INFLUENCIA DE LOS FACTORES INMUNOLOGICOS EN LA APARICION DEL RECHAZO CRONICO EN EL TRASPLANTE RENAL DONANTE DE CADAVER.
Autores: Dra. Asela Infante Suárez *, Dr. Nilo Romero Chacón **
* Especialista de Primer Grado en Nefrología
** Especialista de Segundo Grado en Nefrología.
HOSPITAL CLINICO QUIRURGICO "HERMANOS AMEIJEIRAS"
Ciudad de la Habana - Cuba
E-mail: cmendoza@infomed.sld.cu
Abstract
The chronic nephropathy of the renal transplant and the chronic rejection are the main problems in the long time survival of renal graft. Our work goals were the description of the inmunologic factors related to chronic rejection, compare the influence of those factors in a group of patients with chronic rejection against to a control group, and finally try to know the influence of the risk factors in the precocity of chronic rejection. To reach the proposed goals we create two groups; group I (control) with an evaluation time greater than 6 months and normal function, and a group II with a clinical and histological diagnosis of chronic rejection. Inmunological factors analysed were episodes of acute rejection.
Histocompatibility Leukocyte Antigen (HLA) and immuno suppressive therapy. We concluded that incompatibility number of HLA and the frequency and severity of acute rejection episodes have a statistically significant strong influence in the appearance and precocity of chronic rejection
Resumen
La Nefropatía Crónica del Trasplante y el Rechazo Crónico en particular, constituyen un problema cardinal en la supervivencia a largo plazo del injerto renal.
Los objetivos que se propusieron con este trabajo fueron los siguientes: describir el comportamiento de los factores inmunológicos relacionados con el Rechazo Crónico, comparar el comportamiento de estos factores en pacientes con Rechazo Crónico y con un grupo control y por último conocer la influencia de los factores de riesgo sobre la precocidad de aparición del Rechazo Crónico.
La Metodología utilizada fue la de confeccionar dos grupos: Grupo I (Control), con tiempo de evaluación mayor de seis meses y con función renal normal y Grupo II (Pacientes con Diagnóstico Clínico e Histopatológico de Rechazo Crónico). Los factores inmunológicos analizados fueron episodios de rechazo agudo, incompatibilidad HLA, y tratamiento inmunosupresor.
Los resultados obtenidos demostraron que el número de incompatibilidades HLA, la frecuencia y severidad de los episodios de rechazo agudo, influyeron en la aparición y precocidad del Rechazo Crónico, resultando estadísticamente significativo.
INTRODUCCION
Cuando se produce el deterioro crónico de la función renal, el individuo afectado es incapaz de mantener el equilibrio de su medio interno y con ello sobreviene una gama de alteraciones que no solo repercuten en su estado biológico, sino que también quebrantan su equilibrio psicosocial.
En tales condiciones es necesario instituir una terapéutica capaz de sustituir la función del riñón, siendo las disponibles actualmente la diálisis y el trasplante renal. Es esta última la que brinda una mejor calidad de vida a enfermos crónicos renales, pues no solo proporciona una manera eficaz de remover las sustancias tóxicas de desecho, si no además, cuando es exitoso cumple a cabalidad el resto de las funciones renales, como las endocrinas, inmunológicas, metabólicas, etc.; permitiendo la incorporación del individuo a su vida social y laboral, proporcionándole un estado de independencia y bienestar que hace mucho más agradable su vida.
Con la introducción de nuevas drogas inmunosupresoras, avances en el campo de la inmunología, selección adecuada de la pareja donante - receptor, novedosas soluciones de perfusión y dominio exitoso de las técnicas quirúrgicas, la supervivencia del injerto al año sobrepasa el 90 % en países desarrollados, por lo que las causas fundamentales de pérdida del trasplante durante el primer año, como son: Las Crisis Inmunológicas de Rechazo Agudo y las complicaciones quirúrgicas, han dejado de ser un problema cardinal. Sin embargo, el comportamiento funcional del riñón trasplantado a largo plazo no muestra tales indicadores, es por ello que las investigaciones actuales tratan de identificar factores relevantes que causen el deterioro progresivo de la función del injerto.
