Concepto y clasificación de las tubulopatías
Las enfermedades del túbulo renal o tubulopatías se definen como alteraciones clínicas en las que existe una disfunción tubular específica con afectación escasa o nula de la función glomerular. Esta afirmación es válida únicamente en estadios precoces, ya que en el curso evolutivo de una tubulopatía puede también producirse una patología glomerular secundaria. Las disfunciones tubulares pueden ser simples o complejas según se afecte el transporte tubular de una o varias substancias, respectivamente. Pueden también representar una anormalidad primaria, casi siempre hereditaria, del transporte tubular o ser la consecuencia de un trastorno secundario a otras enfermedades o a administración de medicamentos y tóxicos. En esta breve revisión nos ocuparemos únicamente de las tubulopatías hereditarias (Tablas 1 y 2).

AD: autosómica dominante;
AR: autosómica recesiva; XD: dominante ligada al sexo;
XR: recesiva ligada al sexo;
rBAT: transportador de L-cistina y L-aminoácidos dibásicos;
Glut-2: transportador de glucosa 2;
ClC-5: canal de cloro-5 voltaje-dependiente;
MIT: mitocondrial;
P450c1a: vitamina D 1a-hidroxilasa;
AE1: recambiador Cl/HCO3.

Cistinuria
Representa un trastorno hereditario del transporte tubular renal e intestinal de cistina, lisina, arginina y ornitina.Es una enfermedad relativamente común, con una incidencia de 1/20.000 nacimientos. Se hereda con carácter autosómico recesivo, pero a nivel de genética molecular se distinguen al menos tres subtipos ( I,II y III), en base a que los homocigotos presentan diferencias en el transporte intestinal de aminoácidos y a que los heterocigotos presentan intensidades variables en la excreción de cistina y aminoácidos dibásicos. El tipo I deriva de de mutaciones del gen SLC3A1, situado en 2p16 y codificador de un transportador de aminoácidos básicos de gran afinidad (rBAT ). Los enfermos no correspondientes al tipo I (tipos II y III) dependen de anomalías de un gen situado en 19q13.1, que parece codificar una subunidad específica del transportador rBAT.

Síndrome de Fanconi
El síndrome de DeToni-Debré-Fanconi, o simplemente síndrome de Fanconi, designa un grupo de enfermos que presentan en común una disfunción múltiple del túbulo proximal, caracterizada por un trastorno de la reabsorción de glucosa, aminoácidos, fosfato y con frecuencia también de bicarbonato. Hoy día el término de síndrome de Fanconi se utiliza indiscriminadamente para designar cualquier disfunción tubular proximal compleja, sea completa o parcial, e independientemente de la etiología responsable. Puede aparecer con carácter idiopático, ser secundario a enfermedades genéticas y adquiridas o estar causado por medicamentos y tóxicos.

El síndrome de Bickel-Fanconi representa un error congénito del metabolismo que incluye la asociación de una glucogenosis hepatorrenal, con hipergalactosemia, hipoglucemia de ayuno e hiperglucemia postprandial, y una nefropatía tipo Fanconi, con glucosuria de intensidad desproporcionada. Hoy día está establecido que se debe a mutaciones del gen Glut-2 que codifica un transportador específico de glucosa.Este gen se expresa en hepatocitos, células pancreáticas b y membranas basolaterales de células epiteliales de intestino y riñón. La pérdida de actividad funcional de este transportador explicaría la presencia de galactosuria y la gran intensidad de la glucosuria.

El síndrome de Dent, presente únicamente en varones, asocia durante la infancia nefrolitiasis y una tubulopatía proximal compleja tipo Fanconi con proteinuria e hipercalciuria, mientras que durante la edad adulta se manifiesta mediante litiasis e insuficiencia renal crónica. La enfermedad descrita en 1964 por Dent y Friedman es la misma entidad que la reportada bajo el nombre de urolitiasis familiar con herencia ligada al sexo. Estudios recientes han permitido localizar el gen causal en la región Xp11.22 y determinar que el gen mutado codifica la síntesis de un canal de cloro, el llamado ClC-5. Este canal de cloro forma parte de una amplia familia de canales de cloro voltaje-dependientes y está específicamente presente en los endosomas, por lo que probablemente contribuye a la acidificación intravesicular al proveer con un shunt eléctrico a la H+-ATPasa.

