Hay tres preguntas tópico en el amplio campo del HPT2º

• CUÁNDO comienza
  
• PORQUÉ se pone en marcha, o lo que es lo mismo, que factores lo desencadenan
  
• CÓMO tratarlo

¿CUÁNDO comienza el HPT 2º ?

Estamos acostumbrados a estudiar y tratar el HPT 2º cuando esta patología está plenamente dasarrollada el paciente con insuficiencia renal crónica (IRC). Sin embargo, en los periodos iniciales de la enfermedad renal, en que el HPT debuta, lo hace de forma tan sigilosa que puede no resultar evidente. Reichel et al. estudiando pacientes con enfermedad renal y filtrado glomerular, medido por aclaramiento de creatinina, entre 60 y 80 ml/mi/1,72 m2 encontraron que una importante proporción de ellos tenían valores de PTH elevados¹ . De otro lado Malluche, estudiando, mediante biopsia ósea a pacientes con el mismo grado de función renal, encontró lesiones óseas incipientes² . Nosotros mismos, estudiamos pacientes con enfermedad renal evidenciada por técnicas de imagen y/o biopsia renal, pero con función renal normal, les medimos sus valores plasmáticos de PTH y los comparamos con los de sujetos sanos, ajustando para edad y sexo. Pudimos observar cómo los valores de PTH de los pacientes eran significativamente más elevados que los controles sanos, aunque en ambos casos no sobrepasaban el rango de la normalidad.³

De todo ello deducimos que el HPT 2º comienza a desarrollarse muy pronto en la evolución de la enfermedad renal

¿PORQUË, cuales son los factores que disparan el HPT 2º?

Clásicamente se han considerado 3: Calcio, Fósforo y Calcitriol. Hablaremos someramente de cada uno de ellos como posibles candidatos

El Calcio: La hipocalcemia ha sido considerada como uno de losa factores claves del HPT 2º

El calcio se absorbe por vía digestiva, estimulado por la vitamina D. De una ingesta habitual de 1000 mg de calcio, 800 se pierde por las heces, el intestino toma 200 mg del 1g inicial y reabsorbe otros 70 que el intestino ha secretado, un total de 330 mg/día de calcio ingresan en el organismo a través del íleon y yeyuno, mediante una reabsorción perfectamente regulada que protege al organismo tanto de una sobrecarga como de un déficit de calcio oral. El balance de calcio en un individuo de 19 a 25 años es positivo, en una mujer por encima de los 25 años y en un varón por encima de los 35 el balance comienza a hacerse negativo, a pesar de lo cual no desarrollan HPT. La eliminación se realiza fundamentalmente a través de la orina.

¿Que sucede en la enfermedad renal? En cuanto a la absorción digestiva, a pesar de haber cierta controversia, muchos autores han demostrado que no existe una importante deficiencia en la absorción intestinal de calcio, dándose incluso una absorción neta positiva^{4, 5}. De otro lado, como hemos comentado, la mayor parte del calcio reabsorbido se elimina por la orina. Desde el comienzo de la IRC aparece una disminución de la eliminación de calcio por la orina⁶ , incluso aunque la absorción intestinal de calcio esté elevada⁷, por ello, más cabría pensar en una retención de calcio que en un déficit

De hecho, en estudios sobre pacientes con IRC ha podido observarse que no existía hipocalcemia en fases precoces de la IRC. Por todos estos motivos se hace difícil atribuir a la hipocalcemia la puesta en marcha de HPT 2º

El Fósforo: El otro importante factor implicado ha sido el fósforo, aunque en este caso, la hiperfosfatemia Al igual que el calcio, el fósforo se absorbe por la vía digestiva, a los mismo niveles que aquel y estimulado asimismo por la vitamina D. La absorción intestinal de fósforo en la IRC no es diferente que en los individuos normales⁸. El balance de fósforo en un individuo de 20 a 35 años es discretamente negativo o permanece en equilibrio⁹. La principal vía de eliminación de fosfatos es el también el riñón, solo que en este caso la eliminación en la IRC está aumentada, debido a la disminución de la reabsorción tubular de fosfatos. Por otra parte está ampliamente reconocido que la hiperfosfatemia se desarrolla cuando la función renal es inferior a 20- 25 ml/mi/m2 de GFR, encontrando un cierto grado de hipofosfatemia para GFR entorno a 60 ml/mi3. Estos datos nos incapacitan para atribuir a la hiperfosfatemia el desencadenamiento del HPT 2º

El calcitriol. El tercer factor básico relacionado con el HPT 2º es el calcitriol, que estimula la reabsorción de calcio y fósforo por la vía digestiva y es capaz de frenar la PTH..