Por tales motivos en la actualidad en el campo de la trasplantología renal el problema fundamental lo constituye la nefropatía crónica del injerto; una nueva categoría introducida por un grupo de patólogos renales, nefrólogos y cirujanos de trasplantes, reunidos en Banff, Canadá, en el verano de 1991, que engloba los cambios glomerulares, vasculares y túbulo-intersticiales del riñón trasplantado, no siempre distinguibles por biopsia, como son: el Rechazo Crónico, toxicidad por Ciclosporina, enfermedad vascular hipertensiva y reflujo con o sin infección. (1)
El Rechazo Crónico, conceptualizado como un proceso inmunológico de lento curso que provoca una reducción global de la función del injerto, con hipertensión arterial diastólica y proteinuria, es menos comprendido que el Rechazo Agudo. Puede ocurrir de tres a seis meses del trasplante renal, aunque su mayor frecuencia es en las etapas tardías de su evolución y dado su desconocimiento etiológico se hace difícil su prevención. (2)
Desde el punto de vista histológico, el hallazgo estructural que permite identificarlo es la endarteritis fibroproliferativa en las arterias peritubulares la cual se caracteriza por el engrosamiento del espacio subendotelial debido a la fibrosis celular, que tiene el aspecto de "cubierta de cebolla" por tinción de Pas o Plata y presencia en el tejido fibrótico de macrófagos cargados de grasa y linfocitos (3); si bien se ha visto que este cuadro no es distintivo del mismo y puede aparecer en otras categorías que componen la nefropatía crónica del injerto.
El diagnóstico morfológico del Rechazo Crónico se basa además en otras anormalidades menos específicas, usualmente de origen isquémico, debido a la lesión vascular y consecuente disminución de la perfusión del injerto, caracterizada por atrofia cortical (atrofia tubular, fibrosis intersticial y colapso del ovillo glomerular) e infartos (3). Estos cambios están presentes en la enfermedad vascular hipertensiva, reflujo con o sin infección, toxicidad crónica por Ciclosporina y otras patologías del injerto renal (4), consideradas como causas de pérdida de función del trasplante renal a largo plazo.
El Rechazo Crónico constituye como entidad clínica la cuarta causa de inclusión en procederes dialíticos, precedido solamente por la Diabetes Mellitus, Hipertensión Arterial y Glomerulonefritis Crónica, con una incidencia de un 8 a un 13 % de los pacientes que requieren tratamiento dialítico de sostén (5). Otros atribuyen que del 18 al 40 % de las pérdidas del Injerto Renal se producen por Rechazo Crónico (6,7,8 y 9). Es por esto que se considera un problema importante a la hora de cuantificar la supervivencia del injerto.
Desde el punto de vista etiopatogénico el Rechazo Crónico ha demostrado ser una entidad que responde a mecanismos generadores múltiples que de forma sinérgica se presentan en el enfermo trasplantado, lesionando de manera lenta y progresiva el parénquima renal. Se plantean así factores de riesgos para la aparición de esta patología pudiendo dividirse los mismos en eventos inmunológicos y no inmunológicos.
La frecuencia y/o intensidad de los episodios de Rechazo Agudo que ocurren durante los primeros meses de trasplante, dentro de los factores inmunológicos, tiene un papel preponderante en la aparición posterior del Rechazo Crónico; planteándose que estas reacciones inmunológicas pudieron ser perpetuadas a bajo ruido y de forma silente lesionar el parénquima renal (10,11,12 y 13). Paul L.C. ha planteado que el Rechazo Crónico resulta de episodios recurrentes, subclínicos o clínicamente evidentes de Rechazo Agudo con o sin participación de mecanismos inmunes alogénicos, el daño tisular se mantiene en un prolongado período de tiempo en el cual emergen los mecanismos de reparación antígeno independientes y adaptaciones intrarrenales en respuesta a la pérdida progresiva de la masa renal, la combinación de estos mecanismos liderea la remodelación tisular típica del Rechazo Crónico (14,15).
Otras variables de corte inmunológico han sido evaluadas como factores predisponentes a la aparición del Rechazo Crónico como son:
* Incompatibilidad HLA. Los antígenos HLA de clase II son los principales factores determinantes de la inmunogenicidad del injerto (16,17) aunque los antígenos de clase I también son importantes. En el hombre bajo inmunosupresión, este hecho sigue vigente y son innumerables las publicaciones que señalan la necesidad de buscar el mayor grado de compatibilidad posible dentro del sistema HLA entre dador y receptor para mejorar las expectativas de supervivencia del injerto (18,19,20), así los resultados de Eurotransplant muestran que la compatibilidad tanto en los antígenos HLA clase I como de los de clase II determinan un claro efecto beneficioso sobre los injertos a largo plazo (21).
