Fundación Jiménez Díaz. Universidad Autónoma. Fundación Renal Iñigo Alvarez de Toledo. Madrid.

En los últimos años se han aclarado numerosos aspectos patogénicos de las alteraciones cardiovasculares en la uremia, relacionados en su mayor parte con cambios estructurales de los vasos y con las consecuencias funcionales de los mismos (para revisión, ver referencias 1-5). La complejidad del tema y las dificultades existentes para unificar ideas nos indujeron a escribir esta síntesis, que incorpora algunas interpretaciones personales. Ex profeso, no tratamos algunos aspectos clásicos de la enfermedad vascular, como arteriosclerosis, las dislipemias o la hiperhomocisteinemia, ciñéndonos solamente al tema de los cambios estructurales del árbol vascular, entre los cuales ocupan un lugar relevante las calcificaciones. Nuestro texto insiste en algunos puntos fundamentales, que continúan dilucidándose gracias a los nuevos hallazgos en biología celular y molecular. Si bien la información disponible es extensa, nos encontramos todavía lejos de poder integrarla en un buen esquema de mecanismos. Además, aunque pueden utilizarse datos obtenidos en el estudio de la patología cardiovascular de pacientes no urémicos para interpretar lo que ocurre en la insuficiencia renal terminal (IRT), esto no deja de ser una extrapolación. Finalmente hemods de tener en cuenta que tratamos con una patología en la que los cambios ocurren en forma lenta y progresiva y pueden resultar, por lo tanto, poco visibles en una observación superficial.

Magnitud del problema: En primer lugar, debemos resaltar la extraordinaria importancia del problema, y también su dificultad, dadas las múltiples variables fisiopatológicas que pueden afectarlo. Como ejemplo, en el registro de 1996 de la Sociedad Española de Nefrología (SEN), la causa cardiovascular fue responsable del 53 % de los fallecimientos (6). Esa cifra no difiere de la de años anteriores y posteriores y no es tampoco sustancialmente distinta de la observada en pacientes en diálisis de otros países de alto desarrollo económico (7). Debido a este hecho, la National Kidney Foundation de los Estados Unidos creó un grupo ("Task Force") multidisciplinar dedicado a esclarecer las circunstancias que influyen en la patología cardiovascular de la IRT y diálisis (4). El esfuerzo de este grupo se centró sobre todo en dos variables "diana", la enfermedad arterial coronaria y la hipertrofia de ventrículo izquierdo (VI). Los datos obtenidos revelaron una morbimortalidad cardiovascular alrededor de 30 veces superior en los pacientes en diálisis comparados con sus correspondientes controles sin enfermedad renal que aparentemente antecede al comienzo de la diálisis (8). Por otra parte es llamativa la proporción extremadamente alta de episodios cardiovasculares de evolución fatal ("case fatality rate"). Así, el pronóstico tras el infarto agudo de miocardio es particularmente malo en pacientes en hemodiálisis (HD), con unas cifras de mortalidad total y cardiovascular de 41 y 59 %, respectivamente, a un año, y de hasta 52 y 73 % a los dos años (67). Estas cifras demuestran que las complicaciones cardiovasculares son un problema fundamental, siendo la causa de más del 50% de la mortalidad dialítica global (1). Con estos datos, algunos autores (5) han sugerido que los factores de riesgo cardiovascular en los enfermos urémicos han de abordarse con la misma intensidad y persistencia con la que se encaran los factores de riesgo en individuos que acaban de sufrir un infarto agudo de miocardio.

Cambios estructurales.

a. Vasos: La presencia de lesiones arterioscleróticas avanzadas es un hallazgo frecuente en los pacientes en IRT. Si bien se ha discutido si la uremia per sé condiciona un cuadro de arteriosclerosis acelerada (10-13) no existen dudas, en material de series autópsicas, acerca de la presencia de lesiones de intensidad mayor que la esperable en un gran número de pacientes. En trabajos recientes usando técnicas más precisas, como tomografía computada con rayo de electrones, se ha confirmado que en los pacientes en diálisis las placas arterioscleróticas en las coronarias pueden tener un desarrollo acelerado (14). En la tabla 1 se muestran los resultados del análisis macroscópico de autopsias realizadas en un periodo de 3 años en nuestra Unidad, el que, aún con el sesgo de tratarse de material necrópsico, es expresiva de la magnitud del fenómeno que nos ocupa.

Tabla 1. Enfermedad cardiovascular en pacientes fallecidos en hemodiálisis. Datos de 22 necropsias.

