DISCUSSION BOARD
      PANEL DE DISCUSION
        Osteodistrofia Renal. Etiopatogenia, diagnóstico, prevención y tratamiento.

        Osteodistrofia Renal. Etiopatogenia, diagnóstico, prevención y tratamiento.

        Jorge B Cannata Andía, Carmen Díaz Corte
        Unidad de Metabolismo Oseo y Mineral
        Instituto Reina Sofía de Investigación
        Hospital Central de Asturias. Oviedo. España


        El término osteodistrofia renal engloba al conjunto de alteraciones óseas que se observan en la uremia. El paciente en diálisis, ya sea diálisis peritoneal o hemodiálisis, cursa parte de la evolución de su enfermedad metabólica ósea antes del deterioro total de su función renal. En consecuencia, es preferible abordar el tema de forma global para entender mejor su etiopatogenia y manejo.


        Etiopatogenia y evolución de la osteodistrofia renal.


        • A) Enfermedad ósea de alto remodelado.

          Los factores más importantes que contribuyen al desarrollo de esta lesión son consecuencia del hiperparatiroidismo secundario que acompaña a la insuficiencia renal crónica. Sus desencadenantes son:


          • Retención de fósforo: Cuando el filtrado glomerular disminuye por debajo de 40 mL/min, se observa una tendencia a la hiperfosforemia que se acompaña de una disminución de la concentración de calcio sérico que, a su vez, estimula la secreción de parathormona. Debido a este incremento en la producción de parathormona, se logra reducir la reabsorción tubular de fósforo e incrementar su eliminación renal corrigiendo parcial o totalmente la hiperfosforemia a expensas del mantenimiento de una hipersecreción de parathormona. Por otra parte, la parathormona, también al aumentar la reabsorción ósea, incrementa la calcemia. Los progresivos descensos de función renal van escalonadamente agravando este mecanismo que perpetúa la situación de hipersecreción de la hormona que, en etapas avanzadas de insuficiencia renal, no logra, a pesar del hiperparatiroidismo, corregir la hiperfosforemia.
          • Alteración del metabolismo de la vitamina D: La disminución de la masa renal funcionante en la insuficiencia renal crónica y la presencia de hiperfosforemia condiciona, cada una de ellas, y por mecanismos diferentes, una disminución de la síntesis renal de 1-(-hidroxilasa, enzima fundamental para la síntesis del 1,25- dihidroxivitamina D3 (calcitriol) forma activa del complejo de la vitamina D. Este déficit de calcitriol tiene como principales consecuencias una disminución de la absorción intestinal de calcio y una resistencia esquelética a la acción de la parathormona, que favorecen el desarrollo de hipocalcemia y por consiguiente de hiperparatiroidismo secundario. Además, el efecto inhibidor directo del calcitriol sobre la síntesis de parathormona, disminuye con el descenso de sus niveles, favoreciéndose también por este mecanismo el desarrollo de hiperparatiroidismo.
          • Alteraciones en el mecanismo de regulación entre parathormona y calcio: En la insuficiencia renal crónica, se necesitan mayores concentraciones de parathormona para que ésta actúe sobre sus receptores y produzca elevaciones del calcio sérico. Del mismo modo, se necesitan cifras más elevadas de calcio sérico para lograr suprimir la secreción de parathormona, es decir, existe una alteración del sistema de retroalimentación entre las concentraciones de calcio iónico y la secreción y liberación de parathormona que hace que el sistema de retroalimentación se estabilice a un nivel distinto y superior de regulación. De esta forma, el valor de calcio iónico sérico considerado “normal” inhibe de forma menos efectiva la liberación de parathormona.

        • B) Enfermedad ósea de bajo remodelado.