* Tratamiento Inmunosupresor: La Ciclosporina A mejoró las expectativas de vida de los injertos renales, disminuyendo las tasas de episodios de Rechazos Agudos, al compararla con la de pacientes que recibían tratamiento convencional a base de Prednisona e Imuran, sin embargo, cuando se fue a comparar el pronóstico de los riñones trasplantados a largo plazo, en un inicio se observó que no existían diferencias estadísticamente significativas entre pacientes con y sin tratamiento inmunosupresor a base de la Ciclosporina A. Esto se atribuyó a varios mecanismos entre los que se citaron: El uso de dosis subóptimas de Ciclosporina al considerarla en doble o triple terapia , la no cooperación del paciente en el cumplimiento adecuado del tratamiento, las dificultades emanadas de la biodisponibilidad de los preparados de la Ciclosporina A (sandimun) primeramente utilizados, el hecho de que si bien es cierto que esta droga es un potente inmunosupresor, no previene la síntesis y liberación de Factor Transformador Beta (TGF-() que es una citoquina fibrogenética y por ende mediará el daño fibroproliferativo que caracteriza al Rechazo Crónico.
Hoy en día, corregidos algunos de estos factores, se ha demostrado que la Ciclosporina A es efectiva tanto a corto como a largo plazo para disminuir la incidencia de fenómenos inmunológicos (22,23,24,25,26,27).
Todos estos factores de riesgo inmunológicos se presentan con asiduidad en nuestro medio, no alcanzándose todavía a superar los problemas que llevan con mayor frecuencia a la pérdida del injerto. La nefropatía crónica del trasplante y el Rechazo Crónico en particular, constituyen un problema cardinal, al cual se orientan esfuerzos mancomunados de nuestro Grupo de Trasplante, con el objeto de prolongar la vida del injerto renal, para de esa forma preservar la salud y bienestar de los enfermos.
Conocer la influencia de estos factores permitirá desencadenar acciones terapéuticas que disminuyan la aparición y posterior progresión del daño inmunológico crónico del riñón injertado.
En la actualidad es difícil determinar de manera categórica las fronteras entre el daño inmunológico crónico y el resto de las afecciones que componen la nefropatía crónica del injerto.
OBJETIVOS
OBJETIVO GENERAL:
Identificar los factores de riesgos inmunológicos que condicionan la pérdida del Injerto Renal por Rechazo Crónico en un grupo de pacientes trasplantados renales donante cadáver en el Hospital Hermanos Ameijeiras.
OBJETIVOS ESPECIFICOS:
1- Describir el comportamiento de los factores inmunológicos relacionados con la pérdida del Injerto Renal donante - cadáver a largo plazo por Rechazo Crónico.
2- Comparar el comportamiento de dichos factores en un grupo de pacientes portadores de Rechazo Crónico con otros trasplantados renales donante - cadáver sin estigmas clínicos de reacción inmunológica crónica.
3- Conocer la posible influencia de los factores de riesgo para el Rechazo Crónico, estudiados en la precocidad de aparición del mismo.
MATERIAL Y METODO.
Se realiza un estudio descriptivo en pacientes trasplantados renales donante cadavérico, en el período comprendido entre 1986 y 1997, en el servicio de Nefrología del Hospital "Hermanos Ameijeiras".
Se revisaron las Historias Clínicas especiales utilizadas en el seguimiento evolutivo de los casos trasplantados, conformándose de esta forma dos grupos de trabajo con las características que a continuación se detallan:
Grupo I ó Control: Pacientes trasplantados renales donante - cadáver con más de 6 meses de evolución, escogidos, con la condicionante de no presentar estigmas clínicos de Rechazo Crónico y la presencia de función del injerto normal dado por cifras de Creatinina plasmática menores de 200 (mol/l y ausencia de Proteinuria en Proteinuria de 24 h.
Grupo II ó Rechazo Crónico: Pacientes trasplantados donante renal cadavérico reincluidos en métodos dialíticos, con el diagnóstico clínico - histológico de Rechazo Crónico sustentado por:
* Función renal del injerto normal inicialmente, definida por creatinina plasmática menor de 200 (mol/l y que transcurridos 6 meses del trasplante presentaron elevación de la creatinina por encima de la cifra anterior, de forma paulatina, acompañada de Hipertensión Arterial diastólica mayor de 90 mm de Hg, excreción proteica mayor de 300 mg en protenuria de 24 h.
* Biopsias renales procesadas en el Departamento de Anatomía Patológica de este centro, realizándoseles las coloraciones habituales: Hematoxilina-Eosina, PAS, Plata - Metenamina, identificadas las lesiones características del Rechazo Crónico, consistente en fibrosis intersticial, atrofia tubular, colapso del ovillo glomerular, así como por microscopía electrónica fue identificada la lesión de endarteritis fibroproliferativa peritubular.
* Se descartaron otras entidades agrupadas en las definiciones de nefropatia crónica del trasplante de la clasificación de BANFF, como son: Toxicidad por Ciclosporina A, enfermedad vascular Hipertensiva y reflujo del riñón trasplantado con o sin infección.
