INTRODUCCION

La presentación de cánceres, en la evolución del trasplante de órganos, no deja de ser una complicación severa y trascendente que contrasta con los efectos beneficiosos que se logran cuando el trasplante es exitoso.

En la evolución del trasplante se deberá valorar, cuidadosamente, que factores son los responsables ó favorecedores de la aparición de cánceres.

Además, no hay que olvidar que el cáncer presenta una morbilidad importante y es causa frecuente de mortalidad en la población general.

Ha habido importantes avances en la investigación del cáncer (1) Pero es deseable que se pueda avanzar mas en la etiopatogenia , especialmente en los mecanismos oncogénicos, que permitirán inducir una tolerancia y realizar una profilaxis eficaces. Los avances en genética , en biología molecular, y en virología deben dar en pocos años un cambio profundo a este estado de conocimientos.

Por otra parte, los cánceres en pacientes trasplantados y sometidos a terapia imunosupresora, presentan rasgos, tanto epidemiológicos como clínicos , muy distintos. De su mejor conocimiento se derivará una evolución clínica y un pronóstico mejores. Existen tres situaciones, clinicamente, bien diferenciadas: cánceres tratados previamente al trasplante, cánceres trasmitidos de forma inadvertida por el injerto, y cánceres de nueva presentación.

CANCERES PREEXISTENTES

En la última década el trasplante se ha extendido a pacientes mas añosos, con el inevitable incremento de cánceres, ya solo por este hecho (2). Además, se han reportado experiencias de trasplantes de órganos a los que se les había resecado masas tumorales de mas de 5 centímetros e importante crecimiento vascular Cuando, en pacientes diagnosticados de cancer previo, el trasplante se realizaba sin ningún tipo de selección, se conseguía una supervivencia a 5 años del 18% y la recidiva de tumores era muy elevada. Actualmente, la supervivencia es de 45% a 5 años (2) (12) (13).

El cambio en la historia natural de estos tumores, coincidiendo con la aplicación de terapia inmunosupresupresora, es otro aspecto de dificil interpretación. Además, esta situación, comporta una evolución más agresiva que en aquellos cánceres que no están en estas crcunstancias (3) (5) (26).

EVOLUCIÓN CLINICA DE LA RECURRENCIA

Cánceres preexistentes tratados

En receptores de trasplante renal, con cánceres previos, tratados con anterioridad al trasplante y cumpliendo criterios curación, se produce recurrencia (figura 1). La frecuencia de recurrencia se estima en 21% para los tratados con anterioridad suficiente a la entrada en lista de espera y del 33% cuando el cáncer fué tratado alrededor del trasplante (12) (14) (16)

Tiempo de curación

El intervalo de tiempo entre la curación del tumor y el momento del trasplante es una cuestión importante. Para que el riesgo de recidiva sea mínimo se considera, por la mayoría de autores, un plazo de 5 años con criterios de curación (12) (14). En este periodo de tiempo se ha visto que es cuando menos recurrencias se producen (tabla 1).

Tipo histológico

La frecuencia de recurrencia se ha relacionado con el tipo histológico de tumor (tabla 2). Existen tumores de baja recurrencia (menor del 10%) como es el caso de tumores "in situ". Factores que la favorecen: histología con escasa malignidad, tiempo de intervalo de 5 años o mayor en mas del 50% de los pacientes (13) (14). Un ejemplo a considerar puede ser el los tumores urológicos. El adenocarcinoma renal recidiva casi en el 50% de los casos si han pasado menos de 2 años desde la curación, pero la recidiva es del 20% si pasan mas de dos años y practicamente es nula si han pasado mas de 4 años, desde la curación. En el cáncer de próstata una espera de 3 años solo elimina el 33% de recidiva (14).

En casi el 75% , se produce una recurrencia elevada del cáncer preexistente. Y ello ocurre a pesar de ser pacientes curados y tratados 5 años ó mas tiempo antes del trasplante (tabla 2). En este grupo de cánceres figuran, cancer de mama, colon, pulmón, próstata. La recurrencia es dificil de establecer solamente por este criterio ya que se dan casos, como el cancer de mama, en los que la recurrencia es de casi un 25%, a pesar de que en la mitad de los casos habian sido tratados de forma y en tiempo adecuados (14) (16)

Influencia de la inmunosupresión

En que modo afecta la inmumosupresión a la situación establecida en tumores preeexistentes previamente tratados, es una cuestión controvertida. A la inmunosupresión se le atribuye el 64% de recidivas que ocurren dentro de los dos primeros años de trasplante (14). La inmunosupresión podria producir cambios en la historia natural del cancer en pacientes trasplantados, mas que el efecto cancerígeno directo. Se especula que la inmunosupresión intensa influye en la recurrencia de tumores dentro de los dos primeros años, mientras que la inmunosupresión crónica es responsable de las recurrencias tardias (34). Pero, estos datos contrastan con lo descrito recientemente. El 67% de receptores con cánceres preexistentes tratados previamente no desarrollan cáncer en una media de seguimiento de 43 meses (15). Este hecho sugiere que la inmunosupresión no tiene efecto directo claro, sobre el cancer preexistente tratado, al menos en todos los pacientes (2).

