PANEL DE DISCUSION |
Maria Teresa González Alvarez
Doctor en Medicina por la Universidad de Barcelona.
Presidente de la Sociedad Española de Diálisis y Trasplante
Especialista en Nefrología.
Hospital de Bellvitge. L´Hospitalet. Barcelona. España.
Origen y naturaleza de la Eritropoyetina
La regulación humoral de la eritropoyesis fue demostrada por primera vez en 1950 (Reissman) pero la eritropoyetina (EPO) no fue purificada hasta 1977(Miyake) y en 1979 se desarrolló el primer radioinmunoensayo válido para su determinación (Sherwood).
El gen de la EPO se encuentra en el cromosoma 7 en la región q11-q22. El gen codifica una proteina de 193 aminoácidos y la proteina madura son 166 aminoácidos quedando un residuo hidrofóbico de 27 aminoácidos. Tanto la EPO urinaria como la EPO recombinante humana han perdido la arginina 166 por lo que parece que esta modificación ocurre antes de la secreción y no en situación extracelular. Se ha podido establecer que el mRNA de la Epo se expresa solo en 2 órganos que son el hígado y el riñón. En el riñón se produce en las células intersticiales que rodean al túbulo. No se conoce su localización exacta en el hígado, pero su producción es solo la séptima parte de la producción renal..
La EPO es un polipéptido de una sola cadena con un peso molecular de 30.400 y el 40% lo constituyen carbohidratos. Estos carbohidratos no son necesarios para su actividad biológica pero sirven para asegurar su permanenecia en la sangre.
La molécula de EPO es resistente a la desnaturalización por los agentes reductores, el calor o los álcalis. Es muy hidrofóbica y se adhiere al cristal a menos que se vehiculice con un detergente o una proteina transportadora. Existen receptores para la EPO en la placenta y en los progenitores eritroides, con alta o baja afinidad, dependiendo de las circunstancias clínicas, ya que en algunos casos pueden estar estimuladas todas las estirpes celulares sanguíneas y en otros casos solo algunas. La EPO mantiene activo el pool de células progenitoras sanguíneas y estimula su diferenciación . Las células eritroides maduras no conservan receptores para la EPO por lo que estas ya no pueden responder a la acción de la misma.
La EPO no está ausente nunca del plasma, ni en enfermos anéfricos ni en casos de policitemia o en pacientes politransfundidos. No existen reservas de EPO formada y su produción es instantánea en respuesta a los requerimientos del organismo. Parece que la señal hipóxica produce una estimulación de la producción mediante expresión genética. El catabolismo de la EPO es más lento que el de otros factores de crecimiento y esto puede tamponar las variaciones de niveles en relación con los altibajos de la producción. No se conocen los mecanismos exactos de su catabolismo pero al parecer el riñón puede jugar un papel en ello.
Como hemos citado anteriormente el estímulo para la producción de EPO es la hipoxia. Existe una relación inversa entre los niveles de EPO y los de hemoglobina cuya barrera se situa en los 10,5 gr% de hemoglobina. Por encima de estos niveles se puede perder esta relación. En los pacientes renales con creatinina superior a 1,5 mg/dl. parece que también se pierde esta correlación y existen dudas sobre la calidad de la EPO producida en situación de insuficiencia renal. Los pacientes con enfermedades glomerulares parecen mantener una secreción de EPO más elevada que los afectos de nefropatias tubulares o intersticiales.
Relación entre el eje de la EPO y el sistema renina-angiotensina-aldosterona
El Sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) y el eje productor de eritropoyetina (EPO) son ejes que pueden estimularse o frenarse de forma paralela. Diversos autores han demostrado que existe una correlación entre ambos sistemas en situaciones de hipoperfusión renal como es la insuficiencia cardíaca severa (Jensen 1991), en pacientes trasplantados renales (Dagher 1979) y en aquellos con HTA vasculorrenal (Gruzmatcher 1988). Chien en 1977 describió que los pacientes hipertensos con niveles elevados de renina presentaban eritrocitosis mientras que los que tenian la PRA normal o baja tenian hematocritos inferiores a lo normal. También se ha demostrado, en ratas, que la administración de renina o angiotensina II produce un aumento notable de la secreción renal y extrarrenal de EPO.