Ambos grupos de trabajo quedaron conformados por 35 pacientes cada uno obteniéndose mediante la revisión de las historias clínicas especiales una serie de variables relacionadas con los aspectos inmunológicos o no inmunológicos del trasplante renal, recogiéndose las mismas en un modelo de encuestas como a continuación se detallan:
* Inmunológicos.
Incompatibilidad HLA A - B - Dr: categorizándose de la manera siguiente:
O-2 Incompatibilidades
3-4 Incompatibilidades
5-6 Incompatibilidades
Episodios Inmunológicos de Rechazos Agudos: Avalados por el diagnóstico histológico siguiendo los criterios de la clasificación de BANFF (1). Teniéndose en cuenta:
a) Número episodios inmunológicos agudos
* Sin rechazo
* Un episodio de rechazo
* Más de un episodio de rechazo
b) Intensidad de los mismos. De acuerdo a los hallazgos histológicos, clasificándose en ligeros, moderados o severos según la clasificación de BANFF. Por lo que esta variable se caracterizó:
* Rechazo ligero
* Rechazo moderado
4-Tratamiento Inmunosupresor: Agrupándose según los esquemas habituales de nuestro servicio cuyas posibilidades son:
- Prednisona - Imuran
- Prednisona - Ciclosporina A
- Prednisona - Imuran - Ciclosporina A
Con el asesoramiento de un especialista en Anatomía Patológica, se reevaluaron las láminas de estudios biopsicos de todos los casos seleccionados, para corroborar tanto el diagnóstico de Rechazo Crónico como los episodios inmunológicos agudos, ajustándose los resultados de acuerdo a la clasificación antes mencionada.
Otros elementos evaluados en este estudio fueron:
- Fecha del trasplante
- Fecha del diagnostico de la disfuncion cronica del injerto.
- Tiempo de aparicion del Rechazo Cronico. Intervalo de tiempo entre las dos fechas anteriores y dado en meses, abordándose en el trabajo de la forma siguiente:
* Menos de 12 meses.
* Entre 12-36 meses.
* De 37-60 meses.
Para comparar si existieron diferencias entre los grupos I y II con respecto a las variables HLA y tiempo de aparición del rechazo se utilizó el test de t-student. Dentro del grupo II para estudiar si existió relación entre el HLA con el tiempo de aparición del Rechazo Crónico fue usada la Chi-Cuadrado.
En todos los casos se consideró significativo cuando el valor de P era menor de 0.05.
RESULTADOS
En el Gráfico 1 se muestra que del total de los trasplantes renales donantes -cadáver- analizados, en el período de 1986 a 1997, el 13.77% presentaron Rechazo Crónico del injerto, como causa de su inclusión nuevamente en métodos dialíticos.
En la tabla 1 se muestra la distribución de incompatibilidades en el sistema mayor de histocompatibilidad entre ambos grupos de trabajo, poniéndose de manifiesto que en los pacientes controles existía un grado mayor de semejanza inmunológica en lo que respecta a este sistema, pues el 82,8 % (29 pacientes) solo mostraba de 0 a 2 incompatibilidades y 6 enfermos, 18.2 % de 3 a 4. Esto no ocurrió en el grupo con Rechazo Crónico, donde solo 9 trasplantados, para el 25.7 %, presentaron de 0-2 y 5-6 incompatibilidades en los antígenos HLA y 17, 48.6 % de 3-4 lo cual demuestra una menor histocompatibilidad en el grupo de trabajo, estos resultados al aplicarle un test estadístico fueron significativos (p = 0.000001). Lo cual se muestra en el gráfico 2.
Al correlacionar el número de incompatibilidades HLA con la precocidad de aparición del Rechazo Crónico, se puso de manifiesto que a mayores diferencias entre los antígenos HLA donante/ receptor, más precozmente aparece la reacción inmunológica crónica con un tiempo medio de 23.77 meses, cuando hay de 5 a 6 incompatibilidades; de 24.17 meses para 3 y 4, y más tardío de 29.11 meses cuando solo se diferencian en de 0 -2 incompatibilidades. Esto no resultó estadísticamente significativo, lo cual se evidencia en la tabla No. 2 donde aparece también la distribución de casos por incompatibilidades e intervalos de tiempos de aparición del Rechazo Crónico. Lo representamos también en el gráfico 3.
La frecuencia de intensidad de episodios de Rechazo Agudo en los grupos estudiados y la relación de estos parámetros con la precocidad de aparición de Rechazo Crónico en los pacientes que conforman el Grupo II, se exponen en las tablas 3,4 y 5. Observándose en la tabla 3 y gráfico 4, que en el Grupo I, solamente del total hubo 15 episodios de rechazo ligero y significativamente superior, encontramos en el Grupo II, 21 episodios de rechazo ligero y 18 de rechazo moderado (P=0.0037).