DESPISTAJE DE CÁNCERES EN PACIENTES EN LISTA DE ESPERA DE TRASPLANTE

Resultaría beneficioso despistar adenocarcinomas renales a partir de los dos años de diálisis, dada la alta incidencia de enfermedad quística renal adquirida y su alta probabilidad de evolución a adenocarcinoma renal (3). Además, serian aconsejables revisiones periódicas ginecolócicas y de la región ano-rectal, dirigidas a la prevención adecuada de este tipo de cánceres en la población trasplantada.(12) (14) (16)

CANCERES TRANSMITIDOS POR EL ORGANO DONANTE

No existe mucha experiencia reportada, sobre la transmisión, de forma inadvertida, de cánceres por el órgano donante. Sin embargo, en la mitad de donantes con diagnóstico anterior de cáncer, este puede ser trasmitido al receptor. Se afecta el injerto y zonas adyacentes o bien se produce metástasis (tabla 3) (14).

EVOLUCION CLINICA DE LA RECURRENCIA

Frecuencia de recurrencia.

En los receptores en los que el tumor se reprodujo, procedía de donantes diagnosticados de cáncer en cualquier parte de su cuerpo ó con cáncer en el órgano trasplantado. Podría plantearse que el receptor de un órgano, en estas condiciones, tiene un sistema inmune que es capaz de rechazar el tumor (1). Las respuestas a este tipo de planteamientos no son fáciles de contestar. Además, en algunos pacientes esta situación es reforzada con otros tratamientos empleados contra el cáncer como, radioterapia, quimioterapia e inmunoterapia , y a pesar de ello se producen metástasis (15( (37).

Tipo histológico y extensión del crecimeinto.

El tipo de tumores que son capaces de generar mayor riesgo de trasmisión de cáncer localmente o a distancia, son practicamente los mismos (tabla3). No se conocen datos precisos de la preferencia de extensión de crecimiento o de las circunstancias favorecedoras. Si se han descrito casos de diagnóstico erróneo de muerte cerebral, por "posible" hemorragia por rotura de aneurismas o hemorragias debidas a malformaciones arteriovenosas cerebrales, no demostradas objetivamente. Por el contrario se han descubierto, con alguna frecuencia y de forma real, presencia de metástasis cerebrales de carcinomas bronquiales, coriocarcinomas o melanomas malignos, demostrados en autopsia del donante (14) (tabla3)

El hecho de que el aspecto macroscópico renal es rigurosamente normal, en la mayoría de riñones de donantes portadores de cáncer, complica mas el diagnóstico.

DESPISTAJE DE TUMORES EN EL DONANTE

Se debe tomar alguna medida precautoria en los donantes que permita despistar tumores trasmisibles a través del injerto, de forma inadvertida. (12) (14)

En primer lugar la historia clínica debe ser detallada, especialmente en lo que se refiere a la historia de tumores del donante, la historia de HTA o de malformaciones vasculares o de alteraciones menstruales postparto, que nos haga sospechar en otra patología, como metástasis a distancia ó la presencia de un coriocarcinoma. La mayoría de cánceres de donantes serán cerebrales primarios, renales o pulmonares. (tabla 3). La realización sistemática de la autopsia del donante, nos dará el diagnóstico de tumores metastásicos cerebrales "ocultos," que se pueden confundir con hemorragias cerebrales, ó malformaciones vasculares.

Los tumores cerebrales que han sido sometidos a cirugía o a maniobras quirúrgicas, como colocación de válvulas, biopsia cerebral etc,, deben ser considerados como altamente peligrosos de diseminarse a través del órgano trasplantado.(13) (14)

Valorar los tumores de baja capacidad reproductiva , como cánceres "in situ" de cervix, o los tumores cerebrales primarios.

Es dificil considerar de forma precisa, en cuanto tiempo se produce la curación en un determinado tipo de cáncer. Para algunos, el intervalo silente de signos o síntomas de cáncer considerado como curación, es de 5 años y para otros lo prolongan a 10. Los tumores que mas metástasis producen son los de mama, colon o melanomas malignos.

Durante la extracción de órganos es frecuente encontrar nódulos sospechosos intratorácicos o intrabdominales. Hay cirujanos que utilizan eco intraquirúrgico para el despistaje de tumores. Logicamente, siempre se debe hacer histología ante la menor duda de malignidad.

Respecto al adenocarcinoma renal, cualquier nódulo sospechoso debe biopsiarse y si se trata de un adenocarcinoma primario deben ser descartados ambos riñones por el riesgo de desarrollo de cáncer bilateral y del riesgo de recurrencia tras la nefrectomía parcial del injerto (14). No obstante, se han descrito casos de éxito del trasplante, tras la nefrectomía parcial (14). Pero si el tumor es amplio o tras la escisión no quedan márgenes adecuados, se deben desechar los riñones para trasplante.