Calcificaciones vasculares: En menor o mayor grado, la calcificación es un componente casi universal de la enfermedad vascular de los enfermos renales crónicos. Su presencia no se limita a los pacientes en diálisis o prediálisis, pudiendo permanecer e incluso agravarse tras el trasplante (15,16). Se localizan fundamentalmente en la capa media de las arterias elásticas, por lo que asemeja a la esclerosis de la media de Mönckeberg. Coincidentemente con esta calcificación, la capa media degenera, se pierden fibras elásticas y aumenta el contenido de colágeno. Estos fenómenos se relacionan con cambios en la composición de las proteínas de la pared vascular y, por lo tanto, con la activación de determinados programas génicos.

El tipo celular afectado en las lesiones descritas es la célula de músculo liso vascular (CMLV). En la población general se han identificado grupos de células calcificantes en la capa media, que algunos autores han asimilado a células de tipo dendrítico (17). Sin embargo, en nuestro conocimiento no existen estudios anatomopatológicos que identifiquen este tipo de células en las calcificaciones vasculares urémicas. Además, en el caso de los pacientes renales, las calcificaciones afectan también áreas de neoíntima y placas de ateroma, especialmente en arterias coronarias, miembros inferiores y del territorio mesentérico, y a las válvulas mitral y aórtica. Las calcificaciones de la media son básicamente independientes de fenómenos inflamatorios, mientras que las de localización intimal se relacionan con lesiones arterioscleróticas y por lo tanto con infiltración de macrófagos.

Arteriolopatía urémica calcificada: La arteriolopatía urémica calcificada es una entidad específica dentro del espectro de las calcificaciones vasculares (18-22). Fenomenológicamente, sus manifestaciones más graves cursan con paniculitis y trombosis de pequeños vasos, relacionadas con calcificaciones de la pared e hipertrofia intimal (23-25). Este tipo de arteriolopatía conlleva una pérdida grave de la funcionalidad de los vasos afectados.

Rarefacción vascular y otras alteraciones estructurales: En los últimos años, se ha comenzado a adjudicar un papel de creciente importancia a la rarefacción vascular [ramificación insuficiente o pérdida de ramificaciones en la microcirculación] como uno de los factores patogénicos de la hipertensión arterial (HTA). Puede afectar tanto a la vasculatura periférica como a la circulación compensadora dentro del miocardio hipertrófico (26). En ambos casos, la consecuencia es el mantenimiento de una trama de microvasos insuficiente, que condiciona defectos de irrigación. Su estudio es arduo, tanto por las dificultades en conseguir muestras histológicas como por la complejidad de su evaluación, no contándose en la actualidad con una descripción cuantitativa del árbol vascular en la IRT, aunque si existen publicaciones referidas a las anomalías en la vasculatura periférica (27). Dentro de la escasa información existente, es útil rescatar un trabajo pionero realizado en 1980 por un grupo con orientación predominantemente dermatológica (28). En él, se compararon mediante microscopía electrónica biopsias cutáneas de pacientes en pre-diálisis, HD y trasplantados, encontrándose múltiples alteraciones microvasculares con activación endotelial, con necrosis celular y mitosis aumentadas y reduplicación de la membrana basal tanto en arteriolas como en vénulas. Lamentablemente, estos autores no ahondaron en las posibles correlaciones entre sus hallazgos y otros datos, como la historia clínica cardiovascular y metabólica de estos pacientes, la presencia o ausencia de hipertensión y los fármacos. Sería útil la realización de un estudio similar actualizado, ya que el espectro de enfermedad ósea y metabolismo calcio/fósforo, así como el tratamiento farmacológico de la HTA, han cambiado sustancialmente. Por otra parte, el aumento progresivo del porcentaje de pacientes en IRT debida a diabetes mellitus, con su grave vasculopatía, hace más relevantes aun las posibles consecuencias de la rarefacción vascular.

b. Miocardio: La hipertrofia de VI, así como la presencia de áreas de fibrosis miocárdica son los cambios estructurales cardiacos más notables. Aproximadamente un 50 % de los pacientes tiene hipertrofia de VI al entrar en diálisis (1). La fibrosis ventricular es un resultado de la muerte de células miocárdicas, en la que tiene un papel principal el estrés hemodinámico (29) y es un factor principal para el desarrollo de fallo cardiaco, con aumento de la rigidez diastólica y predisposición a las arritmias. Resulta evidente de forma intuitiva, que la existencia de un número creciente de miocardiocitos muertos (mecanismos apoptóticos o no apoptóticos) predispone al fallo miocárdico.