En la tabla 4 y gráfico 5, se observa la evidente asociación entre la intensidad de la reacción inmunológica aguda y la precocidad de aparición del Rechazo Crónico, encontrando que en los pacientes que tuvieron episodios de rechazo ligero, no apareció el Rechazo Crónico antes de los 12 meses, 20 para un 51,3% entre los 12 y 36 meses y 1 para un 2.6%, entre los 37 y 60 meses. Si viéndose que en aquellos que presentaron rechazos moderados, apareció antes de los 12 meses, 6 para un 15.4% con Rechazo Crónico, 7 entre los 12 y 36 meses, para un 17.9% y 5 un 12.8% entre los 37 y 60 meses. Encontrándose significación estadística (P=0.000006).
En la tabla 5 y gráfico 6, correlaciona la existencia y frecuencia de reacciones inmunológicas agudas con el tiempo de aparición del Rechazo Crónico, encontrando, que de los pacientes sin rechazo (3) un 8.6%, 1 apareció con Rechazo Crónico antes de los 12 meses, los otros 2 entre los 37 y 60 meses. De los que tuvieron un episodio, solamente (3) un 8.6% y (18) un 51.4%, aparecieron con Rechazo Crónico antes de los 12 meses y entre los 12 y 36 meses respectivamente, los 4 restantes de un total de 35, fueron diagnosticados entre 37 y 60 meses. No se comportó muy diferente en el grupo con más de un rechazo, donde de un total de 7, 2 se diagnosticaron antes de los 12 meses, 4 entre los 12 y 36 meses y solo uno entre los 37 y 60 meses, no encontrándose en esta relación, significación estadística.
La tabla 6, recoge el tratamiento inmunosupresor, mostrándonos que los pacientes del Grupo II utilizaron predominantemente como tratamiento de base la asociación de Prednisona e Imuran en 23 pacientes que representaron el 65.72%, así como 6 (17.14%) fueron indicados con Prednisona y Ciclosporina (CsA), el resto 6 (17.14%) utilizó terapia triple, no siendo así en el grupo libre de Rechazo Crónico donde la mayoría recibió inmunosupresión de base con CsA, tanto en asociación con Prednisona e Imuran o con Prednisona solamente, 14 (40.0%) terapia triple y 10 (28.57%) CsA más Prednisona, sólo 11 (31.43%) se trató con Prednisona e Imurán.
Al asociar el tratamiento inmunosupresor con la precocidad de aparición del Rechazo Crónico en los trasplantados que conforman el grupo II, los resultados no ofrecieron diferencias estadísticamente significativas. Si bien en este caso el mayor número de enfermos fue tratado con Prednisona e Imuran, el tiempo medio de aparición 25.5 (más menos 20.1 meses) fue ligeramente mayor en este grupo que en los medicados con Ciclosporina A y Prednisona 23.5 (más menos 17.9), ambos inferiores a los que recibieron terapéutica con Prednisona, Imuran y Ciclosporina A 28.2 (más menos 13.5 meses), lo cual se refleja en la tabla No. 7..
DISCUSION
Los factores asociados con la pérdida tardía del injerto por Rechazo Crónico (28) han dado consenso para desde el punto de vista etiopatogénico explicar su aparición basado en dos hipótesis.
Una antígeno dependiente donde se invocan los eventos inmunológicos, la cual define al rechazo como la expresión histopatológica y clínica de una respuesta inmune alogénica contra los antígenos trasplantados con el injerto. Así cobran extraordinaria importancia las incompatibilidades HLA en la supervivencia a largo plazo del riñón trasplantado (29), planteando tasas de vida de un 79 % a los 5 años, con una media de 13.2 años en situaciones de trasplantes renales, cadavéricos sin incompatibilidades HLA, muy superior al 51% y 7.8 años de los trasplantados, con algún grado de incompatibilidad en los antígenos HLA (30,31). Se ha sugerido también, que si los rechazos tempranos inician la pérdida posterior del injerto, su desarrollo puede ser dependiente de las diferencias antigénicas en el sistema mayor de histocompatibilidad entre donante y receptor (32,33). Estas aseveraciones concuerdan con los resultados de nuestro estudio, donde las mayores diferencias HLA se encontraron en el grupo con Rechazo Crónico, siendo más precoz la aparición del fenómeno inmunológico crónico a más incompatibilidades.
Se ha planteado que el Rechazo Crónico pudiera ser el resultado final de episodios recurrentes de Rechazos Agudos. Estos últimos, después de ser tratados con drogas inmunosupresoras persistirían como un proceso crónico de daño tisular y escarificación (34,35,36). Consistente con esta hipótesis son los estudios clínicos que han mostrado, que los pacientes libres de Rechazo Agudo presentan una supervivencia excelente a largo plazo del injerto (37).
