El volumen de distribución (Vd) de un fármaco no tiene que corresponderse con un compartimento identificable del cuerpo. Es el tamaño de un compartimento teórico que pueda contener la totalidad del fármaco presente en el organismo con la misma concentración que en plasma ^{(1, 11,14, 17)}. Se expresa con la ecuación:

Si lo expresamos en términos reales podemos decir que describe la concentración de una droga en el compartimento vascular tras su equilibrio en la globalidad de los compartimentos ⁽⁷⁾.

El ejemplo lo encontramos en las drogas con Vd amplio. Reflejan una presencia importante en tejidos y fluidos fuera del compartimento central, con una concentración en plasma reducida (p.ej. digoxina, administrado en mg y con concentraciones plasmáticas de ng/mL) ⁽¹⁾. Por el contrario los fármacos con Vd pequeño (< 0.7 L/kg ^(8,15)) tienen propiedades que no permiten su difusión a los tejidos: baja liposolubilidad y alta fijación a proteínas plasmáticas ^(1,11,17).

Es fácil comprender que el Vd va a ser el principal determinante de la dosis de carga de un fármaco, ya que es la responsable de "llenar" el organismo de ese fármaco traduciéndolo en niveles sanguíneos eficaces ^{(2,8,10,11,17)}.

Donde Cpl es concentración plasmática y S x F representan la fracción de fármaco administrado que alcanzará la circulación sistémica que para administración intravenosa es 1 ⁽¹⁷⁾. Así se deduce que la dosis de carga no varía en función de las posibilidades de eliminación del fármaco ⁽⁹⁾.

A partir de esta dosis, las posteriores vendrán determinadas por la desaparición del fármaco en el tiempo, según su aclaramiento ^(8,17).

Donde Cl es el aclaramiento eficaz y t es la unidad de tiempo.

A pesar de que se ha demostrado la variabilidad del Vd en el paciente crítico ⁽⁷⁾, hay que recalcar que este hecho será clínicamente relevante sólo para aquellos fármacos con Vd muy pequeños ^(1,10,15).

Es importante tener en cuenta que a pesar de un contenido total de fármaco en el organismo muy grande, lo que representa un Vd amplio, el aclaramiento extracorpóreo puede ser significativo si las otras rutas de aclaramiento son pequeñas o ineficaces ⁽⁴⁾.

La vida media (T_1/2) de un fármaco con cinética de primer orden, en la que existe una eliminación de fármaco constante por unidad de tiempo ^(11,15,17), es el tiempo en que un fármaco alcanza la mitad de su concentración en el plasma ^(1,17), o de su cantidad en el organismo ⁽¹¹⁾.

Es usada para describir el actual y normal comportamiento de eliminación de los solutos ⁽⁷⁾, y está en función del Vd y de la depuración ⁽¹⁾:

El steady-state (estado de equilibrio estable) de un fármaco en plasma se alcanza tras la dosis de carga en minutos pero baja a menos del 3% en 5 T_1/2 ⁽¹⁾. Tras la dosis de mantenimiento en 3-5 T_1/2 ^(1,11).

Cuando el intervalo de dosificación es muy superior a la vida media, cada dosis se puede convertir en una nueva dosis de carga. En el caso contrario, cuando la dosis se administra por debajo de la vida media, la concentración plasmática varía muy poco ⁽¹⁷⁾.

La constante de la velocidad de eliminación (K_e) es otra variable que podemos encontrar en la literatura para adaptar la dosificación de fármaco ⁽⁹⁾. Representa la fracción de fármaco del total del organismo eliminada por unidad de tiempo ⁽¹⁷⁾. Está muy relacionada con la T_1/2 y se expresa como:

Si queremos calcularla con exactitud deberemos extraer las muestras con un intervalo de al menos una vida media ⁽¹⁷⁾.

La concentración del fármaco en el plasma en el tiempo describe una curva de evolución de niveles séricos. En la representación gráfica de ésta podremos identificar niveles pico, valle y estado estable o estacionario ⁽¹¹⁾.