El síndrome óculo-cerebro-renal de Lowe asocia una tubulopatía proximal compleja con un retraso mental grave y anomalías congénitas oculares y neurológicas. Se hereda con un carácter recesivo ligado al sexo, por lo que se manifiesta clínicamente en varones. El locus causal (OCRL-1) ha sido localizado en la región q26 del cromosoma X. Utilizando el punto de rotura de una traslocación como marcador genético ha sido posible el aislamiento del gen implicado, que parece codificar una proteína muy semejante al inositol fosfato-5-fosfatasa .

La cistinosis es un error congénito del metabolismo, heredado de modo autosómico recesivo, que se caracteriza bioquímicamente por una elevación del contenido intracelular de cistina libre, que se acumula específicamente en el interior de los lisosomas. El resultado es la precipitación de cistina en forma de cristales en todos los tejidos del organismo, con la posible excepción de músculo involuntario y cardiaco. La acumulación de cistina acaba provocando la muerte celular a través de la inhibición de numerosos sistemas enzimáticos. En la forma infantil o nefropática, el síndrome de Fanconi constituye la manifestación inicial y se sigue de alteraciones oculares, tiroideas, hepáticas, pancreáticas, cerebrales, musculares, etc. El defecto básico parece residir en la membrana de los lisosomas impidiendo la salida de la cistina acumulada en su interior pero ningún gen candidato preciso ha sido aún enunciado. Estudios de clonación posicional en familias afectas han permitido localizar el gen causal en la región 17p13. El gen implicado codifica la síntesis de una proteína de la membrana lisosomial dotada de 7 dominios transmembranosos y 367 aminoácidos (cistinosina ). Un 40% del total de pacientes con cistinosis presentan deleciones de este gen, pero el porcentaje de deleciones es del 75% si se consideran únicamente los pacientes del norte de Europa.

Una forma particular de síndrome de Fanconi hereditario se observa en el curso de mutaciones o deleciones del genoma mitocondrial que afectan a los genes que controlan el funcionamiento de la cadena respiratoria celular. Este síndrome de Fanconi se observa en el contexto de otras manifestaciones sistémicas y puede revelarse precozmente por su asociación con miopatía o encefalomiopatía y con acidosis láctica. Las formas más comunes se deben a alteraciones de los genes reguladores del complejo III (ubiquinol:citocromo-c -oxidoreductasa ) y del complejo IV (citocromo-c -oxidasa ).

Raquitismo hipofosfatémico familiar
Esta entidad, también llamada raquitismo vitamino-D resistente hipofosfatémico o hipofosfatemia familiar ligada al sexo, se caracteriza por retraso de crecimiento y lesiones radiológicas de raquitismo con deformidades de las extremidades inferiores. La calcemia es normal pero existe siempre hipofosfatemia y elevación en sangre de la fosfatasa alcalina. La enfermedad se transmite a través de una herencia dominante ligada al sexo, aunque pueden existir también formas aparentemente esporádicas Existen mutaciones espontáneas que dan un síndrome similar en ratones (la llamada mutación HYP) y que también han sido localizada en el cromosoma X. Recientemente se ha identificado el gen causal en la región Xp22.1. Este gen, que ha sido denominado PHEX, forma parte de la familia de genes que controlan la síntesis de endopeptidasas, enzimas que intervienen en la degradación de las hormonas peptídicas. Por el momento, se han podido demostrar tanto deleciones como mutaciones puntuales de este gen PHEX en enfermos afectos de hipofosfatemia familiar. Esta enfermedad dependería, por lo tanto de un fallo de degradación de una hormona polipeptídica, la llamada fosfotonina, que intervendría en la regulación de metabolismo calcio-fosfórico.

Raquitismo vitamino D-dependiente tipo 1.
Estudios moleculares recientes en Japón, USA y Canadá han demostrado la hipótesis largamente sustentada de que esta entidad dependía de un defecto funcional de la vitamina D 1a-hidroxilasa. Este es un enzima que forma parte del conjunto de enzimas mitocondriales P450 (P450c1a ), y está selectivamente presente en el túbulo contorneado proximal renal.