Fisiopatología y Patogenia: La sobrecarga de VI tiene dos componentes principales. El primero, la sobrecarga de presión se relaciona con la presencia de HTA, arteriosclerosis y estenosis aórtica. Tiene dos componentes principales, uno estable, la presión arterial media y otro pulsatil, la presión del pulso. El primero depende de la presión generada por la bomba cardiaca y de las resistencias periféricas, mientras que el segundo está relacionado con el patrón de eyección del VI y con las propiedades viscoelásticas del sistema arterial (30). Las lesiones arterioscleróticas predisponen a la hipertrofia de VI por disminución de la distensibilidad arterial, con aumento de la reflexión de la onda de pulso y del trabajo pulsatil del corazón. Esto se demuestra por la buena correlación entre el grosor intimal-medial y la masa de VI (1,31). El segundo componente, la sobrecarga de volumen, se debe al aumento real del volumen plasmático por exceso de sal y agua o a aumento del volumen minuto en situaciones hiperdinámicas como la anemia o las fístulas arteriovenosas.

En los primeros años de la diálisis se consideraba, con cierto fatalismo propio de la parquedad de medios, que la cardiopatía relacionada a la uremia era una consecuencia poco menos que irremediable de la IRT, la HTA y la anemia. Las mejoras en la farmacopea antihipertensiva indujeron a creer que la cardiopatía de los dializados prácticamente se resolvería controlando la presión arterial. Esto fue así sólo parcialmente, ya que se observó que aun con presión arterial controlada, persistía un grado elevado de anomalias del VI. La anemia como causa relevante de cardiopatía con hipertrofia de VI no llegaba todavía al primer plano de atención que adquirió después con la aparición de la eritropoyetina. Ésta permitió mantener cifras estables de hematíes y, por lo tanto, despejar una incógnita más de la ecuación de la sobrecarga de VI. Sin embargo, pronto se advirtió que la corrección de la anemia tampoco era suficiente para eliminar el problema, ya que la sobrecarga de VI subsistía aún con valores razonablemente buenos de hemoglobina. Esto llevó a la búsqueda y posterior descripción de la correspondencia entre los cambios estructurales que afectan a la distensibilidad del árbol vascular y la hipertrofia de VI (1). La importancia de este fenómeno es tal que se ha encontrado recientemente que en la población urémica, la velocidad de la onda del pulso aórtica es, junto con la edad, el factor predictivo de mortalidad cardiovascular de mayor significación(32-34). Las alteraciones de la onda del pulso se asocian con la presión arterial sistólica, que correlaciona mejor con el riesgo de accidente cardiovascular y enfermedad coronaria (35) que la presión arterial diastólica (3).

La distensibilidad (medida como "incremental elastic modulus") está claramente disminuída en urémicos, independientemente de la presión arterial, del estrés de pared y de las alteraciones arterioscleróticas; esta alteración alcanza su severidad maxima en los ancianos en IRT (33). En este punto, es de interés señalar que no se han publicado hasta ahora estudios relacionando los cambios estructurales del árbol circulatorio y entidades como las hemorragias cerebrales o digestivas, en las que la alteración de la hemostasia mecánica causada por la rigidez-calcificación puede ser relevante en términos evolutivos y pronósticos.

En conjunto, lo realmente peculiar del cuadro cardiovascular de la IRT es la coincidencia en un mismo individuo de una situación hiperdinámica en el seno de un árbol vascular poco distensible y con resistencias aumentadas. El hecho de que la respuesta adaptativa normal a las situaciones hiperdinámicas en los individuos sin insuficiencia renal, v.g., disminución de las resistencias periféricas, esté alterada en los pacientes urémicos no siempre es percibido con suficiente claridad. Asimismo, es fundamental tener presente que el aparato cardiovascular se comporta como un todo, que es sustancialmente diferente de individuo a individuo: Así, por ejemplo, un mismo grado de hipertrofia ventricular puede corresponderse con diferentes grados de déficit de distensibilidad producidos por la calcificación de las paredes vasculares. De la combinación de estos factores en distintas proporciones resulta la situación especifica de cada uno de los pacientes.

Relaciones entre enfermedad ósea y patología vascular en el enfermo renal.

Intuitivamente, los nefrólogos relacionamos las calcificaciones vasculares de la uremia con alteraciones del metabolismo calcio/fósforo. Sin embargo, es posible que nuestras intuiciones no vayan más allá de este punto. Así, en términos de mecanismo nuestro conocimiento es sustancialmente vago. a. Hiperparatiroidismo: La experiencia de las dos primeras décadas de la diálisis, asi como los hallazgos en el hiperparatiroidismo primario indican que el incremento de parathormona (PTH) es una causa mayor de calcificación vascular y de partes blandas en general. Las calcificaciones vasculares suelen persistir aún después de la paratiroidectomía, indicando un grado de organización estructural complejo y, además, la incapacidad de los mecanismos de recambio y reabsorción. Sin embargo, aquí probablemente termina lo que está claro y se entra en un terreno más conjetural. En primer lugar, el efecto del hiperparatiroidismo sobre la calcificación vascular parece deberse al incremento de Ca y P, los que al alcanzar alta saturación local, precipitan y forman estructuras cristalinas. Sin embargo, la PTH por si misma antagoniza la calcificación de las CMLV (2,36). Un punto a tener en cuenta (ver además el apartado de enfermedad ósea adinámica, EOA) es que la PTH plasmática no es un dato suficiente para valorar el efecto tisular de la hormona, ya que puede existir un aumento de la producción de PTH con resistencia en los órganos diana (hueso, vasos), como lo atestiguan valores desproporcionadamente bajos de fosfatasa alcalina (37, 38).