La obtención del área bajo la curva precisa la monitorización de diferentes puntos de niveles plasmáticos. Estos pueden minimizarse con el empleo de programas informáticos en modelos de cinética estandarizados ⁽³⁾. En el paciente crítico la variabilidad del Vd y de las diferentes vías de aclaramiento modifica la cinética de fármacos, pero Kroh ha demostrado paralelismo de ABC en TCRR y ABC en FRA y en condiciones normales ⁽⁷⁾.

El aclaramiento de una molécula no indica la cantidad de fármaco eliminado, sino el volumen corporal liberado de esa molécula por unidad de tiempo ⁽¹¹⁾. Está determinado por el volumen de distribución y por sus parámetros de cinética (T_1/2, K_e y ABC) ^(11,7). Lo podremos calcular mediante las siguientes fórmulas:

El aclaramiento eficaz de una molécula depende, en condiciones normales, de una vía renal (Cl_R) y otra no-renal (Cl_NR). La vía no renal principalmente está representada por el circuito enterohepático, aunque también puede participar la piel, la saliva, etc. En el marco de las TCRR se añade la vía extracorpórea (Cl_EC), siendo el Cl de una molécula la suma de las tres ^(7,11):

Para que cualquier vía de aclaramiento de una molécula sea considerada como clínicamente significativa debe significar el 25-30% o más del Cl en condiciones normales ^(8,9). Esto significa una fracción de aclaramiento de 0.25-0.3. Que en formulación será cualquiera de las vías dividida por el total de las vías ⁽⁹⁾. Por ejemplo en el caso del Cl_EC:

En el aclaramiento renal tenemos tres componentes: filtración glomerular, excreción tubular y reabsorción tubular. Los fenómenos de eliminación de moléculas que ocurren en la hemofiltración (HF) reproducen los de la filtración glomerular ⁽⁹⁾. Así los fármacos con aclaramiento igual al de la inulina, son los únicos que se pueden dosificar extrapolando directamente los datos Cl_EC por HF. Las moléculas con un GFR superior al 30% del Cl total tendrán también un Cl_EC significativo ⁽⁸⁾.

Los fenómenos de difusión de los túbulos renales están parcialmente reproducidos por los mecanismos de depuración de la hemodiálisis (HD), pero sin fenómenos de secreción y reabsorción, motivo por el que se pierden altas cantidades de glucosa y aminoácidos ⁽⁷⁾.

El Cl_NR puede estar alterado en el fallo renal agudo (FRA) de los pacientes críticos ^(3,14), en los que sabemos que el tercer espacio altera la eliminación de los fármacos ⁽⁷⁾. Por otro lado no se puede extrapolar el Cl_NR del fallo renal crónico al FRA, como ocurre con el del Imipenem que aumenta de 50 a 90 mL/min, siempre inferior al del sin fallo renal de 130 mL/min ⁽¹⁴⁾. En el mismo artículo se reconoce que esto es debido a alteraciones en las vías metabólicas que se pueden llegar a ver si el FRA se prolonga en el tiempo ⁽¹⁴⁾.

Esta variedad de interferencias sobre los datos de voluntarios de los que disponemos ⁽¹¹⁾, y sobre los datos de pacientes críticos ⁽⁷⁾, hace recomendable intentar conocer nuestros propios datos aplicando los fundamentos que se repasan en este tema.

Cuanto mayor sea el Vd Volumen de distribución menor será la cantidad de droga en el compartimento central y menor será la cantidad proporcional eliminada mediante circuitos extracorpóreos ^(1,4). Así, éste es uno de los determinantes mayores de la significación del Cl_EC ^(6,8).

El ejemplo de la digoxina, comentado anteriormente, implica un Cl_EC trivial ya que la fracción en plasma muy pequeña ⁽⁸⁾. Esto ocurre a pesar de la facilidad que tiene para atravesar las membranas de las TCRR por su Pm y su a ⁽⁷⁾.

Es importante tener en cuenta que algunos fármacos varían su Vd en pacientes críticos. Así cefotaxima , ciprofloxacino, piperacilina, fenobarbital y teofilina aumentan su Vd disminuyendo su Cl_EC ^(7,8). Este fenómeno se puede exacerbar con el tiempo ^(8,9).

Es importante destacar que en drogas con Vd grande el aclaramiento extracorpóreo puede ser significativo si las otras rutas no renales son pequeñas ⁽⁴⁾.

