Rafael Selgas*, Mª Auxiliadora Bajo**, Antonio Cirugeda*, M. José Castro**, Gloria del Peso**, Abelardo Aguilera**, Antonio Fernández-Perpén*, José A. Sánchez-Tomero*
Hospital Universitario de La Princesa*
Hospital Universitario La Paz**
"Grupo de Estudios Peritoneales de Madrid", del Instituto de Investigación Reina Sofía, de la Fundación Renal Iñigo Alvarez de Toledo

Madrid. ESPAÑA

Correspondencia: Dr. R. Selgas
Servicio de Nefrología. Hospital Universitario de La Princesa
Diego de León 62. 28006-Madrid.
Tel/Fax 91 520 24 77
e-mail: rselgas@hup.es

RESUMEN

El 20% de los pacientes en DP a largo plazo desarrollan un estado de alto transporte peritoneal con fracaso de UF tipo I. Diecinueve pacientes han desarrolado este fenómeno y ah requerido un descanso peritoneal para afrontarlo y continuar en DP. Ocho de ellos (fracaso precoz, FPUF) lo presentaron antes del 3º año, mientras once lo hicieron en etapas posteriores (4º-8º año, FTUF). Setenta y uno que no presentan este trastorno constituyeron el grupo control. Nuestro objetivo fue definir factores de riesgo para este trastorno en fase precoces de la DP.

No se detectaron condiciones distintas, incluyendo los datos de función peritoneal, en los inicios de los tres grupos, excepto por la mayor prevalencia de diabetes en el FPUF (50%). La función renal residual decreció de forma parecida en los tres grupos hasta el 3º año en que se precipitó en el grupo FPUF. El cambio fue coincidente y no consecuencia del descanso peritoneal. Después de dos años en DP, los pacientes con FPUF mostraron cambios significativos de la UF (disminución) y del transporte de creatinina (aumento), que no aparecieron en los otros dos grupos. Simultáneamente, la necesidad de glucosa peritoneal se multiplicó en este grupos, mientras apenas cambió en los otros dos.

Los días acumulados de peritonitis en los tres grupos fueron similares en los tres primeros años. Sin embargo, los diabéticos del grupo control mostraban un especialmente bajo índice de acumulación, en referencia a los del grupo FPUF(p = 0.016). En resumen, nuestros hallazgos sugieren la existencia de un estado de premature intolerancia peritoneal a la DP, caracterizado por un fracaso de membrana tipo I (alto transporte de solutos). El exceso de glucosa en ambos lados de la membrana podría ser un responsable principal. La identificación de este tipo de pacientes y reacciones debe ayudar a realizar exploraciones de los mecanismos patogénicos mejor orientadas.

PALABRAS CLAVE

Diálisis Peritoneal. Capacidad de Ultrafiltración Peritoneal.

INTRODUCCIÓN

Una de las complicaciones más temidas en los pacientes en diálisis peritoneal (DP) es la aparición de un fracaso de ultrafiltración (UF). Normalmente la cantidad de ultrafiltrado peritoneal es inversamente proporcional al transporte peritoneal de solutos. Cuando el estado de alto transportador de pequeños solutos (urea y creatinina) coincide con la rápida absorción de glucosa del dializado, disminuye el gradiente osmótico de ultrafiltración. Nos enfrentamos al llamado fallo de ultrafiltración tipo I.

La importancia del estado de alto transporte peritoneal en la población de DP, radica en una referida disminución de la supervivencia a medio plazo con respecto a los pacientes con normal o bajo estado de transporte peritoneal (3, 4). Las situaciones relacionadas con la sobrecarga de volumen, mal control de la presión arterial o alteraciones metabólicas inducidas por la sobrecarga de glucosa son involucradas en este proceso (3, 4). También, severos y repetidos episodios de peritonitis pueden provocar incremento en el transporte de solutos y la pérdida persistente de ultrafiltración. Otros autores (3) consideran que la temprana y elevada sobrecarga de glucosa está estrechamente asociada a este desorden.

La prevalencia de esta anormalidad funcional peritoneal no está claramente definida y pocas series han sido publicadas. En un estudio reciente se muestra como el 20% de los pacientes en DP a largo plazo desarrollaran un estado de alto transporte peritoneal y un fracaso de UF paralelo (1). Diecinueve de 90 pacientes estudiados (45 con más de 5 años en DP) mostraron la sobrecarga de volumen por fallo de UF y requirieron un periodo de descanso peritoneal para recobrar la capacidad de ultrafiltración (1, 2). Ninguno de ellos durante el periodo de estudio, presentó ninguna condición aparente que se identificara como causa del cambio peritoneal. Además, todos comenzaron en similares condiciones peritoneales y muchos de ellos nunca desarrollaron esta disfunción. Hasta la actualidad, este es el único estudio que ha distinguido entre fracaso de ultrafiltración temprano y tardío. La importancia de la presentación temprana de este desorden radica, por un lado, en la limitación de la DP tras su iniciación, y por otro, en representar un verdadero estado de intolerancia peritoneal al dializado.