Algunos trasplantes desarrollan Rechazo Crónico sin episodios previos de Rechazo Agudo, pero desde que biopsias de rutina frecuentemente mostraron áreas focales de infiltración celular e inflamación, muchos de los cuales son células CD 4 positivas que representan poblaciones de células T Helper 1 (TH1), directamente localizadas en el Rechazo Agudo; se ha planteado que son fenómenos inmunológicos que inicialmente han permanecido limitados por la activación local subsiguiente de T Helper 2 (TH 2)con la liberación de citoquinas como la Interleucina 4 (IL - 4) e Interleucina 10 (IL- 10), que inhiben la generación y activación de células T con respuesta pro-inflamatoria e inhiben la secreción por células de la estirpe de los monocitos de IL-1, IL-6 y Factor de necrosis tumoral Alfa ( TNF-( ) limitando la reacción de rechazo. Episodios repetidos de rechazos subclínicos pudieran liderear el daño tisular crónico y progresivo a bajo grado (38,39,40).
Una hipótesis alternativa, es que los mecanismos regulatorios inmunes que están en acción para prevenir el rechazo agudo, como la inhibición de la respuesta de las TH 1, por las drogas inmunosupresoras o la manipulación biológica de las tranfusiones sanguíneas, pueden producir un incremento de las TH 2, las cuales inhiben la respuesta de las TH 1, pero soportan las de las células B y la formación de anticuerpos. El Rechazo Crónico puede ser una forma de daño del injerto mediado predominantemente por anticuerpos (41,42).
En estudios histopatológicos recientes de trasplantes con evidencias clínicas de Rechazo Agudo, se ha mostrado que tempranamente el rechazo vascular está fuertemente relacionado con la pérdida tardía del injerto. La tasa de supervivencia del injerto en 5 años en este grupo fue de un 34 %, contra un 70 % - 75 % en pacientes que nunca experimentaron episodios de Rechazo Agudo, o quienes tuvieron rechazo intersticial en las biopsias tomadas durante las crisis inmunológicas agudas (43,44,45)
En nuestra serie quedó demostrada la relación entre la frecuencia e intensidad de los eventos inmunológicos agudos y la aparición y precocidad del Rechazo Crónico. También abordado entre los factores inmunológicos posibles que se relacionan con la aparición de Rechazo Crónico, está el tratamiento inmunosupresor, y ha demostrado que la terapia con Imuran más Prednisona se asocia a una mayor incidencia y precocidad de pérdidas de los injertos por reacciones inmunológicas crónicas(45), a lo que contribuyen entre otras cosas, la alta tasa de episodios de Rechazos Agudos con este esquema terapéutico; por su parte, la introducción de la Ciclosporina A, aunque mejora mucho los resultados tanto a corto como largo plazo, todavía no ha podido resolver el problema del Rechazo Crónico (46,47).
Nuestros hallazgos coinciden con lo revisado en la literatura, predominando la triple terapia en el grupo de enfermos sin disfunción crónica del injerto y en los que presentaban esta complicación, su aparición en el tiempo fue posterior a los que se inmunosuprimió con Ciclosporina más Prednisona, comparados con aquellos donde se utilizó Imuran más Prednisona
Del presente estudio emanan enunciados inmunologicos compartido por los investigadores que se dedican al novedoso y controversial campo de la patogenia del Rechazo Cronico y
aquellos factores que se citan como contribuyentes a su aparición. Nuestros resultados en cada una de las variables que nos fue posible analizar, coinciden con los reportes de la literatura y muchos de ellos resultan incluso estadísticamente significativos. Aún en los que esto no sucede, puede incluso apreciarse un claro paralelismo positivo de la variable, con la reacción inmunológica crónica y la precocidad de aparición de la misma, y a nuestro juicio está dado por lo escaso de la muestra lograda.
CONCLUSIONES
En nuestra serie de pacientes estudiados portadores de Rechazo Crónico quedó demostrado que los factores inmunológicos que influyeron con mayor frecuencia fueron: las incompatibilidades HLA y la frecuencia e intensidad de episodios de Rechazos Agudos .
Quedó demostrado que la presencia de los factores inmunológicos es determinante en la aparición y precocidad del daño inmunológico crónico.
BIBLIOGRAFIA
1) Seleck Azelsevira B, Anner B, Benediktssonlt. Colvin RB: International Standarization of nomenclature and criteria for The histological diagnosis of renal allograft rejection: The Banlt classification of Kidney Transplant pathology Kidney International 44, pp 411-412, 1993.
2) Hostetler TH Chronic Transplant rejection. Kl. Vol. 46, pp. 266-279, 1994.