Este es un fenómeno importancia clínica cuestionable también conocido como protein concentration polarisation. Se relaciona con el aumento de la presión transmembrana (PTM) de forma directamente proporcional ^(1,4).

Su intervención se basa en el aumento de la presión osmótica de las membranas, que puede aumentar la difusión ^(1,2,4). También elevan la presión oncótica, esto repercute en una mayor resistencia hidrodinámica descendiendo la producción de ultrafiltrado (UF) ^(1,2,4,6).

La fracción de fármaco unida a proteínas plasmáticas o su inversa la fracción no unida (a) puede verse afectada en estados patológicos. Una misma situación puede aumentar a para unas moléculas y disminuirla para otras. Así la presencia de ácidos grasos libres (la heparina activa la lipoproptein lipasa = >AGL) aumentan a de cefamandol y disminuyen la de cefoxitina ^(1,2). Otros factores que modifican la unión a proteínas son: el pH, la bilirrubina, la heparina (que aumenta la presencia de AGL por activación de la lipropoteinlipasa), otras drogas ^(1,2,4).

La fracción de fármaco no unida a proteínas plasmáticas es la fracción farmacológicamente activa, metabolizable y excretable. Es además la fracción eliminable por TCRR, y se correlaciona bien con S ^(1,2,8,9).         Es el otro de los determinante mayor del Cl_EC ^(8,9).

El efecto Gibbs-Donnan, proteínas negativamente cargadas (albúmina) que captan cationes, también disminuye el transporte transmembrana ⁽⁶⁾. En algunos casos este es el motivo de que a no se corresponda con la fracción de filtración (S), si bien es un determinante menor de que las drogas no se depuren por TCRR ⁽⁸⁾. Un ejemplo son las drogas policatiónicas como la gentamicina (a = 0.95, S = 0.8), o a la inversa con drogas aniónicas como las cefalosporinas (cefotaxima con a = 0.62 y S = 1.05 y ceftriaxona con a = 0,15 y S = 0.20) ⁽⁸⁾.

E. Interacciones membrana – fármaco

Es un determinante menor de dudosa importancia clínica ^(8,9). La adsorción disminuye el S hasta la saturación de la membrana ⁽⁴⁾. La más estudiado es la adsorción de Aminoglucósidos en AN69. Un filtro de Hospal® puede adsorber 20 mg de tobramicina ⁽²⁾. También se ha observado con otros aminoglucosidos ^(8,9).

En el caso de la mayoría de los fármacos es un determinante menor, ya que su Pm (< 1.500 daltons) se encuentra muy por debajo del tamaño de loa poros de las membranas de las TCRR (40.000 a 60.000 daltons) para HF, no para HD (1,2,8,9).

La inulina (Pm de 5200 D) y la Vitamina B₁₂ (Pm 1400 D) atraviesan libremente la polisulfona. Pero su S no es siempre 1 por lo que se deduce que otros aspectos son también importantes, fundamentalmente la unión a proteínas ⁽⁴⁾.

El aumento de la superficie de la membrana aumenta la convección y la difusión (1,6,8). También lleva implícita una mayor adsorción, especialmente relevante para b-2- microglobulina, TNF-a y aminoglicósidos con AN 69 ^(8,9).

"S" es independiente del flujo de sangre en HF ^(1,2,4). Cuando el Pm aumenta la importancia de Qs y Qd disminuye, creciendo la del Quf ⁽²⁾.

Las modificaciones de TCRR en cuanto a Qs, UFrate y Qd modificarán el Cl_EC de 10 a 50 mL/min, esto es particularmente relevante para el ajuste de dosis de fármacos durante las TCRR ⁽⁸⁾.

Representa la proporción de una determinada molécula que atraviesa una determinada membrana y se expresa como S ^(6,9). El S de muchas drogas en polisulfona es muy diferente en PAN y polyamida ⁽²⁾. Si una molécula pasa libremente la membrana tendrá un S de 1, y si la membrana es impermeable a una molécula, ésta tendrá un S de 0 ^(1,2,4,9). Para su cálculo se aplica la fórmula:

Donde Cuf, Cart y Cvena representan la concentración de la molécula en el ultrafiltrado, la línea arterial y la línea venosa. Golper y otros autores han demostrado una correcta equivalencia de la fórmula número 11 con Cuf / Cart (r=0.9) en hemofiltración continua arterivenosa ^(1,4,6).