Acidosis tubular renal distal
En el niño, la acidosis tubular renal distal (ATR distal) adopta casi siempre un carácter primario. La forma aislada es frecuentemente esporádica, aunque en algunos casos parece responder a una herencia autosómica dominante. Esta forma dominante depende de mutaciones del gen SLC4A1, codificador del recambiador de aniones basolateral de las células intercaladas del túbulo colector cortical, la llamada proteína banda 3 o AE1. El bicarbonato, formado intracelularmente por la acción de la anhidrasa carbónica intracitoplásmica (AC tipo II), abandona la célula a través de la membrana basolateral mediante un mecanismo de transporte eléctricamente neutro de intercambio Cl-/HCO3- que está facilitado por dicho recambiador..

La forma asociada a sordera nerviosa presenta un carácter familiar y se transmite por herencia autosómica recesiva.Estudios recientes han demostrado que esta tubulopatía depende de mutaciones del gen ATP6B1, situado en 2p13 y que codifica la subunidad B1 de la H+-ATPasa vacuolar, que está presente en la membrana luminal de las células intercaladas tipo a de la nefrona distal. Es interesante señalar que este gen también se expresa en cóclea y saco endolinfático, por lo que puede deducirse que la homeostasis del pH del líquido endolinfático es muy importante para alcanzar una audición normal.

Otra asociación interesante es la descrita con la osteopetrosis autosómica recesiva. Estos niños presentan también calcificaciones cerebrales y ocasionalmente retraso mental y el defecto genético se sitúa en el gen codificador de la anhidrasa carbónica tipo II, situado en 8q22.

AD: autosómica dominante;
AR: autosómica recesiva;
XD: dominante ligada al sexo;
XR: recesiva ligada al sexo;
MC: mineralo- corticoides; b ENaC y g ENaC: cadenas b y g del canal epitelial de sodio;
11b-HSD2: isoenzima 2 de la 11b-hidroxisteroide deshidrogenasa; BSC: cotransportadorNa-K-2Cl bumetanida sensible;
TSC: cotransportador Na-Cl tiazida sensible;
ROMK: canal epitelial de potasio;
ClC-Kb: canal epitelial de cloro.

Pseudohipoaldosteronismo tipo 1
Constituye una entidad poco frecuente, de aparición neonatal, y caracterizada por deshidratación, retraso de crecimiento, pérdida salina renal, hiponatremia, hiperkaliemia y acidosis metabólica. Existe una forma clínica más frecuente, de herencia autosómica dominante, en la que la aparente resistencia a la aldosterona está limitada al riñón. Muchos casos son esporádicos, pero el estudio familiar revela niveles elevados de aldosterona en uno de los padres, aparentemente asintomáticos. Estudios recientes de biología molecular han demostrado que esta forma dominante está causada por mutaciones en el gen, localizado en 4q31, que codifica la síntesis del receptor de los mineralcorticoides.

En una segunda forma clínica, más infrecuente y de mayor gravedad, heredada con carácter autosómico recesivo, existe una aparente resistencia periférica a la acción de los mineralocorticoides en riñón, colon, glándulas sudoríparas y glándulas salivares. Los padres de los enfermos son normales y no presentan elevación de la aldosterona plasmática. Estudios recientes de biología molecular han demostrado que este proceso, igual que el síndrome de Liddle, está causado por mutaciones de uno de los genes codificadores (SNCC1A, SNCC1B y SNCC1G) de las subunidades a, b y g del canal de sodio ENaC.

Síndrome de Liddle
El síndrome de Liddle, transmitido con carácter autosómico dominante, asocia hipertensión arterial con hipokaliemia, alcalosis metabólica y supresión de las secreciones de renina y de aldosterona. El cuadro clínico mejora tras la administración de un antagonista del canal epitelial de sodio como es el triamtereno, pero no tras la administración de espironolactona, un antagonista del receptor a la aldosterona. Estudios recientes de biología molecular han demostrado que el defecto genético se sitúa en uno los genes codificadores de las subunidades b y g del canal epitelial de Na sensible al amiloride. Tanto el gen SNCC1B, que codifica la subunidad bENaC, como el gen SNCC1G, que codifica la subunidad gENaC, están localizados en el cromosoma 16p12. No se han descrito anormalidades genéticas en el gen SNCC1A, codificador de la subunidad aENaC y localizado en el cromosoma 12p13.Hoy día está establecido que dichas mutaciones truncan las terminales C de las subunidades b y g lo que previene la unión de una proteína reguladora, denominada Nedd4, a una zona específica rica en prolina localizada en dicha terminal. Este fallo de unión previene la degradación normal del canal e induce un aumento de su número en las membranas celulares en las que se expresa .