El principal objetivo de este estudio es definir los factores de riesgo del fracaso temprano de ultrafiltración estudiando los 8 pacientes que desarrollaron el estado prematuro de alto transporte peritoneal. Un segundo objetivo es impulsar medidas de protección o estrategias profilácticas.

PACIENTES Y MÉTODOS

Este estudio está basado en los 90 pacientes de nuestra última publicación (1). Los 261 pacientes del programa de diálisis peritoneal tienen al menos 2 evaluaciones de función peritoneal anual. Fueron seleccionados los pacientes con al menos 3 años en el programa de diálisis. Por tanto, esta población representa un grupo de DP a largo plazo.

De esta población, se crearon dos grupos dependiendo de la necesidad de inicio del descanso peritoneal para tratar su fracaso de UF tipo I (1, 2, 5). Un grupo de 8 pacientes con aparición del trastorno antes del tercer año (con fracaso precoz de UF: FPUF) y otro de 11 pacientes con aparición más tardía (con fracaso tardío de UF: FTUF). Todos ellos mostraron problemas de mantenimiento del volumen extracelular, que junto con la anormalmente baja capacidad de ultrafiltración y un estado de alto transporte de creatinina (MTC-Cr > 12 ml/min), define el estado de fracaso de UF tipo I (1, 2, 5, 6).

El resto de los 71 pacientes, que mostraron estabilidad funcional peritoneal durante todo el estudio (1), constituyen el grupo control. Este grupo control junto con el grupo de FTUF mostraron diferencias funcionales peritoneales con respecto al grupo FPUF a partir del 4º año en DP. Durante los tres primeros años el grupo FPUF no recibió agresiones peritoneales severas y, a pesar de mantener cierto grado de función renal, eran incapaces de mantener un adecuado volumen extracelular.

La función peritoneal fue evaluada midiendo la capacidad neta de UF bajo condiciones estándar de intercambio de glucosa y determinando el coeficiente de trasferencia de masas (MTC) para pequeñas moléculas (1, 6). También se estudió la función renal residual (anual), episodios de peritonitis, días acumulados de inflamación peritoneal (APID) (6) y carga total acumulada de glucosa peritoneal. El análisis estadístico fue realizado para datos paramétricos pareados y no pareados con la t de Student y datos no paramétricos con Mann-Whitley and Wilcoxon.

RESULTADOS

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No hubo diferencias demográficas (sexo, edad y superficie corporal) entre el grupo FPUF y los otros dos, excepto por la mayor prevalencia de diabetes (50% en FPUF, 27% en FTUF y 23 % en grupo control). La mortalidad fue similar en los tres grupos y la frecuencia de traslado a hemodiálisis fue más elevada en grupo FPUF que FTUP (37% vs 27%, p<0.05).

El seguimiento de la función renal residual durante los primeros 3 años muestra valores similares al empezar DP y un descenso similar en los tres grupos durante los dos primeros años. Sin embargo, el grupo FPUF presentó una intensa pérdida de función renal durante el tercer año en DP, con respecto a los otros grupos. Este fenómeno coincidió con la necesidad de descanso peritoneal, pero no sucedió antes del fracaso de UF.

El transporte de agua y solutos al comienzo de DP fue similar en los tres grupos. Los valores de UF y MTC-Cr se muestran en la Tabla I.

Después del primer año en DP, los grupos control y FTUF mostraron una tendencia a incrementar su UF, mientras que el grupo FPUF no mostró diferencias respecto a sus valores basales. Las diferencias estadísticamente significativas aparecen a partir del 2º año, cuando en el grupo FPUF aparece la baja capacidad de UF. Los valores de MTC-Cr mostraron una tendencia similar pero opuesta a la UF. En el grupo FPUF no se produce la reducción del MTC-Cr como ocurre en los otros grupos al final del primer año, sino que aumenta el MTC-Cr de forma estadísticamente significativo al final del 2º año. En este momento el grupo FPUF muestra una reducción del 50% en la UF y un incremento del 65% en la capacidad de transporte de creatinina con respecto a niveles basales.