CANCERES "DE NOVO" DESPUES DEL TRASPLANTE

Los cánceres de nueva presentación tienen datos clínicos diferenciales de los cánceres incidentes en pacientes en diálisis ó en la población general. Se observa aumento de prevalencia en relación al tiempo de evolución, tiempo en diálisis, cambio de inmunosupresión y cantidad total de inmunosupresion Se aprecia aparición mas precoz de estos tumores. Siguen siendo los mas frecuentes los de piel y labios, que a su vez son los más tardíos, seguidos del sarcoma de Kaposi (SK) y los síndromes linfoproliferativos (SLPRT) que son más precoces, en la mayoría de las ocasiones. También avanzan, en frecuencia, los urológicos y los de localización ano-genital. El pronóstico, en general, es mejor y la mortalidad mas baja que en la población general.

EPIDEMIOLOGIA

El aumento de frecuencia de cáncer en la población trasplantada es tres a cinco veces superior a los presentados en la población general (26) (37). La prevalencia es de un 6%. (2) (13).

La presunción de padecer cáncer, después del trasplante, se ha estimado en: la mitad de receptores de trasplante de raza blanca pueden desarrollar un cáncer de piel no melanoma, en los primeros 20 años ; un 75% es la probabilidad de padecer cáncer de piel, a los 30 años; 33% es la probabilidad para el resto de cánceres y 80% para algún tipo de ellos. (31)

En los carcinomas de piel, el riesgo relativo de desarrollar epitelioma basocelular sigue una proporción lineal, mientras que en el espinocelular el aumento es exponencial (39). Parecen tener mas riesgo los receptores de trasplantes no renales (4). Se ha descrito ausencia de este tipo de cánceres en poblaciones no blancas (4) e incidencia muy rara en pacientes japoneses . Otros factores que aumentan la incidencia de cánceres de piel son el tiempo de estancia en diálisis,.la edad y el sexo; tienen mas riesgo los hombres añosos (26) (37).

Aunque el melanoma es un tumor mas raro que los carcinomas, también se ha descrito una incidencia aumentada en torno a 1,5-4 veces mayor en pacientes trasplantados (26) (37). Se ha descrito que puede asociarse a otro tumor con una frecuencia de un 35 % (13).

Los cánceres anogenitales se dán, sobre todo, en mujeres con una proporción de 2,5/1 con respecto a varones (13).

El Sarcoma de Kaposi, en pacientes trasplantados, se estima en unas 400-500 veces superior a la frecuencia del grupo control (20). La presentación en el periodo posttrasplante es precoz, dentro de los 12 primeros meses, con el empleo de ciclosporina, similar con el de FK506 y de 24 meses con el uso de Azatioprina (14). También se han descrito presentaciones a los 18 años del trasplante (34). Existe un claro predominio en el varón 3/1 (13) (20). La edad media de presentación es de 40 años, aunque también se ha visto en edad pediátrica (4).

La incidencia de síndromes linfoproliferativos, en la mayoría de las series de trasplante renal, varia de 1-3% (6) (11) (15). Sin embargo, en trasplantes cardíacos y pulmonares la incidencia es 4 a 6% (11). En la serie del Registro de tumores de Cincinaty de receptores de todo tipo de trasplantes es de un 16% (14) y en un 10% en el estudio mulcéntrico español (8) (9) (10), mientras que en la población general no sobrepasa el 5%.(32)

ETIOPATOGENIA

Factores físicos

La exposición solar mantenida es un factor determinante, en los cánceres de piel.. La inmunosupresión local producida por los rayos ultravioleta favorece la promoción y proliferación de ciertos virus, como es el caso del virus herpes papiloma (VHP), que se asocia con el carcinoma de piel (tabla 4). También la exposición a la luz solar , aunque de forma ocasional e intensa (quemaduras) es un factor predisponente asociado a melanoma (13) (37).

Factores genéticos y étnicos

Existe una predisposición genética con elevado porcentaje de melanomas familiares y lesiones precursoras específicas , como es el caso de los nevi displásicos (26).

En el sarcoma de Kaposi la existencia de escasa compatibilidad donante/receptor no se considera factor de riesgo de padecer este tumor; se ha observado que la distribución de antígenos HLA es igual en pacientes con sarcoma de Kaposi que en pacientes del grupo control (4) (14) (26). Sin embargo, el factor étnico parece preponderante en este tipo de tumor, se observa una clara distribución geográfica con una mayor frecuencia en la raza mediterránea, judía, y árabe africana (4) (20).

En controles poblacionales, la seropositividad producida por el virus del sarcoma de Kaposi VHH-8 se distribuye, también, geográficamente de forma muy variable. Así, en USA se detecta seropositividad en el 4%, en Italia 18%, y en Uganda el 50% (4) (14) (30).