b. Enfermedad ósea adinámica (EOA): ¿La EOA ataca más por los vasos que por los huesos?: En la edición de 1996 del The Kidney de Brenner, se afirma que "la EOA idiopática al presente es un hallazgo histológico más que una enfermedad" (39). Sin embargo, intentando ahondar en las hipotéticas consecuencias de la EOA, conviene considerar la pregunta que inicia este párrafo. No disponemos de datos específicos en la EOA, pero si en la osteoporosis (40-43), que se asocia a una alta prevalencia de calcificaciones vasculares. En términos funcionales y en varios aspectos estructurales, la osteoporosis y la EOA pertenecen al mismo subgrupo de enfermedades con bajo remodelado. Kurz y cols (44) encontraron que, en pacientes en diálisis con EOA y en condiciones controladas, la absorción intestinal de calcio era normal, pero la retención ósea del mismo estaba reducida, con lo que aumentaba la masa de calcio intercambiable y la probabilidad de calcificaciones extraesqueléticas. Este fenómeno puede alcanzar una intensidad particular en pacientes en DPCA (45). Otro aspecto importante de la relación entre el bajo remodelado óseo y patología circulatoria proviene también de la osteoporosis.

Se ha demostrado que una mayoría de los osteoporóticos muere por enfermedad cardiovascular y no como consecuencia de fracturas (43). Un trabajo reciente del grupo de la Universidad de Kentucky puede ser clave para orientar nuestra visión del problema en pacientes urémicos, ya que encuentra arteriolopatía urémica calcificada (calcifilaxis) en 7 pacientes con enfermedad ósea de bajo remodelado (46). De confirmarse este hallazgo en series más amplias de pacientes, la calcifilaxis pasaría a encontrarse más frecuentemente en la EOA que en el hiperparatiroidismo como se creía hasta ahora. En el mismo sentido que el artículo anterior, Malergue y cols (47) han observado que la detección de estenosis aórtica calcificada se relaciona más con la existencia de hipo que hiperparatiroidismo, así como con la administración de vitamina D y los niveles de fósforo. Como detalle práctico, es interesante resaltar que este tipo de estenosis aórticas puede progresar más rápidamente que lo esperado, llegando a tener repercusiones hemodinámicas significativas, que deben ser tenidas en cuenta en el diagnóstico diferencial de la sintomatología cardiovascular de los pacientes en diálisis (47). En un orden semejante, la presencia de calcificaciones mitrales extensas se ha asociado epidemiológicamente con la aparición de arritmias y trastornos de conducción (48).

Mecanismos celulares: Aunque inicialmente se consideró que el depósito de calcio vascular era un fenómeno esencialmente pasivo, sólo dependiente de la elevación del producto calcio/fósforo, actualmente se considera que es un proceso activo donde intervienen factores similares a los que participan en la formación del tejido óseo (42,49). En los últimos años se han comunicado series de resultados obtenidos principalmente en CMLV.

Estos hallazgos, que hemos esquematizado en un cuadro de factores pro-calcificantes y anti-calcificantes (tabla 2), pueden resumirse en los siguientes puntos: 1) La vitamina D estimula la captación de Ca por la CMLV, tanto en condiciones de producto CaxP elevado, como las empleadas por Jono y cols (50) como en situaciones menos extremas (51). 2) La PTH y sobre todo la proteína relacionada con la PTH (PTHrP) tienen un papel anti-calcificante (2,36). 3) Existen mediadores endógenos favorecedores o inhibidores de las calcificación vascular, como las proteínas Gla (gamma-glutamiladas), que inhiben la calcificación y cuya modificación podría explicar el efecto calcificante vascular de la warfarina (52). 4) La composición proteica de los vasos se modifica a lo largo de periodos prolongados de tiempo, especialmente bajo condiciones de estrés y previamente al aumento de calcio en la pared. En esos vasos se ha detectado la expresión de genes propios del hueso, consistentes en una transformación del patrón de síntesis proteica de las CMLV, con aparición de proteínas típicas de células de tipo osteoblástico. Las áreas de mineralización extraósea en la media vascular se componen principalmente de hidroxiapatita, colágeno tipo I y proteínas no colágenas asociadas al hueso, como por ej osteopontina (2). Por otra parte, gracias a los modelos animales con modificaciones génicas (knocked-out, transgénicos), se ha empezado a esclarecer el papel individual de algunas proteínas en el control de la acumulación de calcio por el vaso. Así, los ratones con disrupción del alelo de la proteína Mgp ("matrix gamma glutamylated protein") mueren dentro de los 2 meses de vida con calcificaciones extensas de la aorta y sus ramas, desarrollo de aneurismas y rotura aórtica (52); también, los ratones deficientes en osteoprotegerina presentan calcificación de la media de la aorta y de las arterias renales, desarrollando asimismo aneurismas (53). 5) Las LDL oxidadas favorecen la calcificación de grupos de CMLV (42,49) lo que relacionaría los fenómenos arterioscleróticos y la calcificación vascular.