Todos los signos clínicos y bioquímicos son la consecuencia de una reabsorción tubular renal excesiva e inapropiada de ClNa. El resultado es expansión del volumen del espacio extrracelular, hipertensión arterial, inhibición del eje renina-angiotensina-aldosterona, hipokaliemia y alcalosis metabólica. Hoy día está establecido que mutaciones en uno de los genes que codifican las subunidades bENaC y gENaC truncan las terminales C y previenen la unión de una proteína reguladora, denominada Nedd4, a una zona específica rica en prolina localizada en dicha terminal. Este fallo de unión previene la degradación normal del canal e induce un aumento de su número en las membranas celulares en las que se expresa .

Síndromes de Bartter y Gitelman
El síndrome de Bartter define una enfermedad hereditaria, autosómica recesiva, caracterizada por alcalosis metabólica, hipokaliemia, hiperaldosteronismo con tensión arterial normal, hiperprostaglandinismo e hiperplasia del aparato yuxtaglomerular. Hallazgos recientes han establecido la heterogeneidad genética del síndrome de Bartter permitiendo distinguir entre una forma muy grave de presentación ante- o neonatal (síndrome de Bartter neonatal) y una forma de aparición algo más tardía, durante los primeros años de la vida (síndrome de Bartter típico). En el síndrome de Bartter neonatal se han identificado mutaciones en el gen SLC12A1, situado en 15q15-21, que codifica el cotransportador luminal Na+-K+-2Cl- sensible a la bumetanida (tipo I); y en el gen KCNJ1, situado en 11q24-25, que codifica la síntesis del canal de potasio ROMK, que es necesario para mantener el funcionamiento del cotransportador antes mencionado (tipo II). Existe otro tipo de síndrome de Bartter neonatal que asocia sordera nerviosa y que depende de mutaciones de un gen, aún desconocido, situado en 1p31. En el síndrome de Bartter típico (tipo III) se han identificado mutaciones en el gen CLCNKB, situado en 1p36 y codificador del canal de cloro ClC-Kb.

Es importante diferenciar el síndrome de Bartter observado, por lo general, en el recién nacido o niño pequeño, del síndrome de Gitelman, observado fundamentalmente en niños mayores y adultos, y caracterizado clínicamente por episodios repetidos de tetania y bioquímicamente por la presencia de hipokaliemia, alcalosis metabólica, hipomagnesemia e hipocalciuria. Esta enfermedad se trasmite por herencia autosómica recesiva y está causada por mutaciones del gen SLC12A3, localizado en 16q13, que codifica la síntesis del cotransportador Na+Cl- del túbulo contorneado distal.

Diabetes insípida nefrogénica hereditaria
Esta entidad, transmitida en la mayoría de las familias por herencia recesiva ligada al sexo, se caracteriza por una incapacidad de concentrar la orina, a pesar de la existencia de niveles circulantes elevados de hormona antidiurética (o vasopresina) o de la administración de dosis elevadas de esta hormona. Está bien establecido que el defecto primario se sitúa a nivel de los receptores renales V2, que son los que median la acción de la hormona antidiurética. El gen codificador de esta proteína se sitúa en Xq28 y en él se han podido identificar más de 60 defectos moleculares distintos, desde mutaciones "missense" y pequeñas deleciones o inserciones hasta mutaciones "nonsense" o grandes deleciones que dan origen a un polipéptido estructuralmente muy alterado. Las diferentes alteraciones moleculares parecen original al menos tres fenotipos distintos, que afectan la capacidad de ligamiento, el transporte intracelular y la biosíntesis o degradación del receptor V2.

Existe otras dos formas de diabetes insípida nefrogénica mucho menos frecuente, que es heredada de manera autosómica recesiva o autosómica dominante y que dependen de mutaciones del gen codificador de la llamada acuoporina-2, que está localizado en la región 12q13. Estudios funcionales en ovocitos de Xenopus han demostrado que las proteínas codificadas por dicho gen defectuoso no pueden funcionar como canales acuosos ya que son incapaces de incorporarse a la membrana celular.

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