicidade – se correlacionam com a acumulação tecidular e não com os níveis–pico obtidos (9, 10). Daí que utilizemos nesta altura esquemas de dose única diária de aminoglicosídeos, que asseguram sempre níveis-pico adequados, que portanto não precisam de ser monitorizados; devem ser colhidas amostras para avaliação de níveis-vale, sobretudo em doentes de alto-risco para toxicidade. Em doentes imunodeprimidos, nomeadamente o neutropénico e o transplantado, não deve ser utilizado este regime de dose única, uma vez o efeito pós-antibiótico depende da existência dum sistema imune intacto. A dose única diária pode também ser questionada em casos de endocardite ou em casos de insuficiência renal, em que os intervalos das doses são mais espaçados. Embora as quinolonas pertençam a este grupo de antibióticos com actividade concentração dependente, concentrações séricas muito elevadas podem estar associadas a toxicidade no sistema nervoso central, daí que se utilizem em múltiplas doses diárias. O metronidazol e a anfotericina B são também antimicrobianos concentração-dependente.

O mecanismo de “tempo-dependência” existe para os beta-lactâmicos, os macrólidos e os glicopeptídeos, mas a experiência clínica é ainda relativamente limitada (11). Esta metodologia de ministrarão, que maximiza o tempo de exposição ao antibiótico, parece permitir, por um lado, a diminuição das doses diárias em casos de infecção por bactérias com CIM baixas ou, por outro lado, aumentar a eficácia em bactérias “agressivas” com CIM elevadas e, em todos os casos, reduzir os custos e os tempos de farmácia e de enfermagem. A ministração duma dose endovenosa no momento de iniciar a terapêutica facilita a obtenção rápida de níveis plasmáticos e a sua distribuição nos tecidos inflamados.

Não devemos esquecer que é condição “sine qua non” para a eficácia do antimicrobiano uma boa penetração deste no local da infecção. Sabemos, por exemplo, que a piperacilina/tazobactam passa mal a barreira hemato-encefálica, que os aminoglicocídeos penetram mal em meios com ph baixo e que a vancomicina e os aminoglicosídeos penetram mal no tecido pulmonar inflamado. Assim, um mesmo antibiótico para um mesmo micorganísmo pode ter resultados muito diferentes conforme qual seja o foco ou local de infecção.

D – Monitorização e avaliação durante a terapêutica

A prescrição e ministração da antibioterapia implica a monitorização da resposta clínica, o aparecimento de efeitos secundários e até a selecção de microrganismos multiresistentes. Devem-se ajustar as doses conforme as disfunções orgânicas, nomeadamente a disfunção renal. São realizadas avaliações periódicas do nível plasmático de alguns antibióticos, nomeadamente daqueles com margem terapêutica mais estreita como a vancomicina e os aminoglicosídeos, fundamentalmente porque é necessário assegurar a optimização dos níveis séricos, sobretudo em doentes com aumento do volume de distribuição, grande instabilidade hemodinâmica e múltiplas disfunções, de forma a maximizar a eficácia clínica e minimizar os efeitos laterais.

A verificação da resposta ou refractoriedade da infecção à terapêutica exige um tempo decorrido entre o início da antibioterapia de pelo menos 72 horas e deverá ser realizada idealmente com base na análise conjunta dos dados clínicos, analíticos, imagiológicos e dos testes microbiológicos colhidos antes do início da antibioterapia.

Em caso de não-resposta, há necessidade de, nos doentes críticos, alterar a antibioterapia e, se os dados microbiológicos não são ainda esclarecedores, colher novos exames microbiológicos, sem deixar o doente sem cobertura antibiótica.

Quando há resposta clínica, é polémica a duração da antibioterapia. Admite-se que infecções adquiridas na comunidade que levaram a internamento em UCI, deverão ser tratadas durante 10 – 14 dias. Existem, no entanto, excepções, como por exemplo a pneumonia por Legionella que deve ser tratada durante 21 dias. A bacteremia por Staphylococcus aureus implica, pelo menos, quatro semanas de terapêutica, embora doentes com infecção por SAMS possam passar a realizar terapêutica entérica precocemente. Doentes com infecção nosocomial, excepto a bacteremia por Staphylococcus aureus, poderão ser tratados com 7 – 10 dias de antibioterapia em doses adequadas e maximizadas, dependendo da resposta clínica.