3) Subley RK: Morphologic features of chronic rejection in Kidney and less commonly Transplanted organs. Clin Transplantation 8, pp. 293-298, 1994.
4) Sdez K: International Standarization of criteria for histologic diagnosis of chronic rejection in renal allegrafts. Clin transplantation 8, pp 345-350, 1994.
5) Lemstrom K, Koskinen P. Hagry P: Molecular mechanism of chronic renal allografts rejection Kl, Vol 48 Supple 52, pp 52-510, 1995.
6) Beackingham JJ. Roorke J.S. Stubington S.R.: Impact of Cyclosporin on the incidence and Prevalence of chronic rejection in Renal Transplants. Am - R- Call-Surg. Engl. Vol 79 Mar, pp 138-142, 1997.
7) Tanabe K, Takahashi, Toma H: Causes of long- Term graft failure in Renal Transplantation World J- Urolg., Vol 14, pp. 230-235, 1996.
8) Isoniemi H., Lihtomen S. Salmela K,: Does delaged Kidney graft function increase the risk of chronic rejection? Transpl - int Vol 9, pp 55-7, 1996.
9) Flechner S.M, Modlier, C,S., Serrano D.P.: Determinants of chronic renal allograft rejection in cyclosporine Treated recipretns: Transplantation col. 62. Nov. Pp 1235-41, 1996.
10)Pirs J.D., Ploeg R.J., Gange S. Determinant of graft survival after renal transplantation. Transplantation Vol 61, Jun. pp 1581 -6, 1996.
11)Tejani A., Cortes L., Stabein D.: Clinical correlates of chronic rejection in pediatric renal Transplantation. Areport of the North American Pediatric. Renal Transplant Cooperative Study. Transplantation Vol 61, April, pp. 1054-8, 1996.
12)Tanabe K, Takahashi K. Toma H. Causes of long Term graft failure in renal transplatation world J - Urolog, Vol 14, pp. 230-5, 1996.
13)Van - Saase JC y Vander - Woude F.J. The relation between acute vascular and intersticial renal allograft rejection and subseguent chronic rejection. Transplantation, Vol 59, May, pp. 1280-5, 1995.
14)Paul L y C: Chronic renal transplant loss. Kidney International, Vol 47, Jun. 1995, pp.1491-9.
15)Kim Sl, Kim M.S., Jeong H.l. : Biopsy - Proven chronic rejection in living donor Kidney Transplantation morlk factor and graft survival. Transp - Proc., Vol 29, Feb-Mar, pp. 100, 1997.
16)Moller E: Recognition and response to alloantigens. Transplant Proc., 19 (1) 40-44, 1987.
17)Higgins R.M., Bevan D.j., Vaughan R.W. :5 - year follow - up of patients successfully Transplanted after inmunoadsorption to remove anti HLA antibodies Nephron Vol 74 (1), pp. 53-7, 1996.
18)Baltzan MA, Shoker AS, Baltzan RB, George D.: HLA. Identity long term renal graft survival acute vascular chronic vascular and acute interstitial rejection. Transplantation Vol 61 (6) Mar 27, pp 881-5, 1996.
19)Ellison MD., Breen T.J., Davies D.B., Edwards E.B., Mahoney RJ: When perfectly HLA. Matched, Kidney are refused for transplant implication for a national cooperative sharing system. J -Am- Coll- Surg. Vol 183 (5) Nov., pp 434-40, 1996.
20)AI Hussein KA, Talbot D , Proud 6. , Taylor RM, shenton B. K: The clinical significance of post-transplant non HLA antibodies in renal transplantation. Transpl. Int Vol. 8 (3), pp 214-20, 1995.
21)Thorogood J. Van Houwelingen HC: Long Term results of Kidney Transplantation in Eurotransplant en Oegan Transplantation, Long Term results Editado por Paul LC, Soles K. New York. Marcel Decker Inc. 33-56, 1992.
22)Koskine P. Lemstrom K., Hayry P: Chonic Rejection. Cun. Opin Nephrol Hypertens, Vol 5 (3) May. 1996, pp 269-72.
23)Lewis R.M: Long-Term use of Cyclosporine A does not adversely impact on clinical outcomes Following renal Transplantation. Kidney Int. Supple 52 Dec. 1995, pp. 375-8.
24)Sketril 1, Yatscolf R. Keown P.; canafax D.M., First MR, Holt DW., Schroeder TJ, Wrigt M: Op. Timizing the use of cyclosporine in renal transplantation. Clin - Biochem. Vol 28 (3) Jun. 1995, pp 195-211.