Virus oncogénicos

En cánceres de piel, desde hace mas de 10 años, se ha detectado en la piel tumoral del paciente trasplantado virus herpes-papiloma (VHP). El genoma DNA-VHP ha sido clonado en mas del 50% de lesiones premalignas y en el 45% de voluntarios sanos. En trasplantados, en cánceres ano-genitales se ha identificado el genoma DNA-VHP, en cambios displásicos vulvares y en lesiones cervicovaginales (VHP tipo 74) (23) (24). El factor de riesgo de padecer canceres ano-genitales es la presencia de multiples lesiones malignas cutáneas y el aumento de prevalencia de DNA-VHP en las lesiones de piel. (16) (33) (40) (41)

En el sarcoma de Kaposi habian sido implicados, como responsables de este tipo de tumor, varios virus: herpes simple, citomegalovirus, Epstein Barr, herpes papiloma ó el virus de la hepatitis B. Actualmente, se conoce el tipo de virus herpes asociado a Kaposi VHSK ó VHH-8, identificado en tejido tumoral en receptores de trasplante. También se ha clonado su genoma DNA-VHSK, en tejido tumoral , en tejidos adyacentes, y en monocitos periféricos y cercanos al tumor. En estudios serológicos de la mayoría de pacientes (91% de ellos) que desarrollaron sarcoma de Kaposi, existía seropositividad previa al VHH-8. (20) (28) (30) (33) (57).

El VEB ha sido relacionado con los SLPRT desde los trabajos de Hanto en 1980. A través de estudios citogenéticos realizados, los SLPRT han sido clasificados en tres categorias (tabla 7). En receptores de trasplante hepático se ha probado la existencia de mRNA-VEB en tejido hepático dañado, no hallándose en controles que no habían desarrollado SLPRT. En la mayoría de pacientes afectados, este hallazgo fué encontrado antes de que la enfermedad se hubiera demostrado (15) (25)

Papel de la inmunosupresión

Que la inmunosupresión favorezca la aparición de tumores de piel y labios sigue siendo un tema controvertido. La frecuencia de carcinomas de piel referida en la era ciclosporina es de 43% vs 23% en etapas anteriores (6) (34). El riesgo de desarrollar carcinoma espinocelular aumenta con la duración de la terapia inmunosupresora, llegándose a detectar una incidencia acumulativa de 44% tras 10 años de inmunosupresión. Se ha sugerido que la inmunosupresion puede jugar un papel activador, en las lesiones cancerosas ano-genitales, o en otras lesiones premalignas de pacientes trasplantados (13) (34)

La aparición de sarcoma de Kaposi esta claramente relacionada con el tratamiento inmunosupresor (4) (20)

Los sindromes linfoproliferativos (SLPRT) se presentan con mas frecuencia en pacientes tratados con ciclosporina que con azatioprina (17). Existe mayor riesgo de enfermedad en pacientes sometidos a inmunosupresión mas potente (11). Se ha visto, en receptores de trasplante cardíaco tratados, en fases iniciales del postoperatorio, con altas dosis de OKT3 la incidencia de linfomas es de hasta un 11%.(18) (19) (38) (tabla 5). En receptores de trasplanre renal los SLPRT se dan también de forma frecuente (tablas 6), favorecidos por la proliferación exagerada de linfocitos B, por supresión parcial de linfocitos T (Tabla 7). (15).

CLINICA

Carcinomas de piel

Suelen asociarse, a queratosis actínica, y a verrugas o a lesiones premalignas de acantosis, enfermedad de Bowen y queratoacantomas. La mayoría de pacientes desarrollan lesiones múltiples. En el 40-80%, se localizan en áreas de exposición solar, pero en menores de 40 años se dan en dorso de manos, antebrazos o tronco superior, mientras que en pacientes añosos las lesiones suelen ser en cabeza (37). Mas raramente, en zonas de inserción de catéteres o sobre traumatismos (2) (4) (5). Los pacientes con cáncer de piel tienen mas riesgo de padecer otros cánceres, melanomas, SLPRT, histiocitoma, fibroxantoma y cánceres ano-genitales (23).

Carcinoma espinocelular.

Se denomina también epitelioma escamoso. Resulta mas agresivo que en pacientes no inmunosuprimidos, ya que presenta una recurrencia del 12%, causa metástasis en 8% siendo la mayoría dentro de los seis primeros meses de la escisión quirúrgica (4) (16). En la mayoría de las series es el cáncer mas frecuente de los enfermos trasplantados con un predominio de espinocelular/basocelular de 2/1 ó 3/1 y en algunas incluso es hasta 10/1 (13) 14). La forma puramente cutánea (no mucoso) es una forma bastante benigna, da pocas metástasis linfáticas, que son tardías, y da tiempo a erradicarse quirúrgicamente. En pacientes inmunodeprimidos las metástasis suelen ser mas frecuentes y precoces. En el 50% de los casos este cáncer es de localización múltiple y en un 30% se asocia a basocelular (4). Factores que complican el pronóstico son, la alta exposición solar "acumulada", personas con piel clara (menor cantidad de melanina como ocurre en pelirojos, rubios y albinos) el grosor del tumor medido histológicamente la edad y el tiempo de trasplante (4) (16) (37). La presentación es de 3 años en mayores de 60 años, mientras que en menores de 40 años es de 13 años (35).