No se conocen aún las características que toman este tipo de alteraciones en los individuos urémicos, desconociéndose, entre otras cosas, a partir de que estadios de la enfermedad comienzan a aparecer cambios vasculares significativos. El tema de la transformación de tipo osteoblástico o similar por parte de grupos de CMLV es de alto interés en la IRT. Asi, puede considerarse que las CMLV transformadas se regularían de una forma similar a la del hueso en cuanto a incremento o reabsorción de depósitos de Ca/P y se verían particularmente afectadas en la osteodistrofia renal (2). Así, con el objetivo terapéutico de favorecer la reabsorción de los depósitos cálcicos vasculares, es crítico comprender su regulación, en la que estarían incluidas hormonas, citoquinas y mediadores auto y paracrinos involucrados en el recambio tisular óseo, y factores como el tipo de membrana dialítica o el estado nutricional. Si bien estamos empezando a entender como las CMLV pueden llegar a comportarse como osteoblastos, favoreciendo la acumulación cálcica, aun no se ha identificado que células ejercerían un papel de tipo osteoclástico, reabsorbiendo los depósitos mineralizados. Una posibilidad de gran interés es que esta función sea ejercida por los macrófagos (51). Este hecho tendría particular importancia en el caso de los pacientes dializados, en quienes la función macrofágica está sujeta a múltiples influencias, intra e interdialíticas. En este sentido, considerando que las calcificaciones vasculares se hallan reguladas por células con comportamiento biológico similar a osteoblastos y osteoclastos, el vaso sería, con las salvedades del caso (tipos celulares originalmente diferentes, matriz extracelular marcadamente distinta), analogable a un tipo particular de hueso.

Clínica y métodos diagnósticos: Si bien las calcificaciones vasculares son más evidentes clínicamente a nivel de los vasos arteriales, afectan a vasos de diferente estructura y calibre a lo largo del árbol vascular. La magnitud de las calcificaciones es mayor en pacientes con diabetes mellitus o hiperparatiroidismo. En el primer caso, a pesar de que la calcificación de vasos es masiva, no se ha avanzado suficientemente en el esclarecimiento de sus causas. En este sentido, Yamagishi y cols (54) acaban de demostrar un efecto claramente estimulatorio de los productos de glicosilación avanzada (AGEs) sobre la calcificación de pericitos microvasculares. Este resultado es de alto interés potencial, ya que la presencia de AGEs se ha señalado no sólo en pacientes diabéticos, sino también en individuos en diálisis, con particular referencia a los tratados con DPCA. No todas las consecuencias clinicas de estas calcificaciones resultan evidentes a primera vista, pero en la tabla 3 puede verse un breve listado de las mismas.

Tabla 3. Cambios de composición en vasos con calcificación de la capa media.

Aparición de vesiculas de matriz

Aunque se dispone de una cantidad considerable de información sobre aspectos clínicos y condiciones de aparición de calcificaciones vasculares, se carece de datos suficientes acerca de la patogenia de las mismas. Entre los elementos a tener en cuenta para la definición actual del problema, debemos destacar: el uso extensivo de derivados de la vitamina D, el empleo de baños de diálisis con distinto contenido cálcico, la insistencia en el incremento nutricional, con el consiguiente aumento en la ingesta de fósforo y la fosforemia, el uso o la falta de uso de productos hormonales con efectos potenciales en la regulación del flujo de calcio celular, como estrógenos o andrógenos anabolizantes y el empleo de numerosas drogas con efectos vasoactivos y acciones potenciales en el manejo celular del calcio.

Aspectos a debatir, interpretaciones y preguntas.