Inhibidores del enzima de conversión de la angiotensina y anemia.
Los inhibidores del enzima de conversión de la angiotensina (Iecas) son fármacos que impiden la producción de angiotensina II a partir de la angiotensina I. Está demostrada su eficacia antihipertensiva sobre todo en los procesos que se acompañan de un aumento de esta hormona como en la hipertensión vasculorrenal. Se ha preconizado el efecto antiproteinúrico de los Iecas y su utilización en la prevención de la progresión de la nefropatía en diversas enfermedades renales, sobre todo en la diabetes. En esta enfermedad se ha descrito que existe una especial sensibilidad de la arteriola eferente renal a la vasoconstricción producida por la angiotensina II. Este hecho conduciría a un aumento de la presión intraglomerular responsable en parte de la nefroangioesclerosis característica del riñón diabético.
También se ha descrito recientemente el efecto antiproliferativo que pueden tener tanto los Iecas como los antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA II) y por tanto su papel en la progresión de las enfermedades renales.
Frente a estos efectos beneficiosos de los Iecas se ha demostrado que en los pacientes que los reciben existe siempre un descenso del hematocrito.
Este descenso es despreciable en los pacientes con normofunción renal, pero puede ser notable en los pacientes con insuficiencia renal, y puede hacerse patente después de 90 dias de tratamiento (Kamper 1990). También se ha observado este hecho en los pacientes en hemodiálisis que no recibian EPO. En los que la recibían se han incrementado las necesidades de la misma (Albitar 1998). Walter en 1993 realizó la primera publicación sugestiva de la inhibición de la eritropoyesis por los Iecas. Este hecho puede deberse a diversos mecanismos. Uno de los invocados es que la mejoría del flujo plasmático renal obtenido como consecuencia del tratamiento con Iecas mejoraría la llegada de oxígeno a las células renales y este hecho inhibiría la producción de EPO (Reams 1986, Bjorck 1986).
Antes de disponer de EPO exógena para el tratamiento de los pacientes en hemodiálisis se demostró una caida del hematocrito un 20% respecto a los valores basales cuando un grupo de pacientes hipertensos en hemodiálisis fueron tratados con captopril (Hirakata 1984). También se demostró una caida del hematocrito de pacientes afectos de PQR en hemodiálisis, y el efecto fue similar con enalapril que con captopril (Yoshida 1991).
Posibles mecanismos de acción de los Iecas sobre la ertropoyesis
Aparte de la posible acción de los Iecas mejorando el aporte de oxígeno a las células renales, citado en el anterior apartado, en los pacientes en hemodiálisis se ha demostrado que existe un aumento de renina al final de cada sesión y este hecho se explica como respuesta a la reducción de volumen. Paralelamente existe un aumento en la secreción de EPO. Vlahakos en 1995 demostró que este aumento en la producción de Epo después de la hemodiálisis está bloqueada cuando los pacientes están tratados con captopril.
Existe alguna evidencia in vitro de que la angiotensina II estimula las células progenitoras de los eritrocitos y que el captopril las inhibe (Mrug 1997). Morrone (1997) ha demostrado que el efecto inhibidor de la secreción de EPO por los Iecas puede estar relacionado con el IGF-1 ya que se ha encontrado mayor correlación del hematocrito con los niveles de IGF-1 que con los de EPO. Macdougall en 1999 ha revisado la literatura publicada a favor y en contra de estas hipótesis. Ha encontrado más revisiones a favor del efecto inhibidor de los Iecas sobre la EPO que lo contrario, además existen también estudios que demuestran la mejoría del hematocrito tras la retirada de los Iecas. Por tanto este autor cree cierta la hipótesis de que los Iecas disminuyen la secreción de EPO endógena y aumentan las necesidades de EPO en diálisis. La intensidad de este fenómeno está probablemente relacionado con la dosis de Iecas administrado. Consideran que este efecto inhibidor sobre la eritropoyesis puede ser tan potente como el producido por una infección severa u otras circunstancias inflamatorias afines.