Carcinoma basocelular.

Se denomina también epitelioma basocelular. Es el cáncer mas frecuente en pacientes inmunodeprimidos. No es frecuente que supere al carcinoma espinocelular como ocurre en algunas series (4) (10). Se suele iniciar como un pequeño nódulo traslúcido que crece muy lentamente, posteriormente aparecen dilataciones vasculares en su superficie, y pasados dos años o más puede necrosarse y ulcerarse. Muy rara vez da metástasis y su mortalidad es muy baja. (37)

Melanoma.

Existen tres tipos de melanomas: "de novo" con una incidencia de 2.7% (14), generalmente de presentación tardía, media mas de 5 años, localizados preferentemente en tronco y alta mortalidad (30%en la serie de Penn); los preexistentes antes del trasplante renal, presentan la característica de su alta recurrencia, de un 20% (26); y, por último, los transmitidos por el órgano trasplantado, que suelen producir metástasis cerebrales y en ocasiones es causa de error en el diagnóstico de muerte del donante (13) (14) (26).

Cánceres ano-genitales.

Localizados en vulva, pene ,escroto, y región perianal , en donde con frecuencia son múltiples, sobre todo en mujeres (4). Se trata de tumores agresivos ya que en 11% dan metástasis, sobre todo en menores de 40 años mientras que un tercio de pacientes se presentan lesiones "in situ" (23) (24) (26).

Sarcoma de Kaposi

La localización de lesiones de SK se limitan a piel en mas del 75% de los casos de trasplante renal, auque en receptores de otros órganos trasplantados, alcanzan menor porcentaje (6) (20). Se trata de placas-nódulos rojo-violaceas, infiltrados angiomatosos. La histología de las lesiones cutáneas ó viscerales, presentan el mismo aspecto: lesiones nodulares, que afecta solo a dermis (en caso de lesiones cutáneas), con proliferación de vasos diferenciados, con eosinófilos y células en forma de huso (células de sarcoma de Kaposi), infiltrados de linfocitos, plasmáticas, eritrocitos extravasados y siderófagos.

Las lesiones tempranas se presentan en dermis superior con proliferación de vasos de contornos cerrados, con algún grado de hemorragia. (20) Inmunohistoquimicamente el SK expresa varios antígenos de células de sangre-endotelio (CD34, CD31 y factor de von Willebrand), ya que se consideran derivadas de las células endoteliales transdiferenciadas. Estudios citogenéticos presentan a las células de SK como una línea diploide de naturaleza hiperplásica mas que neoplásica (4) (20)

El aspecto de las lesiones depende del nivel de inmunosupresión. Suele ser similar en la forma mediterranea, con lesiones predominantes en piernas. En trasplantes de corazón, que reciben mayor inmunosupresión, las lesiones pueden extenderse afectando a tronco y a cara, como ocurre en los pacientes de SIDA. Las lesiones mucosas afectan sobre todo a tracto faríngeo, mucosa nasal, paladar, laringe y conjuntiva. Las lesiones extracutáneas afectan a tracto gastrointestinal, pulmones, ganglios linfáticos (20).

Síndromes linfoproliferativos en receptores de trasplante (SLPRT)

Las manifestaciones clínicas de los SLPRT son heterogéneas. Pueden ser sistémicas o localizadas y se conocen al menos tres tipos de presentación (tabla 7).

Forma benigna o linfoproliferación policlonal benigna. Infección, tipo mononucleosis infecciosa aguda, que se desarrolla entre dos á ocho semanas después de iniciado el tratamiento antirechazo. Su presentación habitual es entre 6 meses y un año después del trasplante. Representa el 55% de la frecuencia total de SLPTR. Puede darse en una primoinfección o en una reactivación. El VEB replica el epitelio orofaríngeo e infecta y transforma a los linfocitos B, produciendo una proliferación policlonal y una hiperplasia ganglionar. En el estudio citogenético no se encuentran alteraciones ni evidencia de reagrupamiento de inmunoglobulinas génicas que sugieran transformación maligna. (7) (15)

Forma maligna fulminante. Se da en pacientes altamente inmunosuprimidos, a las pocas semanas del trasplante. Afectación multiorgánica,acompañada de estado general malo y evolución fulminante. Muy dificil de diferenciar de una sepsis. Esta forma acontece hasta en el 30% de los casos que presentan SLPTR. La proliferación linfática de células B presenta evidente transformación maligna de forma temprana con anomalías clonales citogenéticas y reagrupamiento de inmunoglobulinas génicas. Inicialmente, solo se compromete una pequeña población de células siendo la proliferación preferente policlonal. Eventualmente, surge la transformación maligna clonal, ocasionando la proliferación monoclonal, o también llamado linfoma inmunoblástico. Se presenta como una enfermedad diseminada, de caracter monoclonal y muestra una o varias alteraciones en oncogenes (reordenamiento de la oncoproteina c-mc mutación del gen p53) (7) (15) (18) (19)