1. ¿Qué política de diagnóstico y seguimiento de calcificaciones vasculares y rigidez vascular se practica dentro de las rutinas de exploración de los pacientes dializados?: Nuestra impresión es que no hay suficiente consenso acerca de si merece la pena un seguimiento muy preciso de estas calcificaciones; por consiguiente, tampoco existe un acuerdo en los medios a emplear para su diagnóstico. Un trasfondo posible en esta ausencia de intervenciones diagnósticas programadas es la impresión que tanto calcificaciones como esclerosis vascular serían alteraciones relativamente inocentes ("quod vitam good") (55), en cuanto a la generación de complicaciones (Lanzer). Sin embargo, de los datos de esta reseña se desprende que estaría justificado un seguimiento más dirigido, que incluyera, según la disponibilidad de medios, Rx de pelvis y lateral de columna dorso-lumbar (imagen aórtica), fondo de ojo orientado cuantitativamente (26), eco Doppler de vasos y, en los casos que se juzgue necesario (ej pacientes en lista de trasplante, con complicaciones o como parte de un estudio prospectivo o intervencional) tomografia computarizada helicoidal con reconstrucción de imagen o eco intravascular (IVUS=intravascular ultra sound). La visualización de calcificaciones coronarias puede requerir técnicas más específicas ("electron beam computed tomography"). Se ha propuesto el uso de categorías sencillas para clasificar las calcificaciones vasculares, facilitando así su seguimiento, como por ej: I. Ausencia de calcificación aórtica, II. Calcificaciones parcheadas, III. Calcificación de toda la pared aórtica.

2. Medicación cardiovascular y el "efecto Tassin" : Teniendo en cuenta las estadísticas de morbimortalidad y la experiencia esclarecedora de la baja morbimortalidad del grupo de Tassin (56), en la segunda mitad de los años 90 se llegó a la conclusión que el acortamiento del tiempo y dosis de HD acarreaba un aumento inaceptable de complicaciones. Así la tendencia actual es considerar que "cuanto más diálisis, mejor". Un aspecto central de la prédica de Tassin es que su metodología logra una prevalencia muy baja de HTA y por consiguiente, un uso mínimo de drogas antihipertensivas (56). Es así como en el momento actual, suele verse como un éxito terapéutico el conseguir el control de la tensión arterial sin fármacos. Sin embargo, varios de estos medicamentos pueden tener efectos protectores sobre la función vascular, y más particularmente sobre la distensibilidad, que van más allá de su mera acción antihipertensiva (3,34,35,57). El interrogante que entonces se plantea es: ¿una vez conseguido el control tensional por haberse alcanzado el peso seco, y siempre que la ausencia de hipotensiones intradiálisis lo permita, debemos mantener dosis pequeñas de alguno de estos fármacos, dirigidas a mejorar la distensibilidad vascular y a proteger vasos y corazón del estrés hemodinámico? En este sentido, se ha demostrado que los inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina I (IECAs) y algunos bloqueantes de canales de calcio mejoran la distensibilidad aórtica (58), pero no se sabe si pueden hacerlo en individuos con afectación vascular previa del tipo de la que acompaña a la uremia.

3. ¿Qué factores son los responsables-culpables de la formación de calcificaciones vasculares y del cambio estructural-bioquímico del árbol vascular? Como consecuencia de ello, ¿qué factores serían modificables?.

• a. Hiperfosforemia: desde los años más tempranos de la diálisis se consideró que la existencia de un producto Ca x P elevado era una condición sine que non del desarrollo de calcificaciones extraóseas, particularmente vasculares. En términos más precisos, el trabajo de Block y cols sobre 6407 pacientes sostiene que el factor de riesgo principal es la hiperfosforemia, con un aumento significativo del riesgo de mortalidad con valores de P >6.5 mg/dl (59). Más aún, Amman y cols (60) llaman al P el "asesino secreto" de los pacientes en diálisis, ya sea a través de sus efectos per sé en la dinámica de calcificación vascular como a través de la inducción de aumento de PTH. Numerosos autores sostienen puntos de vista similares (61-63). Los datos de Block y cols tienen aun mayor interés por su valor orientativo para intentar contestar la pregunta de hasta que nivel es necesario disminuir el fósforo sérico para alcanzar valores de seguridad. El hecho de que el producto Ca x P no se correlacione siempre de forma lo suficientemente clara con la aparición de arteriolopatía urémica calcificada ha llevado a veces a pensar que este producto podría no tener la importancia que se le ha atribuido (64). Sin embargo, aquí el dato clave es que las muestras puntuales de analítica no son un documento suficientemente fiable para valorar las alteraciones circadianas y a lo largo de varios dias de estos elementos, así como no permiten conocer la historia individual del metabolismo Ca-P de cada enfermo. El control del P continua siendo un aspecto crucial de la terapia dialítica, e incluso en una magnitud superior a la que lo era en épocas anteriores, debido al énfasis actual en el incremento nutricional, que conlleva en muchas ocasiones hiperfosforemia (65). En los casos en que se utilizan baños de diálisis bajos en Ca2+ (2.5 mM), puede ocurrir una estimulación de la secreción de PTH, que acarrea nuevas necesidades de inhibidores de la absorción de P a nivel intestinal (66).