Relación de la eritropoyesis con otros factores
Otro factor que parece estimular la eritropoyesis son las prostaglandinas, tanto la PGE1 como la PGE 2 (Paulo 1973). También se ha demostrado que la administración de ácido araquidónico ,que es un predecesor de las PGE, estimula la producción de EPO. Este estímulo se ve alterado cuando el paciente ha sido tratado previamente con indometacina. La prostaciclina parece tener también un efecto estimulante de la eritropoyesis aunque su efecto es más difícil de demostrar porque tiene una vida media muy corta. En el origen de la secreción de las prostaglandinas y de la prostaciclina, asi como de la adenilciclasa y del AMP cíclico podía estar la hipoxia, probablemente a través de la activación de la fosfolipasa A2 . El calcio estimula dicha fosfolipasa mientras que su producción se bloquea cuando se administra EDTA. Probablemente la entrada de calcio en la célula estimularía la fosfolipasa aumentando la producción de ácido araquidónico que a su vez estimularía la producción de EPO.
También en un trabajo reciente, el grupo español de la fundación Jimenez Diaz (Alvarez, 1998) ha descrito que la EPO puede actuar como un factor de crecimiento del endoltelio y puede ser comitogénico en presencia de otros factores. Su acción parece ser muy similar a la del Factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) ya que ambos parecen metabolizarse a través de la via de la tirosinkinasa. Se piensa que algunos factores como la endotelina-1 pueden actuar de mediadores de la acción de la EPO en el endotelio.
Eritropoyesis, Iecas y trasplante renal
Una gran parte del conocimiento de estos mecanismos se ha desarrollado a partir del estudio de las poliglobulias que presentan un porcentaje elevado de pacientes después del trasplante renal. Existe en la actualidad una amplia literatura al respecto.
En los primeros años del trasplante renal muchos de los pacientes se veían sometidos a sangrías repetidas para controlar este fenómeno, que se acompañaba en la mayoría de las ocasiones de hipertensión arterial. Desde hace unos años la poliglobulia y la HTA se han controlado de forma paralela mediante la administración de Iecas (Torregrosa 1994) y más recientemente con ARA II. Este resultado se puede obtener aun si reducir los niveles de EPO y es evidente incluso en los pacientes trasplantados que tienen un nivel de EPO muy bajo. Parecen actuar inhibiendo las células progenitoras de los eritrocitos que al parecer tienen una sensibilidad muy especial a la EPO en estos pacientes (Glicklich 1999).
En estos pacientes se ha demostrado que en ocasiones la poliglobulia se acompaña de un claro aumento de los niveles de EPO, mientras que en otros casos estos niveles son normales. Para ello se ha invocado otros factores que pueden intervenir en el aumento de producción de glóbulos rojos. (Morrone y cols. 1997). Estos autores han descrito un incremento de los niveles de IGF- 1 en los pacientes que presentan eritrocitosis y esto puede acompañarse de niveles normales o elevados de EPO. En los pacientes con niveles normales de EPO el aumento de IGF-1 se acompaña de un aumento paralelo del hematocrito. Su mecanismo de acción parece ser a través de las células progenitoras de eritrocitos. Otros factores implicados en la estimulación de la eritropoyesis son la IL-3, IL-9 y el GM-CSF (factor estimulante de los macrófagos) asi como las hormonas sexuales preferentemente los andrógenos.