Forma tardía ó forma intermedia. Esta forma es mas circunscrita anatómicamente. La localización es nodular linfática o extranodal. Aproximadamente la mitad de pacientes presentan enfermedad localizada y la otra mitad diseminada. Puede afectarse, el riñón trasplantado y confundirse histologicamente con lesiones de rechazo, hígado, cerebro, pulmón, dando mayor o menor grado de insuficiencia de los mismos. Se presenta después del año de trasplante y se manifiesta con fiebre y síntomas sistémicos. Frecuencia del 20% del total de los casos de SLPRT. Se caracteriza por proliferación de células B que puede ser monoclonal o policlonal con anormalidades citogenéticas malignas y reordenamiento genético (7) (15) (32) (tabla 7).

Carcinoma de cervix

Incidencia aumentada de 16 á 24 veces sobre población general (13). En mas de la mitad de los casos se producen lesiones "in situ". Generalmente, se trata de un tumor asintomático que pasa desapercibido. Este hecho sugiere la realización de exámenes rutinarios en pacientes trasplantadas para su detección precoz, dado su buen pronóstico si se trata a tiempo (14).

Carcinoma renal

Ocurre en riñones propios de forma frecuente (3) (6) (14). Como factores predisponentes, asociados a cáncer renal se conocen dos situaciones: la nefropatía por analgésicos, en donde puede darse esta probabilidad en el 59% de casos y enfermedad renal quística adquirida de diálisis con una importante predisposición al carcinoma renal (30-40 veces mayor que en población general (2) (3) (16)

Hepatocarcinoma biliar

Aumento de incidencia de 20-38 veces mas sobre población general. En el CTR Penn refiere que el 72% de estos tumores tenian historia de hepatitis B y también se han descrito asociados hepatitis C (14)

Sarcomas no Kaposi

La mayoría afecta a órganos o tejidos viscerales, a veces a nivel de región dérmica de la fístula arteriovenosa para diálisis (14). Los tipos histológicos mas frecuentes: fibrohistiocitoma, leiomiosarcoma, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, hemangiosarcoma, mesotelioma. Pronóstico malo en 50% de los casos.

CURSO Y TRATAMIENTO

En el sarcoma de Kaposi el curso de las lesiones se ha relacionado con el tratamiento inmunosupresor. Las lesiones se reducen con el descenso, la discontinuidad ó la supresión de drogas inmunosupresoras. El pronóstico va a depender de la extensión de las lesiones. Las lesiones viscerales tienen casi un 80% de mortalidad contra 20% las puramente cutáneas (13) (14) (20).

Se ha descrito que los síndromes linfoproliferativos pueden ser un proceso reversible (17). Parece que existe evidencia, a nivel experimental, de que la regulación genética transforma en reversibles a este tipo de tumores. Este hecho podría considerarse paralelo a la evidencia clínica a la remisión de SLP-VEB y del linfoma inducido por el Helicobacter pylori.(1) Recientes estudios han empleado genes modificados, virus específicos linfocitos T para control de SLP inducido por VEB después de trasplante de médula ósea. Se han logrado restauración de la inmunidad contra infección VEB por transferencia adoptiva de estos genes modificados, virus específicos T.

Las alteraciones genéticas en células cancerosas son potencialmente alcanzadas por la terapia génica. Otro ejemplo de terapia de virus herpes simple con genes timidina kinasa "suicida" VHS-TK puede causar regresión de tumor en animales de experimentación cuando se da con ganciclovir (1) Otra estrategia en el tratamiento en los síndromes proliferativos que ha resultado eficaz, se basa en la que interrupción de replicación de VEB con aciclovir es efectiva. Este inhibe la replicación de DNA-VEB, bloqueando la DNA polimerasa, aunque no es capaz de alterar la síntesis del genoma del VEB.(15)

DISCUSION

Carcinogénesis- Bases genéticas del cáncer.

Oncogenes. Los genes responsables de la inestabilidad cromosómica, existentes en el cáncer, no han sido identificados. TP53 es un gen supresor tumoral, dentro del gen p53, que en las células normales suprime la tumorogénesis, y se le conoce como guardián del genoma; la pérdida o mutación del p53 es la alteración más común en los cambios genéticos en el cáncer (31). Una vía común en carcinogénesis es la pérdida de este control, las células carecen de p53 y no sufren apoptosis (21).

Tolerancia. Se define como la no reactividad duradera del sistema inmune a un set específico de antígenos, mantenida sin inmunosupresión. Existen estrategias para inducir anergia, o para inducir supervivencia indefinida del injerto en el animal. Sin embargo, ninguna de ellas se ha podido aplicar en humanos (1). Starzl cols, a nivel experimental (17) apreciaron persistente microquimerismo que acompaña al éxito del órgano transplantado, y postulan que este quimerismo es la clave de la inducción a la tolerancia.