            Si bien la causa más frecuente de este tipo de lesión ha sido a lo largo de las dos últimas décadas la intoxicación por aluminio, esta última ha disminuido en frecuencia. Sin embargo, en la actualidad, estamos asistiendo a un incremento en el número de casos de enfermedad ósea de bajo remodelado no inducida por aluminio. Los factores de riesgo para su desarrollo son: diabetes mellitus, hipoparatiroidismo inducido por fármacos (exceso de carbonato de cálcico y/o vitamina D, conjuntamente con alta concentración de calcio en el baño de diálisis), edad avanzada. Numerosos estudios implican además a la diálisis peritoneal crónica como otro factor predisponente.

            El aluminio tiene un efecto tóxico sobre el metabolismo óseo y sobre el remodelado a través de dos mecanismos, uno de ellos indirecto, gracias a su capacidad de inhibir la función paratiroidea y consecuentemente la actividad del hueso y el otro a través de una acción inhibitoria directa del aluminio sobre los osteoblastos y sobre la mineralización.


        La clasificación de ODR que tiene una mayor proyección clínica y facilita la interpretación de los resultados del laboratorio es la que se basa en el grado de actividad del hueso, separando las formas de alto y bajo recambio óseo.


        El diagnóstico de ODR

        La primera aproximación diagnóstica se debe hacer con la historia clínica, nuestro objetivo debe ser diagnosticar la osteodistrofia renal precozmente. La sospecha clínica debe ser activa, cuanto mayor haya sido el periodo de evolución de la insuficiencia renal crónica antes del inicio del tratamiento sustitutivo, mayores son las posibilidades de padecer una enfermedad ósea importante pre-diálisis. La presencia de signos y/o síntomas de osteodistrofia renal tales como dolor, prurito, impotencia funcional, mialgias, calcificaciones extraóseas, fracturas, etc. son tardíos e inespecíficos y colaboran muy poco en diferenciar las formas de osteodistrofia renal de alto y de bajo remodelado.

        La segunda aproximación diagnóstica se hace con las pruebas complementarias. La radiología es un marcador tardío, inespecífico y poco sensible de osteodistrofia renal, pero resulta útil para valorar la repercusión biológica de la misma y alguna de sus complicaciones. Lo importante es pautar su utilización como tal y no como una prueba rutinaria de diagnóstico y seguimiento. Otras técnicas como son, absorciometría fotónica dual (DXA), tomografía axial computarizada y estudios isotópicos, son poco útiles como técnicas de uso rutinario y aportan menor información global pero pueden servir individualmente para controlar la evolución de la enfermedad o de un tratamiento determinado. De los marcadores bioquímicos disponibles, la parathormona sérica es la que mayor información objetiva aporta sobre las alteraciones óseas metabólicas de la insuficiencia renal crónica. Valores de parathormona por debajo de 120 pg/mL tendrían un elevado valor predictivo para enfermedad ósea de bajo remodelado, y valores por encima de 450 pg/mL lo tendrían para enfermedad ósea de alto remodelado. Si a los valores de parathormona añadimos la cuantificación de aluminio sérico, podremos mejorar nuestra sensibilidad y especificidad diagnóstica.

        Es aconsejable medir el aluminio sérico de forma periódica, una determinación aislada tiene escaso valor como predictor de acumulación crónica de aluminio. Concentraciones de aluminio sérico repetidas inferiores a 20 µg/L excluyen enfermedad ósea inducida por aluminio y concentraciones por encima de 60 µg/L reflejan un acumulo patológico.

        En los casos dudosos (aluminios entre 20 y 60 µg/L) el test de desferrioxamina puede ser de utilidad, pero es importante destacar que su interpretación tiene muchas limitaciones. Un test de desferrioxamina positivo garantiza un acumulo de aluminio, pero un test de desferrioxamina negativo no descarta un exceso de aluminio.

        Además de la cuantificación de parathormona y aluminio, otros marcadores bioquímicos como calcio, fósforo, bicarbonato, fosfatasa alcalina total, fosfatasa alcalina ósea y osteocalcina aportan información complementaria. En los pacientes que están recibiendo calcitriol intravenoso a dosis altas, la interpretación de las cifras de parathormona puede tener mayores limitaciones debido al efecto supresor directo de este metabolito sobre las células óseas. La tercera y concluyente aproximación diagnóstica es la biopsia ósea. En la tabla adjunta se resumen algunas de las indicaciones de mayor interés.