En el estudio previamente mencionado³ en que se comparaban pacientes con enfermedad renal y función renal normal con individuos sanos, pudimos ver como los valores de calcitriol eran iguales en ambos grupos. Lucas et al ¹⁰ observan una disminución significativa del calcitriol para pacientes con GFR de 60-80 ml/mi/1.73 m2, pero no antes. Por otro lado. Prince et al. en pacientes con IRC moderada encuentran una reserva renal de calcitriol conservada, verificándolo mediante la estimulación de la secreción de calcitriol a través del aumento de PTH conseguido mediante una dieta baja en calcio¹¹. Ritz estudiando pacientes con IRC leve moderada con GFR entre 31-68 ml/mi/1.73 m2 encuentra una amputación de la reserva renal para la producción de calcitriol cuando los comparaba con sujetos sanos, pero esta reserva no estaba agotada en los pacientes¹² . Así pues, parece que el déficit o disminución del calcitriol puede contribuir al HPT 2º precozmente, pero no parece tan claro que sea el elemento que lo dispara

Todavía quedan lagunas en torno a esta patología, aunque durante los últimos años se han hecho importantes descubrimiento que nos han ayudado a comprenderla mejor. Probablemente la respuesta esté a niveles más bajos celulares o moleculares. Por ejemplo en las células de los órganos diana, fundamentalmente en el hueso, donde los osteoblastos y osteoclastos están influenciados por un delicado juego en que participan PTH, calcitriol y una innumerable pléyade de factores por ellas estimulados que modulan la labor de dichas células. Dentro de estos factores cabe mencionar un grupo de, citoquinas e interleuquinas, como la IL-6 y su receptor el IL-6 R, que se expresan en osteoblastos, osteocitos y osteoblastos, así como en células de la médula ósea de pacientes con HPT¹³ , y cuya expresión es proporcional a la actividad de los osteoclastos.

Factores del crecimiento como el factor transformador del crecimiento b (TGF-b), con potentes acciones sobre osteoblastos¹⁴ , factor del crecimiento similar a la insulina (IGF-I y II), fundamentales en la regulación de la formación de hueso, de hecho parece que el efecto anabólico de PTH es mediado a través del incremento local de la expresión de IGF-I¹⁵ Otros factores son las proteínas transportadoras, como el sistema de cotransportadores Na2-Pi tipo I, II, III, implicados en la reabsorción de fosfatos.

Otro gran campo se abre con el descubrimiento de los receptores tanto del calcitriol como de PTH o el sensor del calcio. Los polimorfismos de dichos receptores; alteraciones en el ámbito de segundos mensajeros, completan un cuadro abigarrado y fascinante donde todavía falta mucho por explorar. Y si todo esto fuera poco en el último Congreso Americano de Nefrología en Miami¹⁶, un último e inquietante dato: El método que habitualmente usamos para medir la molécula intacta de PHT por IRMA (Nichols Intact PTH assay ) no es fiable ya que mide no solo la molécula intacta de PTH 1-84 sino también la porción 7-84, por lo que los autenticos valores de la PTH activa en nuestros pacientes son aproximadamente un 34% menor que los valores que obtenemos medidos por el método de Nichols.

Se trata de otro método, tambien IRMA que reconoce los 6 primeros aminoácidos de la molécula de PTH. La trascendencia de este descubrimiento es vital, de una medición errónea se derivan, evidentemente errores en todos los campos de la investigación, tanto a nivel de fisiopatología como de aproximación al tratamiento. Otra característica fundamental es que la 7-84 PTH es inactiva y además actúa de forma competitiva con la 1-84 PTH, lo que explicaría circunstancias como la enfermedad adinámica, que podría tratarse de un autentico hipoparatiroidismo y otro sinfín de preguntas que no tienen hasta ahora una respuesta contundente. Además se intuye que dicha fracción de la hormona al actuar de forma competitiva podría ser un arma terapéutica interesante

Es evidente que el HPT 2º aun mantiene muchos secretos, que se irán desvelando en los próximos meses y años

CÓMO tratar el HPT

A pesar de que en tiempos futuros, pero no lejanos, cambien las pautas de tratamiento del HPT , los clínicos, actualmente, podemos hacer una aproximación al manejo terapéutico con los datos que conocemos. Se podría hacer una clasificación en al menos 3 estratos, aunque entendiendo que la pérdida de función renal es algo continuo.