Microquimerismo. El microquimerismo inmunológico huésped-donante puede ser un factor principal en el desarrollo de SLPRT. Esta hipótesis ha sido reforzada por Bikerland y cols (1)(26). En humanos se ha reportado hasta un 20-40% de injertos con cáncer que han sido trasplantados y que no desarrollan cáncer posteriormente (1) (14). También se conocen factores locales favorecedores del desarrollo de cáncer (15)

Apoptosis

La apoptosis juega un importante papel en el desarrollo, diferenciación y oncogénesis del cáncer producido por infecciones virales.(1) En respuesta al estímulo oncogénico las células sufren apoptosis. Se ha sugerido que la apoptosis es protector en la respuesta del huésped para eliminar las células infectadas por el virus. Algunos virus (como CMV EI1, CMV EI2 y VEB BHRF1) pueden modular la apoptosis por inhibición. La inhibición de la apoptosis puede ser un hecho común en las neoplasias (1) (21). Un nuevo gen humano, survivin, inhibidor de apoptosis, se expresa en la mayoría de cánceres de pulmón, colon, páncreas, próstata , mama y linfomas de Hodgkin de alto grado (21).

Citokinas.

Los efectos citotóxicos de las células natural killer son mediados a través de las citokinas, tales como interferon-y TNF-a Fas-L. La Interleukina-2-autóloga activada por las natural killer ha sido efectiva en algunos casos de melanoma y carcinoma de células renales. La adhesión a células endoteliales de las natural killer es aumentada por los factores de crecimiento endotelial vascular. Este hecho ha sido utilizado en el tratamiento inmune contra tumores con elevados factores de expresión de crecimiento endotelial vascular (1) (27).

Interleukinas

La interleukina 10 es un potente supresor de los efectos de los macrofagos y de los linfocitos T. El VEB genera un polipéptido, analogo a la interleukina 10," interleukina 10-viral," que se ha sugerido como importante en el papel formador de los SLPRT, de gran trascendencia en pacientes no inmunosuprimidos (27). Se sugiere que la interleukina 10 tiene un importante papel en la tolerancia al trasplante incluyendo la anergia a alloantigenos especificos de donante y huesped (1) (27) (35) (38).

Infección y cancer.

Alrededor de 15% de canceres se asocian con virus humanos (40) (41). Pero la infección viral "per se" no es suficiente, para que se modifique el genoma de la célula del huesped, deben ocurrir otros eventos. Cánceres de orofaringe, de vegiga, esófago, posiblemente gastrointestinles son producidos por VHP humano, y es posible que existan mas de 100 genotipos de VHP humanos capaces de infectar (40). Tambien el VHP se ha descrito como inductor de cáncer de piel (22) (24) o bien se integran en el genoma del huesped implantando la activación transcripcional o la replicación o disparando la proliferación celular. Ejemplos de ello: VHP 16 en el cancer cervical, VEB en el cancer nasofaríngeo, sarcoma de Kaposi asociado a VHH-8 , HTLV-1y 2 en virus de la leucemia de células-T. El VH 6, 7, y 8 óVHSK han sido el foco de atención reciente (28) (30) (33). Desde hace años, se conoce la relación del desarrollo de los SLPRT y el VEB. (7) (32) (1).

Trascendencia clínica de la inmunosupresión

Estudios retrospectivos realizados sobre 50000 receptores de trasplante renal y cardíaco, de centros de trasplante de Europa y Norte América, aportan una serie de observaciones (15). La incidencia de linfomas no Hodgkin (cerca del 80%) es mas frecuente en el primer año del post-trasplante y coincide con el empleo de una inmunosupresión mas potente de la habitual. (tabla 6) o mas prolongada, en cuanto a dosis y/o a número de fármacos se refiere. Ejemplo de ello es la incidencia aumentada de SLPRT cardíaco y renal en relación con diferentes pautas de inmunosupresión (tablas 5 y 6) (11) (38). Otro de los factores promotores de la transformación maligna de las células B, puede ser la reacción local inmune contra el injerto. La incidencia de linfoma renal es mas frecuente en receptores de trasplante renal (de 14,2% versus 0,7% en receptores de trasplante cardíaco ) así como la incidencia de linfoma cardíaco o pulmonar en receptores de trasplante cardíaco, que también es mayor (de 17,9% versus 6,8% en receptores de trasplante renal) (11).

Aunque el papel individual de cada inmunosupresor no ha sido aclarado, la sobreinmunosupresión parece uno de los determinantes del desarrollo linfoproliferativo. Los pacientes que desarrollan esta patología han sido tratados con Ciclosporina y Azatioprina y con anticuerpos, policlonales (suero antilinfocitario) o monoclonales (OKT3) (18) (19) (38) (tabla 6).

Problemas diagnósticos.