• b. Vitamina D: los datos acerca del papel de la vitamina D en las calcificaciones vasculares y, consecuentemente, en el aumento de rigidez del árbol vascular, no son todavía todo lo claros que deberían ser, teniendo en cuenta el uso masivo que estamos haciendo de 1-25 (OH)2vit D3. Esta falta de claridad es sin duda debida a los múltiples factores adicionales intervinientes. Por una parte, está claro en modelos experimentales se ha demostrado que la administración de vitamina D más nicotina, genera cambios en la pared vascular que conducen a la calcificación y pérdida de elasticidad, siendo la secuencia: calcificaciónèelastocalcinosisèelastolisis, con aumento de desmosina-isodesmosina y disminución de elastina (67,68). Por otra parte, hay datos firmes que sustentan una relación inversa entre niveles de metabolitos activos de la vitamina D y disminución de lesiones cardiovasculares, aunque en este caso los efectos no serían directos sino a través del descenso de PTH (69). Estos dos aspectos combinados pueden dar lugar a un enunciado práctico de gran relevancia en el momento actual: dosis de 1-25 (OH)2-vitamina D3 que controlan el exceso de PTH son útiles para disminuir el riesgo de esclerosis vascular y calcificaciones extraóseas; sin embargo, excesos de 1-25 (OH)2-vitamina D3, aun de pequeña magnitud y sobre todo asociados a otros factores, como tabaquismo o alteraciones lipídicas, pueden resultar en aumentos marcados de las calcificaciones vasculares. De todos modos, son necesarios estudios en humanos que nos den una pauta de la importancia real de los hallazgos in vitro. Un estudio reciente en enfermos pediátricos demuestra que la vitamina D es el mayor factor predictivo de la calcificación de partes blandas (70).

• c.Estado de la función paratiroidea: Un aspecto obvio es el del control de la hipercalcemia, que se relaciona con lo tratado en el párrafo de hiperfosforemia y aumento del producto Ca x P. Una táctica terapéutica recomendada en casos de calcificación extraósea con niveles de calcio sérico elevados ha sido la reducción del Ca del baño de diálisis, que favorece la reabsorción de depósitos por efecto de gradiente. Por otra parte, tal como hemos referido, algunos datos obtenidos recientemente relacionan a las enfermedades óseas de bajo recambio con la aparición de calcifilaxis o el desarrollo de estenosis aórtica con hipoparatiroidismo. Otros datos epidemiológicos de interés potencial indican que el tener unos niveles menores de PTH al entrar en programa de diálisis es un factor negativo para la supervivencia (71), un hecho que podría tener relación no sólo con aspectos nutricionales, sino con el papel positivo de la PTH en diversos sistemas. Por otra parte, la dificultad de reabsorción de las calcificaciones vasculares antes mencionada se ha tomado como un hecho poco modificable, y no se han realizado esfuerzos suficientes, incluyendo estudios in vitro, para encontrar condiciones que favorezcan su desaparición. Este es un capítulo de gran interés, ya que supera incluso los límites de la patología relacionada a la IRT, para extenderse hacia la enfermedad arteriosclerótica en general.

  d. Otras asociaciones de la arteriolopatía urémica calcificada: incluyen la hipoalbuminemia, la obesidad y la diabetes, aunque las causas últimas por las que estas condiciones patológicas favorecen la aparición de calcifilaxis distan de haberse aclarado en forma suficiente. Más aun, se desconoce la base patogénica de por qué en condiciones aparentemente iguales unos pacientes desarrollan calcifilaxis y otros no. Recientemente, se ha sostenido que los genes de lesión arteriosclerótica y los de calcificación vascular no cosegregan, por lo que ambas condiciones pueden ocurrir en forma independiente y la mayor intensidad de una no necesariamente implica mayor severidad de la otra (36). Sin embargo, en los pacientes urémicos lesiones arterioscleróticas y calcificación vascular suelen asemejarse en gravedad.