Debido a la alta prevalencia de diabetes en el grupo FPUF, estos pacientes fueron comparados con los 15 diabéticos del grupo control. Estos últimos mostraron una marcada estabilidad en la capacidad de UF desde su situación basal hasta el final del 4º año (1553±1.65 vs 1665±645 ml/día, NS). Tampoco cambió significativamente el transporte peritoneal de creatinina en el mismo periodo. El único cambio encontrado fue el descenso del cociente MTC-Urea/MTC-Cr (3.13±1.65 vs 1.87±.35, p<0.05) que no presentó el subgrupo de los no diabéticos del grupo control.

La carga de glucosa peritoneal fue calculada en los dos grupos de fracaso de UF. La Tabla II muestra los valores comparativos. Mientras que la carga de glucosa durante en primer año fue similar, el mismo parámetro fue significativamente más alto en el grupo FPUF durante el 2º año, con respecto al primero y con respecto al FTUF en el segundo año. El porcentaje de glucosa requerida se incrementó ocho veces en el grupo FPUF.

	Fracaso Precoz		Fracaso Tardío
Glucosa 1º año	56.9±13	ns	52.5±9.1
	p=0.01		ns
Glucosa 2º año	70.1±14	p=0.04	53.9±8.9
Glucosa Acumulada en dos años	127±24	p=0.04	106±17
Percentaje de incremento (Años 2º vs. 1º)	25.5±24.2	p=0.04	3.4±12.5

Los días acumulados de inflamación peritoneal, representados por la suma de días de peritonitis, fueron similares para los tres grupos. En el grupo FPUF no se identificaron episodios severos de peritonitis. Los diabéticos del grupo control mostraron un índice de días de inflamación (1.62±2.91) significativamente menor que los diabéticos FPUF (5.4±3.4, p<0.009).

Los diabéticos del grupo control también mostraron menor índice de días de inflamación peritoneal que los controles no diabéticos (4.3±6 días, p<0.016).

DISCUSIÓN

Los resultados sugieren que algunos factores de riesgo pueden ser identificados de este trastorno temprano peritoneal, determinado por un incremento en el transporte de solutos y un fracaso de ultrafiltración, tras unos pocos meses en DP. Parece ser que las características individuales relacionadas con la diabetes y la diabetización peritoneal por el contenido de glucosa en el dializado pueden estar involucradas.

En una reciente publicación (7), Krediet define el fracaso de UF tipo I como una baja capacidad de UF (<400 ml) y un alto transporte de creatinina después de 4 horas de permanencia con un intercambio de 3.86% de glucosa.

Cuando el fracaso de Uf tipo I es confirmado, un mes de descanso peritoneal es recomendado. La prevención del fallo de UF (no debida a peritonitis) requiere el uso de soluciones más biocompatibles, tanto a largo plazo como al comienzo de DP. El mensaje más importante podría ser el considerar a la glucosa el principal enemigo de la membrana peritoneal (7).

No obstante, dos de los problemas más importantes formulados y no resueltos han de ser contestados. El primero, cómo la diabetes se involucra en la epidemiología del fracaso de membrana peritoneal. El segundo, cómo los resultados del test de equilibrio (PET) inicial se identifican como factores de riesgo para padecer el fallo de UF.

Nuestros datos muestran como en el fallo temprano de membrana la prevalencia de diabetes es alta aunque sin haber diferencias funcionales demostradas al inicio de DP. Los pacientes diabéticos parecen ser especialmente sensibles al desarrollo del fallo de UF después de sufrir episodios de peritonitis similares. Este dato es indirectamente deducido del bajo índice de días de inflamación en diabéticos controles (1.62 días) frente a la mayor incidencia en el grupo FPUF ( 5.4 días) constituido por un 50% de diabéticos. En resumen, el peritoneo diabético parece ser mas sensible a procesos inflamatorios y podría requerir ser totalmente protegido de peritonitis para preservar su estabilidad.

Con respecto a la segunda pregunta, los pacientes diabéticos que empiezan DP presentan algunas peculiaridades del funcionamiento peritoneal (8,9) confirmado en este estudio. Las diferentes relaciones entre transporte de agua y solutos con respecto a los no diabéticos probablemente reflejan un punto de comienzo funcional diferente.

No hay otros datos al comienzo de la diálisis peritoneal que puedan identificarse como factores de riesgo para fallos de ultrafiltración. Sin embargo estos aparecen después de un año de evolución peritoneal. El paciente que no incrementa su capacidad de ultrafiltración o no disminuye su transporte de creatinina con respecto a sus valores basales tiene riesgo de sufrir fallo de membrana. Este fue el comportamiento del grupo FPUF, que alcanza su máxima expresión durante el segundo año coincidiendo con las manifestaciones clínicas.