25)Agarwal SK, Dash SC, Tiwari SC, Savena S. Mehta S. Guleria S: Results of conversion from. Triple drug to double drug therapy in living related renal transplantation. Transplantation Vol 59 (1) Jan. 1995, pp. 27-31.
26)Kahan BD, Welsh M, SchoenbergL, Rutzky LP, Kats SM, Urbaver DL, Van Burem C.T.: Variable oral absorption of ciciosporine. Abriophar maceutical risk factor for chronic renal allograft rejection. Transplantation Vol 62 (5) Sep. pp 599-606, 1996.
27)De Geest S. Beogermans L, Gemoets H. Abraham I, Vlaminck H. Evers 6; Incidence, determinants, and conseguences of subclinical non compliance with inmunosupprescive Therapy in renal Transplant recipients. Transplantation. Vol 59 (3) Feb. pp 340-7, 1995.
28)Kasike B-L, Massy ZA; Guijarroc, Ma JS: c
hronic renal allograft rejection and clinical. Trial design. Kidney Int Supp Vol 52 Dec. pp s 116-9, 1995.
29)Hostetter TH: Chronic Transplant rejection Kidney Int. 46:266-279, 1994.
30)Tullius SG, Tinley NL: Both alloantigen - dependent and independent factors influence chronic allografts. clin transplantation 59 :313-318, 1995.
31)Naimark D. Cole E: Determinats of long - term renal allograft survival. Transplant Rev 8:93-113, 1994.
32)Pirsh JD, D' Alessandro AM: The efect of dononage ,recipient age and HLA match inmunologic graft survival in cadaver renal transplant recipients transplantation 55: 752-757, 1993.
33)Almon D. PS. Matas A, Gillingham K: Risk factors / or chronic rejection in renal allograft recipient transplantation TT :752-757.1993.
34)Kerby J-D, Verran D-J, Lou K-L, Ding-Q, Tagouri y, Herrera 6A et al: Inmunolocalization of F6F1 and receptors in glomerular lesions associated with chronic human renal allograft rejection. Transplantation, Vol 62 (2) Jul. pp. 190-200, 1996.
35)Burke BA, chavers B.M; Gillingham K-J: Chronic renal allograft rejection in the first 6 months post transplant; transplantation. Vol 60 (12) Dec. pp 1413-7, 1995.
36)Van - Saace J-L, Van Der Woude FJ: The relation between acute vascular and interstitial renal allograft rejection and subseguent chronic rejection. Trasnsplantation Vol 59 May. pp 1280-5, 1995.
37)1nmune injuy is it all there is to chronic graft rejection. Nephrol Dial transplant, Vol 10, pp 149-51, 1995.
38)Ferry B-L., Wels Kl, unn MJ, Law D, Proctor J. ChapelH et al: Anticell surface endothelial antibodies in sera from cardiac and kidney transplant recipients association with chronic rejection Transplant- Inmunol. Vol 5. Pp. 17-24, 1997.
39)Shihab FS, Yamamoto T. Nast CC, Cohen AH: Transforming growth factor-beta and matrix protoen expression in acute and chroninc rejection of human renal allografts. J-Am- Soc. Nephrol; Vol 6 Aug. pp. 286-94, 1995.
40)Nolan CR, Saens KP, Murphy KD: Role of The Linfocite TH2 in chronic vascular rejection of renal allografts. Am J-Kidney Discase Vol 26, Oct. Pp.634-42, 1995.
41)Rao KV, Kasike BC, Bloom PM: Acute graft rejection in the late survivors of renal transplantation clinical and histological observation in the second decade. Transplatation 47: 290-292, 1989.
42)Stein-Oakley AN, Jablonski P. Tzanidis A, Baxier K: Development of chronic injury and nature of intersticial infiltrate in a model of chronic renal allograft rejection. Transplantation 56: pp 1299-1305, 1993
43)Basadonna 6P, Matas AJ, Gillinghan KJ, Payne WD: Relathionship between early us late rejection and onset of chronic rejection in kidney transplantation. Transplant Proc. 25: pp 910-911, 1993.
44)Lindholm A, Ohimans: The impact of acute rejection episodes on long-term graft function and outcome in 1347 primary renal transplant clin transplant 8: 328-331, 1994.
45)0pel 26: Influence of treatment with cyclosporine, azathioprine and steroids on chronic allograf failure. Kidney Int Vol 48, supple 52 pp. 589-95, 1995.
46)0pelz 6: Effect of the maintenance inmuno suppressivc drug regimen on kidney transplant outcome. Transplantation 58: 443-446, 1994.
47)Schulak JA, Mayes JT, Morits CC, Hricik DE: A prospective vandomized trial of prednisone maintenance therapy in cyclosporine treated and azathioprine. Treated renal allograft recipients transplant Proc. 23: pp 990-991, 1991.