  ¿En que forma particular se hallan afectados por este problema los enfermos de diabetes mellitus?: En el momento actual, los pacientes diabéticos constituyen más del 20 % de los individuos en diálisis, llegando a ser más del 35 % global en países como EEUU y cerca del 50% en algunas unidades de distribución casuística particularmente desafortunada. La presencia de calcificaciones vasculares en la diabetes es un predictor de mortalidad prematura y, en términos estadísticos, fenómenos vinculados a la aterosclerosis están en el trasfondo de aproximadamente el 80 % de las muertes de enfermos diabéticos más allá de la adolescencia (72). Sin embargo, pese a todo lo que se sabe sobre esta enfermedad, no se conoce con certeza la razón última de su diátesis calcificatoria. En una contribución interesante al esclarecimiento de sus causas, se ha encontrado que al alimentar a ratones deficientes en receptor de LDL con una dieta rica en grasas, se genera un sindrome diabético, que se acompaña de la puesta en marcha de un programa de transformación osteogénica de la aorta; este programa incluye el aumento de expresión de MSX1 y MSX2, genes que codifican factores de transcripción reguladores de mineralización y diferenciación ósea, así como supra-regulación de osteopontina (72). La DM ocupa un extremo del espectro de la afectación arteriosclerótica y la calcificación vascular. Por tanto, estos hallazgos, aunque preliminares, no sólo son importantes para esta entidad sino que pueden proyectarse hacia los mecanismos patogenéticos de pacientes con fenómenos ateroscleróticos severos pero no diabéticos. En el caso específico de los diabéticos en diálisis, su tendencia más marcada a desarrollar enfermedad ósea adinámica puede determinar que su predisposición a depositar P y Ca en localizaciones extraóseas sea mayor.

4. ¿Cómo es la regulación del depósito de calcio y fósforo en partes blandas? Hasta hace muy poco tiempo, y con un pensamiento casi más mineralógico que biológico se ha considerado que este depósito era una función directa del producto calcio/fósforo. Sin embargo, los datos más recientes sugieren que los depósitos extraesqueléticos tienen un comportamiento similar al hueso en cuanto a estructuras microcristalinas y se supone que están regulados por los diversos mediadores hormonales, citoquinas y otros agentes, de una manera bastante parecida a la del recambio óseo. Una laguna de importancia es la de los factores fisicoquímicos que pudieran relacionarse con esta regulación. Un ejemplo práctico es el de la relación entre la tendencia a reabsorber o incrementar las calcificaciones vasculares dependiendo del pH, pudiendo los pacientes con concentraciones más altas de bicarbonato ver favorecida su tendencia a depositar Ca y P en los vasos y otros tejidos extraóseos (73,38). En este sentido, es importante tener en cuenta que, con las concentraciones de bicarbonato y calcio en el baño en uso actualmente, al final de una sesion de hemodialisis o hemodiafiltracion se genera una composición del medio interno parecida a la que podría haber en el sindrome de leche y alcalinos, aunque con menor fosforemia. En tales circunstancias, cobra mayor importancia la función del hueso como aceptor de calcio, por lo que los riesgos de deposito extraoseo de calcio podrian ser mayores en los pacientes con hueso de bajo remodelado. Un punto adicional potencialmente importante es el del posible papel de la concentración plasmática y equilibrio dialítico del Mg como reguladores de la dinámica de depósito de compuestos de Ca y P. En realidad, el tema de la concentración óptima de Mg no se ha revisado en relación a su papel en la función vascular y particularmente en las calcificaciones.

5. ¿Qué repercusiones puede tener la patología vascular de la uremia, con sus consecuencias de calcificaciones vasculares, rigidez del árbol circulatorio y fibrosis miocárdica, en aspectos prácticos de la terapia renal sustitutiva? En la 4 se ejemplifican algunas de las posibles consecuencias de la rigidez, calcificación y rarefacción vasculares en la uremia. En general, tanto en la HD como en la diálisis peritoneal, estos factores de estructura vascular no suelen ser tenidos demasiado en cuenta, a pesar de su importancia potencial. Un último aspecto a considerar es la relación hallada por algunos autores y aún incompletamente explicada, entre el aumento de la dosis de diálisis medida por Kt/V y la disminución del riesgo relativo de muerte de tipo cardiovascular (74). Más aun, se ha observado que el transplante renal puede mejorar la hipertrofia y dilatación de VI y normalizar la función diastólica (31).

Tomados en conjunto, los datos contenidos en esta revisión estimulan el intento de desarrollar métodos que tienden a evitar y reducir la calcificación y rigidez vasculares que acompañan a la uremia. El desarrollo rápido del conocimiento en este campo permite alberga algún optimismo acerca de la posibilidad de que logros concretos en los próximos años.

(*) El primer aspecto tiene consecuencias evidentes en la hipotensión e inestabilidad hemodinámica intradiálisis, mientras que el segundo, aunque no se ha estudiado en detalle, podría hallarse en el trasfondo de la tendencia al sangrado difuso de algunos pacientes urémicos con calcificaciones macro y microvasculares extensas.

(**) La magnitud de esta complicación es potencialmente enorme, aunque no ha sido evaluada con exactitud hasta el presente.

(# )Charra y cols han comunicado un cuadro especial de necrosis colónica sin infarto propio de los hemodializados en relación a isquemia segmentaria de las asas (75)

(##)El último trastorno es raro pero se han comunicado algunos casos recientemente (76)