E – Conclusões: regras gerais de prescrição antimicrobiana

- A antibioterapia deve ser iniciada precocemente, não devendo os exames microbiológicos atrasar o início da antibioterapia. Existem vários estudos que confirmam que a utilização precoce de antibióticos adequados ao tratamento de meningite, pneumonia da comunidade e da pneumonia nosocomial é um dos factores mais importantes determinantes da boa evolução do doente. Na fase precoce da infecção, o doente apresenta maior reserva fisiológica, o efeito bactericida e o acesso ao foco infeccioso é superior e existem menos probabilidades de encontrar espécies multiresistentes.

- Assim, a antibioterapia é habitualmente empírica, devendo os antibióticos ser escolhidos com base em critérios relativos ao doente, aos patogéneos e aos antimicrobianos e tendo sempre em conta e estando adaptada às características epidemiológicas, à prevalência e aos padrões de susceptibilidade microbiana de cada comunidade, hospital e unidade. Como tal, essas normas e regras gerais de antibioterapia devem ser frequentemente actualizadas.

- Devem ser utilizadas doses máximas, corrigindo-se as doses de acordo com as alterações da depuração do fármaco dependente das disfunções existentes. Doses sub-máximas são menos eficazes na erradicação microbiológica e relacionam-se com a selecção de microrganismos multiresistentes.

- Devem ser utilizados fármacos com boa penetração no local da infecção.

- Os antimicrobianos devem ser prescritos respeitando a sua farmacodinâmica. Beta-lactâmicos e glicopeptideos devem ser ministrados em infusão contínua e os aminoglicosídeos em dose única diária.

- Os antibióticos usados em profilaxia não são utilizados com intenção terapêutica.

- É usada terapêutica antibiótica de combinação (dupla) em: infecções real ou provavelmente causadas por Pseudomonas spp, infecções enterocócicas, maioria das infecções em doentes neutropénicos, endocardite infecciosa e infecções intra-abdominais graves.

- A antibioterapia deve ser alterada com base nos resultados microbiológicos. Mesmo quando o doente está em boa evolução, a terapêutica deve ser “desintensificada” de forma a utilizar os antibiótico(s) com maior actividade para aquele patogéneo, com melhor penetração nos tecidos inflamados, menos tóxicos e com espectro de acção mais reduzido.

- A duração de terapêutica não deve ser prolongada exageradamente, uma vez que o seu prolongamento não aumenta a eficácia clínica, não evita recorrências e pode induzir resistências microbianas; a maioria das infecções podem ser eficazmente tratadas com 7 a 10 dias de terapêutica.

- Devem ser determinados periodicamente os níveis séricos de aminoglicosídeos e de vancomicina e ajustadas as doses para obter eficácia clínica máxima e efeitos laterais mínimos.

- A verificação da resposta ou não resposta à terapêutica exige pelo menos 72 horas de antibioterapia.

Referências

(1) Kunin CM. Problems in antibiotic usage. In: Mandell GL, Douglas MG, Benne JE, eds. Principles and practice of infectious diseases. New York. Churchill Livingston; 1990: 427-33.

(2) Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiologia Clinica. Manual sobre política hospitalaria de antibióticos, 1990: 17.

(3) Dworzak DL, Pugsley MP, Sanders CL, Hortowitt EA. Emergence of resistance in Gram-negative bacteria during therapy with extended-spectrum cephalosporin. Eur J Clin Microbiol 1987; 6: 456-9.

(4) File MT. Overview of resistance in the 1990s. Chest 1999; 115: 3S-8S

(5) Cross JT, Campbell GD. Drug-resistant pathogens in community and hospital-acquired pneumonia. Clin Chest Med 1999; 20: 499-506.

(6) Alvarez-Lerma F. Principios generales de la utilización de antimicrobianos em pacientes críticos. In Antibioterapia sindrómica. León Gil C, Palomar Martinez M. Edika Med. 1998; 17-34.

(7) Burgess DS. Pharmacodynamic principles of antimicrobial therapy in the prevention of resistance. Chest 1999; 115: 19S-23S.

(8) Bodi M, Rello J. Antibioticos en el paciente crítico. ABC de Medicina Intensiva. Tarragona. 2000: 137-147.

(9) Hatala R, Dinh T, Cook DJ. Once-daily aminoglycoside dosing in immunocompetent adults. A meta-analysis. Br Med J 1996; 312: 338-344.

(10) Barza M, Ioannidis JPA, Cappelleri JC, Lan J. Single or multiple daily doses of aminoglycosides: a meta-analysis. Br Med J 1996; 312: 338-344.

(11) Benko AS, Cappellety DM, Kruse JÁ, Rybak MJ. Continuous infusion versus intermitent administration of ceftazidime in critically ill patients with suspected gram-negative infections. Antimicrob Agents Chemother 1996; 40: 691-5.