Tanto la pérdida de función renal residual como la sobrecarga de glucosa fueron la causa inicial del defecto peritoneal. Estos dos fenómenos fueron coincidentes y no pueden ser involucrados como factores etiológicos. El comportamiento funcional peritoneal durante el primer año es útil para diferenciar a los pacientes con fallo de membrana. Tras este periodo , un círculo vicioso es establecido en el grupo FPUF, perpetuando el progresivo aumento de requerimientos de glucosa. La diabetización en ambos frentes de la membrana peritoneal, causado por la diabetes y la carga de glucosa peritoneal, puede ser la iniciación o perpetuación de los factores de la neoangiogénesis peritoneal..

Este es el sustrato anatómico del fracaso de UF tipo I (10). Un posible mediador de este proceso puede ser el factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF). Se ha establecido una relación estrecha entre VEGF y diabetes en la retinopatía proliferativa (11,12). La relación entre la glucosa del dializado y la formación de AGEs peritoneales y producción de VEGF por las células endoteliales de los capilares peritoneales podría ser una hipótesis atractiva.

Combatir la neoangiogénesis evitando su causa principal, la glucosa, es hoy día posible. Agentes osmóticos alternativos, aminoácidos e icodextrina, están disponibles para disminuir el uso diario de la glucosa en el dializado. Nosotros proponemos el uso profiláctico de estos agentes combinados con cambios de glucosa en los pacientes de alto riesgo al comienzo de DP.

Estudios recientes confirman la utilidad y seguridad de las soluciones de aminoácidos e icodextrina (13,14,15). En el modelo animal la solución de aminoácidos ha sido demostrada como factor protector de la célula mesotelial y del espacio submesotelial en comparación con soluciones de glucosa (16).

Evidentemente el efecto positivo de estas soluciones a medio y largo plazo necesitan ser determinadas. La producción de VEGF por la célula mesotelial ha sido recientemente demostrada (17) como posible nexo de unión de la glucosa y la neoangiogénesis peritoneal.

Nuestros datos no han demostrado un aumento de la mortalidad en el grupo de fallo de UF como otros autores refieren (3,4). Díaz-Buxo (18) recientemente demostró la misma falta de asociación. Proponemos la viabilidad de estos pacientes bajo cuidados apropiados, incluyendo un período de descanso peritoneal cuando sus condiciones lo requieran.

Nosotros sugerimos la existencia de una intolerancia peritoneal precoz al dializado, manifestado como fracaso de UF tipo I. La glucosa en ambos frentes de la membrana peritoneal parece ser la responsable. El mecanismo por el cual la glucosa tiene efectos negativos en pacientes diabéticos y no diabéticos debe ser dilucidado.

REFERENCIAS

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2.- De Alvaro F., Castro MJ., Dapena F., Bajo MA., Fdez-Reyes MJ., Romero JR., Jimenez C., Miranda B., Selgas R. Peritoneal resting is beneficial in peritoneal hyperpermeability and ultrafiltration failure. Adv Perit Dial 9: 56-61. 1993

3.- Davies SJ, Phillips L, Russell GI. Peritoneal solute transport predicts survival on CAPD independently of residual renal function. Nephrol Dial Transplant 13:962-968, 1998

4.- Churchill DN, Thorpe KE, Nolph KD, Keshaviah PR, Oreopoulos DG, Pagé D, CANUSA Study group. Increased peritoneal membrane transport is associated with decreased patient and technique survival for continuous peritoneal dialysis patients. J Am Soc Nephrol 9:1285-1292, 1998

5.- Selgas R, Bajo MA, Del Peso G, Jiménez C. Preserving the peritoneal dialysis membrane in long-term peritoneal dialysis patients. Seminars Dial 8:326-332, 1995

6.- Selgas R., Fernandez-Reyes MJ., Bosque E., Bajo MA., Borrego F., Jimenez C., Del Peso G., De Alvaro F. Functional longevity of the human peritoneum: How long is continuous peritoneal dialysis possible?. Results of a prospective medium long-term study. Am J Kidney Dis 23:64-73. 1994

7.- Krediet R. The peritoneal membrane in chronic peritoneal dialysis patients. Kidney Int 55: 341-356, 1999

8.- Selgas R, Madero R, Muñoz J, Huarte E, Riñon C, Miguel JL, Sanchez Sicilia L. Functional peculiarities of the peritoneum in diabetes mellitus. Dial Transplant 17:419-436, 1988

9.- Serlie MJM, Struijk DJ, de Blok D, Krediet RD. Differences in fluid and solute transport between diabetic and nondiabetic patients at the onset of CAPD. Adv Perit Dial 13:29-32, 1997

10.- Rippe B. Pathophysiological description of the ultrastructural changes of the peritoneal membrane during long-term continuous ambulatory peritoneal dialysis. Blood Purif 12:211-220, 1994

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