      TABLA I.- Situaciones clínicas en las que la realización de una biopsia ósea conlleva importantes implicaciones terapéuticas:

      - Hiperparatiroidismo severo con escasa respuesta a metabolitos de la vitamina D.

      - Pacientes en tratamiento con metabolitos de la vitamina D con disociación en el descenso de PTH comparado con los niveles de Fosfatasa alcalina (total y/o ósea).

      - En todo paciente en el que se indique realización de una paratiroidectomía y haya estado en cualquier momento de su evolución sometido a exposición alumínica.

      - Antecedentes de toma prolongada de corticoides y baja densidad mineral ósea.

      - Diagnóstico bioquímico de enfermedad ósea de bajo remodelado (PTH <120 PG/L MANTENIDA) E HISTORIA DE PROBABLE EXPOSICIóN ALUMíNICA PROLONGADA (ORAL O A TRAVéS DE LAS SOLUCIONES DE DIáLISIS).

      - Pacientes con sospecha o diagnóstico de intoxicación alumínica (datos de historia clínica, aluminemias elevadas o test de desferrioxamina positivo, etc.).

      - Pacientes con síntomas osteomusculares de larga evolución que no tengan un diagnóstico preciso de osteodistrofia renal.

      - Sospecha de diagnóstico previo incorrecto.


        Prevención y tratamiento de la ODR

        En la ODR, al igual que ocurre en muchas otras entidades, resulta difícil separar la prevención del tratamiento, y el mejor tratamiento suele sustentarse en una adecuada prevención. En consecuencia, abordaremos ambos aspectos desde una misma óptica.


        Prevención y tratamiento de la enfermedad ósea de alto recambio.

        En etapas precoces de la insuficiencia renal (aclaramientos de creatinina entre 40 -75 mL/min), el control de fósforo sérico no suele ser un problema y una dieta sin exceso de proteínas (<1000 - 1200 MG/DíA) SUELE SER SUFICIENTE. POR EL CONTRARIO, EN ESTA ETAPA LA TENDENCIA AL DESCENSO DE CALCIO YA PUEDE SER MANIFIESTA. EL IDEAL SERíA MANTENER LA CIFRA DE CALCIO SéRICO TOTAL EN VALORES CERCANOS A 10 MG/DL. PARA LOGRARLO PUEDE SER NECESARIA LA UTILIZACIóN DE SUPLEMENTOS DE CALCIO O DOSIS BAJAS DE METABOLITOS ACTIVOS DE LA VITAMINA D (CALCITRIOL ó 1-(-VITAMINA D3). POR SU PAPEL POSITIVO EN LA CORRECCIóN DE LA ACIDOSIS METABóLICA Y EN EVITAR EL INCREMENTO DE FóSFORO SéRICO, EL SUPLEMENTO DE CALCIO DE ELECCIóN SERíA EL CARBONATO DE CALCIO. EN ESTA ETAPA LA UTILIZACIóN DE METABOLITOS ACTIVOS DE LA VITAMINA D ES TODAVíA MáS CONTROVERTIDA.

        Cuando la función renal desciende por debajo de 40 mL/min, el déficit de calcitriol se hace evidente analíticamente y estudios recientes sugieren la eficacia de la utilización de metabolitos activos de la vitamina D, teniendo siempre en cuenta la necesidad de mantener el fósforo sérico en cifras normales. Este último aspecto aumenta su importancia a medida que la insuficiencia renal progresa, es entonces cuando se hace necesario la adopción de medidas más rigurosas como son una restricción proteica (normocalórica) que permita no sobrepasar los 800 – 1000 mg/día de fósforo en la dieta. La utilización de captores de fósforo cuando los niveles séricos de fósforo superan los 6 mg/dl ó cuando el producto calcio fósforo supera el valor de 65, se hace necesaria. La administración de captores de fósforo (en lo posible no alumínicos), debe hacerse de forma individualizada y sólo en aquellas comidas que el contenido de fósforo lo justifique. En los casos excepcionales en los que se deba administrar hidróxido de aluminio, es importante dar la menor dosis posible y nunca darlo en ayunas ni en combinación con citratos o zumos (cítricos) dado que estos últimos incrementan su absorción.