GFR entre 100-50 ml/mi/1,72 m2. Lo primero, y convenientemente a realizar en la primera consulta, es comentar al paciente, que dado que tiene una enfermedad renal, y esto es un cambio cualitativo en su vida, debe pensar en un cambio en sus hábitos dietéticos. Este cambio consiste en "equilibrar" su dieta disminuyendo su ingesta proteica a una cifra entre 1,1 y 0,9 gr de proteínas/Kg. de peso ideal/día. El descenso de la ingesta será gradual de acuerdo con el descenso de la función renal. Dado que la restricción de proteínas trae consigo una restricción de lácteos, es conveniente añadir al tratamiento dietético 500 mg de calcio en las mujeres postmenopausicas, que ingerirán fuera de las comidas para no dificultar su absorción

GFR entre 50-25 ml/mi/1,72 m2. La ingesta proteica se irá restringiendo de 0,9 a 0,8 mg/Kg. de peso ideal/día

Calcio 500mg/día fuera de las comidas para todos los pacientes, excepto mujeres postmenopaúsicas que recibirán 1000mg/día, también fuera de las comidas

En este grado de IRC pueden darse casos especiales:

Calcio en el límite bajo: Se aumentará el aporte de calcio fuera de las comidas

Fósforo bajo con calcio normal o discretamente elevado: Disminuir dosis de calcio oral y comenzar tratamiento con calcitriol a dosis de 25 microgs/noche

Calcitriol bajo: Calcitriol a dosis de 0,25-0,50 microgs/noche. Si hiperfosfatemia añadir calcio durante las comidas, y suspenderlo fuera de ellas

Mala adaptación a la dieta: Calcio durante las comidas a dosis entre 500 a 1500 mg, según calcemia

GFR entre 25-10 ml/mi/1,72 m2: Ingesta proteica entre 0,8-0,7 gs de proteínas/ Kg de peso ideal/día

Calcio entre 1-3 gr durante las comidas. Calcitriol 0,25 microgs/noche o 0,50 / noches alternas.

Casos especiales: Los mismos que en el apartado anterior, pero además HPT con hiperfosfatemia severa: en la situación más complicada, para resolverla es preciso actuar en varios frentes: Insistir en la dieta. Utilizar hidróxido de aluminio durante un corto periodo de tiempo, suficiente para que descienda el fósforo y nos permita comenzar a utilizar de forma eficaz el calcitriol, empezando dosis bajas 0,50 microgs/ noches alternas. Intentar dosis más altas, en forma de bolos de 2 microgs/ 1 vez x semana.

Además de esta pauta clásica, nuevos fármacos están prácticamente a nuestro alcance, y nos van a permitir un tratamiento del HPT 2º con menos riesgos de calcificación de tejidos blandos. Son: Quelantes del fósforo: Renagel. Sales de hierro como citrato, cloruro y citrato amónico de hierro

Análogos del calcitriol: 19-nor 1-25(OH)D2 y 22-oxacalcitriol

Calciomiméticos: NPSR-568

Renagel, se trata de un hidrogel no absorbible, que se une al fósforo de la dieta, eliminándose por las heces. Posee un efecto secundario muy interesante y deseable, es capaz de descender el colesterol entre un 15-25%, al unirse a los ácidos biliares. La dosis oscila entre 1-10 gs, en cápsulas de 400 mg, que se queda corto de cara a las dosis necesarias¹⁷. Tiene buenas posibilidades de uso en prediálisis sustituyendo parcialmente a la dieta hipoproteica.

Sales de hierro, requieren ser mejor estudiadas, tienen pocos efectos secundarios y podrían ser incluidas en el arsenal terapéutico¹⁸ 19-nor 1-25(OH)D2 y 22-oxacalcitriol: Disminuyen el RNA-m para la síntesis de pre-pro PTH. Poseen menor afinidad por los receptores a nivel intestinal y óseo por lo que hay un menor transporte de calcio a través intestinal y menor movilización del calcio óseo. Consiguen una buena supresión de PTH con menos hipercalcemia e hiperfosfatemia^{19, 20}

NPSR-568: Actúa como activador del sensor del calcio, lo que provoca un descenso de la secreción de PTH sin cambios en el calcio plasmático. La dosis aconsejada oscila entre 100- 200 mg/24 horas. No se conocen efectos secundarios²¹.

No se debe olvidar que un buen tratamiento del HPT durante la prediálisis y comenzando precozmente, disminuye la morbilidad del paciente con IRC y facilita su manejo en etapas finales de la enfermedad , así como en dialisis, evitando en muchas ocasiones la paratiroidectomía

REFERENCIAS

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5. Malluche H, Werner E, Rizt E: Intestinal absorption of calcium and whole-body calcium retention in incipient and advanced renal failure. Miner Electrolyt Metab; 1:263-270, 1978
   
   
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10. Lucas PA, Brown CR, Jones Cr, et al: Reduced 1-25 (OH)2 may be responsible for the development of hyperparathyroidism in early chronic renal failure. Proc Eur Dialysis Transplant Assoc, Eur Renal Assoc:22:1124-1128.1985
    
    
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