Existen precedentes a este trabajo que ya habían demostrado que la eritropoyesis se estimula por otros mecanismos adicionales (Papayannopoulou 1993, Boyer 1992). Otros factores parecen por el contrario frenar la eritropoyesis como la IL-1, IL-2, TNF, interferon y TGFb. El receptor de la EPO pertenece a la superfamilia de los receptores de citokinas ( Tsuda 1994,Ren 1994).
El hecho de que los Iecas inhiban la eritropoyesis en ocasiones sin alterar los niveles de EPO abre un campo para estudiar su influencia sobre los demás factores de crecimiento así como sobre las interleukinas. Morrone demuestra que los Iecas son capaces de disminuir los niveles de IGF-1 incluso en aquellos pacientes en que no disminuye los niveles de EPO
Resumen
En la IRC se produce una disminución de la producción de EPO endógena y este hecho conduce a una disminución progresiva del hematocrito a medida que avanza la insuficiencia renal. La administración de EPO exógena estimula la eritropoyesis y aumenta el hematocrito pero puede tener un efecto presor y dar lugar a HTA (Raine 1991). Si utilizamos como hipotensor un IECA o ARA II se puede producir un descenso del hematocrito o una estabilización del mismo lo que obligaría a incrementar la dosis de EPO administrada, estableciendo un círculo vicioso. Por ello autores como MacDougall (1999) han realizado cuadros sinópticos (algoritmos) que aconsejan administrar hipotensores que no bloqueen el Sistema renina-angiotensina-aldosterona en los pacientes renales con anemia o bien reducir la dosis de EPO en casos de HTA, cuando el hematocrito del paciente lo permita.
No hay que olvidar que la EPO tiene otros efectos secundarios indeseables, ya que la eritrocitosis no va siempre acompañada de un aumento paralelo del volumen plasmático, lo que hace que aumente la viscosidad sanguínea, habiéndose descrito trombosis, aumento de la incidencia de amputaciones en pacientes vasculópatas o diabéticos, aumento de la incidencia de trombosis de accesos vasculares para hemodiálisis, sobre todo de las prótesis que utilizan material exógeno, etc.
Cuando se trata la HTA con Iecas o Ara II, teniendo en cuenta que la sensibilidad a los mismos varía de un paciente a otro y que su acción sobre la eritropoyesis depende de múltiples factores, debe controlarse de forma estricta el hematocrito sobre todo cuando los pacientes son portadores de insuficiencia renal de cualquier grado y mayormente en los pacientes que están en tratamiento sustitutivo renal y precisan de la administración de EPO exógena.
Por el contrario, en los pacientes trasplantados renales con HTA y poliglobulia estos fármacos podrían ser los de elección para iniciar el tratamiento hipotensor . En este caso se aconseja vigilar de forma estrecha la función renal ya que se ha descrito la disminución de la función renal : Este deterioro puede ser debido a la caida de presión intraglomerular con la consiguiente caida de la fracción de filtración.
En cuanto a la via de administración de la EPO no existe unanimidad al aconsejar una via de elección (De Schoenmakere, 1998). Al parecer la via endovenosa alcanza unos picos en sangre que pueden desencadenar la neoangiogénesis. Este efecto puede ser indeseable en casos como en la existencia de retinopatía en los diabéticos. Con la administración subcutánea la liberación es más lenta no alcanzándose picos y siendo la liberación más retardada. Existen estudios que revelan la posible utilidad de este hecho en el aumento de vascularización de zonas isquémicas. Queda pendiente de estudio el efecto que pueda tener a nivel local en la zona de la inyección.
La evaluación conjunta de todos los hechos recogidos en este trabajo hacen pensar que la investigación de estos ejes, que pueden actuar en paralelo, puede aportar mucha luz en el estudio fisiopatológico de las nefropatías, en el tratamiento de la anemia y en la obtención de fármacos que permitan evitar la progresión de la enfermedad renal sin presentar efectos adversos asociados.
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