        Si bien en estados precoces de la insuficiencia renal crónica, las dosis necesarias de calcitriol están destinadas a evitar la progresión del hiperparatiroidismo secundario (reemplazo casi fisiológico del déficit de calcitriol), en el hiperparatiroidismo secundario más avanzado, la dosis debe ser siempre proporcional al grado de severidad del hiperparatiroidismo secundario. Las mayores limitaciones para obtener respuesta al tratamiento con metabolitos activos de la vitamina D son la hiperfosforemia y el excesivo aumento de la glándula paratiroidea, con gran frecuencia debido al crecimiento nodular de la misma. El control médico del hiperparatiroidismo secundario muy evolucionado es difícil, y es importante administrar la dosis adecuada de metabolitos activos de la Vitamina D cuando la glándula es sensible al tratamiento y el tamaño glandular todavía reversible. Es también necesario definir sin demora la respuesta a los metabolitos de la vitamina D, a través de criterios objetivos.


        Prevención y tratamiento de la enfermedad ósea de bajo recambio

        En el momento actual existen dos formas de presentación de la misma: La enfermedad ósea de bajo remodelado inducida por aluminio y la enfermedad ósea de bajo remodelado no inducida por aluminio. Por definición, ambas formas de bajo remodelado se acompañan de niveles inadecuadamente bajos de parathormona, en consecuencia, el denominador común en la prevención y tratamiento es evitar una supresión excesiva o innecesaria de la función paratiroidea. En la práctica diaria esto se reduce a evitar un aporte excesivo de calcio y a la utilización cuidadosa, individualizada y controlada de los metabolitos activos de la vitamina D. Estos cuidados tienen especial relevancia en los pacientes que están en diálisis peritoneal, en diabéticos y en los pacientes añosos.

        Si el aluminio está implicado en la génesis del bajo remodelado o si se sospecha su participación, además de la adopción de todas las medidas antes mencionadas es necesario prevenir la exposición al aluminio y aumentar su movilización. La movilización del aluminio en diálisis es siempre escasa y difícil (del orden de microgramos por sesión de diálisis), por el contrario, la incorporación de aluminio es relativamente fácil y puede neutralizar nuestro intento de hacer un balance negativo de aluminio en el paciente. La mejor garantía para que esto no ocurra es mantener la concentración final de la solución de diálisis por debajo de 2 µg/L y no utilizar hidróxido de aluminio .

        Las membranas de alta permeabilidad movilizan aluminio con mayor eficiencia que las de menor permeabilidad. Un efecto beneficioso adicional se puede obtener aumentando el porcentaje y la concentración absoluta de aluminio ultrafiltrable mediante la utilización de desferrioxamina. En los últimos cinco años la dosis más utilizada ha sido de 5 mg/Kg/semana. Sin embargo, estudios recientes indican que dosis tan bajas como 0,5 mg/Kg/semana pueden ser eficaces y reducen la posible toxicidad de este fármaco. Si se quiere evitar la hiperaluminemia interdiálisis (en ocasiones responsables del agravamiento de los síntomas), se puede administrar la desferrioxamina al comienzo, en lugar de al final de la diálisis, como suele ser la práctica habitual.

        En resumen, en los últimos años se han aportado datos objetivos de gran transcendencia sobre la etiopatogenia, diagnóstico y tratamiento de la osteodistrofia renal que permiten un manejo más objetivo de esta entidad. La inercia hace que, en ocasiones, estos cambios se traduzcan muy lentamente en medidas concretas, pero se debe hacer un esfuerzo para mejorar el manejo cotidiano del paciente con osteodistrofia renal.


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