El cálculo de S se puede alterar por: mala técnica, cambio de unión a proteínas (Gibbs-Donnan), o escaso número de muestras, cambios inferiores a 0.1 no son importantes ^(6,9).

Su determinante principal es la fracción no unida a proteínas, ya que las proteínas no se filtran ^(1,2,6,8,10). Para 49 drogas estudiadas S » a con r = 0.74 ^(1,2,4).

Cl- y CO3H- tienen S > 1, a pesar de que las drogas con cargas negativas pueden disminuir su S ⁽²⁾.

El sieving coeffient es independiente del flujo de sangre (Qs) en CAVH ^(1,4), y del UFrate (10-50 mL/min) en CVVH ⁽⁷⁾.

Para vancomicina y theofilina el S disminuye significativamente si aumentamos la albuminemia de 75 a 110 g/L (theofilina pasa de 0.8 a 0.6 con polysulfona y polyamida) ⁽⁷⁾.

Los factores analizados previamente, conjugados con el tipo de TCRR empleada, determinarán el aclaramiento extracorpóreo de la molécula estudiada. La cuantificación de éste determinará las dosis suplementarias de la molécula ⁽⁸⁾.

J.1. Convección

Como se ha hablado en otros temas, este mecanismo elimina moléculas de Pm de hasta 50.000 Da. La limitación la establece el tamaño de los poros de la membrana con la que trabajemos ⁽⁹⁾.

Si estamos trabajando con técnicas con mecanismo de depuración exclusivamente convectivo, podemos emplear la fórmula:

Donde S lo hallaremos según la fórmula nº 11 y Quf representa el volumen de ultrafiltrado obtenido por unidad de tiempo ^(1-6,9,13). Si no podemos calcular S y no lo podemos obtener de los datos publicados ^(1-10,87), ya hemos visto que se puede sustituir por a. La fórmula quedaría:

Si nuestro objetivo no es conocer el aclaramiento en mL/min sino la cantidad de fármaco eliminada por unidad de tiempo (mg/min), podemos emplear las siguientes fórmulas 14 a 16 ^(1,2,6).

Donde Cart tiene que ser en estado estable (Tres a cinco T_1/2 entre dosis de mantenimiento) según Bennett, y se está hablando de concentraciones en agua plasmática = 95% del plasma ⁽²⁾.

Si no conocemos S, lo podemos sustituir por a.

Y si el dato que poseemos es la concentración del fármaco en el ultrafiltrado (Cuf):

J.2. Difusión

Este mecanismo se encarga de depurar moléculas de Pm inferior a 500 Da. Así como en la convección hemos visto como el principal factor limitante es el Cut-off de la membrana y el ultrafiltrado obtenido, en la difusión van a ser más importantes el flujo de sangre y el del dializador. Éste ultimo es muy inferior y en contracorriente al de sangre, permitiendo su total saturación ^(2,9).

Conforme crece el Pm de una molécula disminuye la importancia del flujo de sangre y de dializador y aumenta la del Quf ⁽²⁾.

Para el cálculo del Cl en difusión sustituiremos S en las fórmulas 12 y 14 por su equivalente en difusión que es la saturación del dializador (Sd) ⁽⁹⁾. Lo obtendremos con la fórmula:

Donde Cd es la concentración de la molécula en el líquido de diálisis. Una vez calculado Sd, el aclaramiento, en mL/min, lo calculamos modificando la fórmula 12 ⁽⁹⁾.

Donde Qd es el volumen de líquido de diálisis por unidad de tiempo que empleamos.

En este caso si substituimos Sd por a, podemos errar al alza el cálculo de Cl en moléculas con Pm grande y en volúmenes de líquido de diálisis elevado (> 1 L/h) ^(7,9).

J.3. Convección más difusión

Cuando empleamos una TCRR mixta (hemodiafiltración continua) trabajamos con los dos mecanismos. Pero la eliminación de una molécula no será la suma de lo que ambos aclararían por separado, ya que el aumento de la concentración al otro lado de la membrana producido por convección disminuye la diferencia de concentraciones y por tanto disminuye la difusión ⁽²⁾. A pesar de ello, durante la hemodiafiltración una molécula de 500 Da que tenga Sd < 1, puede llegar a duplicar su Cl al añadir convección ⁽²⁾.