El diagnóstico de SLPRT es dificil de realizar. Se requiere un alto indice de sospecha ya que la clínica inicial es inespecífica. Aunque los títulos de VEB sean elevados, es dificil relacionarlos con SLPRT. Muchas veces se establece en el examen post-morten o mediante biopsia endomiocárdica o renal, de los infiltrados linfoideos. En ellos existe una mezcla de pequeños linfocitos, células plasmáticas, inmunoblastos, e inmunoblastos atípicos. En ocasiones, se pueden plantear problemas de diagnóstico diferencial con los infiltrados celulares del rechazo agudo, ya que la histología entre el rechazo agudo y el SLPRT es muy dificil de distinguir (35). La nefrectomia temprana y discontinuación de la inmunosupresión hacen que no se manifieste el SLPRT.

En estos 15 últimos años , al conocimiento clínico e histológico de las enfermedades linfoproliferativas, se ha añadido el análisis citogenético. Es decir, la identificación de inmunoglobulinas mediante utilización de anticuerpos (conjugados con fluoresceina) contra cadenas ligeras y cadenas pesadas localizadas en la proliferación policlonal o monoclonal de células B (7). Se sabe que la proliferación policlonal de células B puede ser precursora de la proliferación monoclonal maligna. Con técnicas de hibridación se ha visto que la proliferación benigna de células B policlonal contiene varias inmunoglobulinas diferentemente ordenadas. Por el contrario, y a diferencia de la proliferación benigna policlonal, en los linfomas malignos se observa la aparicion de anormalidades citogenéticas clonales y reagrupamiento de inmunoglobulinas génicas que sugieren transformación maligna (7) (tabla 7)

Curso y tratamiento.

En el sarcoma de Kaposi la primera medida eficaz en el tratamiento es la reducción, discontinuación o suspensión del tratamiento inmunosupresor, con lo que se consigue la regresión completa o parcial de las lesiones (10) (20). Sin embargo, no está claro que discontinuar o reducir la inmunosupresión y la terapia antiviral sean necesarias. Hay casos que son reversibles de forma tardía, pero se desconoce la proporción de tumores reversibles. Sin embargo, el riesgo de rechazo puede ser de hasta del 64% (14) la reducción de función renal del 60%, con un empeoramiento definitivo no inferior al 5%. La crioterapia es usada en algunos protocolos con éxito (9). Lo mismo ocurre con otros grupos con el uso de la radioterapia, si bien debe tenerse en cuenta la facilitación de carcinomas cutáneos. Se ha utilizado quimioterapia usando alcaloides de la Vinca, Bleomicina, Doxorubicina solos o asociados (15). La reducción de inmunosupresión y el tratamiento con alfa.interferón fue seguido con éxito en dos casos de Kaposi (20).

La remisión de SLPRT puede realizarse mediante suspensión de inmunosupresión y terapia antiviral pero, en el caso de trasplantes de corazón e hígado puede causar graves problemas. La experiencia clínica en este aspecto no es definitiva, pero si permite realizar algunas observaciones de tipo práctico. La formas linfoproliferativas policlonal benigna producida VEB se tratan mediante reducción de terapia inmunosupresora y añadiendo terapia antiviral. La mayoría de estas lesiones se resuelven completamente. No se sabe, con seguridad, si mejoran con la reducción de la inmunosupresión y no existe evidencia de la eficacia de la terapia antiviral. Tampoco existe consenso de si se debe emplear ganciclovir o aciclovir o ambas drogas a la vez ,ya que se han dado con frecuencia juntos. La respuesta a la reducción de inmunosupresión no siempre predice el tipo histológico de linfoma. Algunos pacientes presentan una proliferación policlonal agresiva maligna ( como ocurre en algunos receptores de trasplante cardíaco con rechazo agudo refractario, tratados con anticuerpos monoclonales). En estos pacientes y los que presentan linfoma monoclonal maligno no responden a la reducción de inmunosupresión y son tratados con radioterapia, quimioterapia, y ocasionalmente con resección quirúrgica. La mortalidad descrita es del 80%. Sin embargo se han descrito remisiones completas con tratamiento intensivo con régimen quimioterápico denominado Pro-MACE-CytoBOM , suspendiendo la medicación inmunosupresora hasta la terminación del ciclo de quimioterapia (15). La administración de VEB-efector específico celular (18) (19) anticuerpos anti-CD21 o inmunotoxina anti-CD22 han sido empleados (39).

Algunos pacientes desarrollan rechazo. Otros obtienen tolerancia sin inmunosupresión.

El uso profiláctico de ganciclovir o aciclovir ha sido preconizado como preventivo de los SLPRT en pacientes tratados con OKT3. Ensayos controlados que tratan de probar la eficacia de la administración conjunta de estas dos drogas estan en progreso, siendo esperanzadora esta actitud . empleada con éxito dependiendo de las dosis y duración del tratamiento después del trasplante (15). La VEB infección, y VEB-SLPRT inducida tras la administración de micofenolato combinado con altas dosis de aciclovir, como profilaxis antiviral, puede ser evitada.

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