El cálculo del aclaramiento, en mL/min, en hemodiafiltración lo da la fórmula 19 ⁽⁹⁾.

Una vez calculado el Cl de nuestra técnica para una determinada molécula debemos comprobar que no supere el Qs. Si la extracción fuera del 100% el Cl sería igual al Qs. En difusión tampoco debe superar al Qd. Y por último, en convección tampoco debe superar al Quf , aunque S sea la unidad ⁽⁸⁾.

En pacientes anúricos la importancia del Cl de la TCRR ó aclaramiento extracorpóreo (Cl_EC) depende de la cantidad de droga eliminada por vía no renal (Cl_NR). Así aminoglicosidos, cefalosporinas, cilastatina, ciporfloxaicino e imipenem pueden tener un Cl_EC importante (de hasta un 90, 60 y 70% respectivamente en los tres últimos fármacos) ⁽⁴⁾.

Actualmente podemos encontrar diferentes protocolos para calcular la dosis de mantenimiento. La dosis de carga como hemos visto en el apartado de farmacología básica, fórmula 2, no hay que ajustarla.

Aunque el Vd del paciente pueda estar alterado se emplean dosis estándar (10).

La fracción de aclaramiento extracorpóreo (F_CE) de un fármaco en una determinada TCRR respecto a su dosificación en condiciones normales se obtiene dividiendo el Cl_EC por el Cl que determinó la dosis en condiciones normales, aclaramientos no renal y renal ^(3,4,7,9).

Una vez obtenida la F_EC , la dosis la obtendremos modificándola en función del aclaramiento en el momento de la administración del fármaco ^(3,4,7).

D_Actual = D_N x (Cl_Actual / Cl_CN)         (22)

Donde D_Actual es la dosis a administrar, D_N es la dosis en condiciones normales, Cl_Actual es el aclaramiento en el momento de la dosis y Cl_CN es el aclaramiento con el que se dosifica la D_N. En términos de fracción de aclaramiento podríamos expresarlo como:

Si desarrollamos las fórmulas 21 y 22 con los parámetros que conocemos:

Kroh et al. ha objetivado un buen comportamiento de esta fórmula en pacientes críticos, con dosificaciones correctas en un 85% ±5% ⁽⁷⁾.

La doctora Schetz, da otro enfoque a la dosificación de fármacos basada en los mismos cálculos de fracciones de aclaramiento. Relaciona éstas con la dosificación en situaciones de anuria, pudiendo modificar tanto la dosis como el intervalo ⁽⁹⁾.

Donde D es la dosis a administrar y D_anuria es la dosis en situaciones de pacientes anúricos recogida de la literatura.

Donde T es el intervalo que guardaremos entre las dosificaciones y T_anuria es el intervalo recomendado en la literatura para pacientes anúricos.

En este artículo no se especifican datos de correcta dosificación, y se recalcan los diferentes problemas de reproducibilidad de la farmacocinética en pacientes críticos que explicarían los problemas publicados al aplicar estas fórmulas ⁽¹⁶⁾.

Como he comentado previamente, esta variabilidad a la que están sujetos los cálculos realizados en voluntarios sanos e incluso los realizados en pacientes críticos no se pueden extrapolar a nuestro paciente, debiendo ser el método ideal la monitorización de los niveles plasmáticos para aquellos fármacos con ventana terapéutica estrecha.

1a-. Conocer el sieving coefficient "s" de la molécula "x"

1b-. Si no podemos calcular el s podemos emplear la fracción a de la literatura (Tabla 2).

2-. Calcular el aclaramiento extracorpóreo (Cl_EC) de la molécula

Nota: En la variable tiempo del Q_UF, se tomarán los minutos que haya estado funcionando la técnica. Así si una técnica se ha interrumpido durante 4 horas por un quirófano, los minutos a aplicar será 1200.

3-. Conocer por datos de la literatura (Tabla 2) el aclaramiento total en condiciones normales (Cl_CN) y el aclaramiento no renal (Cl_NR).

4-. Calcular la fracción de aclaramiento actual (FCl_Actual)