Caso
Autopsia

Autor: Dr. Ernesto Moro Rodríguez y Dr. Enrique Niembro de Rache
Facultad Ciencias de la Salud. Universidad Rey Juan Carlos y Hospital General Universitario ¨Gregorio Marañón¨. Madrid (España)

Historia Clínica:

* Varón de 21 años que ingresa en cuidados intensivos por hipoxia y sospecha de hemorragia pulmonar.

    Se trata de un paciente varón de 21 años de edad, fumador. Desde hace 2 meses refería episodios de disnea y hemoptisis de pequeña intensidad ocasionales. El día del ingreso presentó disnea, dolor torácico, fiebre de 38° y esputos hemoptoicos, palidez, estertores crepitantes pulmonares, y hepatomegalia. No había adenopatías cervicales, axilares o inguinales. En las exploraciones complementarias se descubre hipoxia, (pO2 55,FiO2 0.21), infiltrados alveolares bilaterales difusos en la Rx de tórax, adenopatías mediastínicas, anemia microcítica intensa (Hb 4.4, VCM 69, 419000 plaquetas, 12400 leucocitos, 85S,3C,10L,2M. Coagulación normal:PTT 25', AP 73%, fibrinógeno 538), microhematuria y función renal normal (Cr 1.03, ura 33).

Estudios inmunológicos: ANA, anticuerpos antimúsculo liso, antimitocondriales, antimembrana basal glomerular, factor reumatoide e inmunocomplejos circulantes fueron todos negativos. C3 183,C4 23, y FB 58 proteína C reactiva 64, Aslo 174. Fibronoscopia sin lesiones transbronquiales. Ecocardiograma sin alteraciones.

Datos microbiológicos: HIV, marcadores del virus B de la hepatitis, hemocultivos (excepto 2/3 con Staph coagulasa negativo en la última semana), cultivo de secreciones bronquiales, urocultivo, serología de Legionella, citomegalovirus, Herpes virus, Epstein-Barr e IFD a legionella en secreciones bronquiales todos negativos.

    En una muestra de esputo aparecen BAAR que no se confirman posteriormente. A pesar de que hay dudas de la pertenencia de la muestra a este enfermo se hace un tratamiento antituberculoso hasta el exitus.

    Se sospecha sobreinfección por la presencia de fiebre y leucocitosis elevada realizándose tratamiento con varios regímenes antibióticos sin resultados.

Glomerulonefritis: durante los primeros días presentó microhematuria, proteinuria (1.5 gr/día), posteriormente aparecen cilindros hemáticos y progresivamente insuficiencia renal parenquimatosa que precisa diálisis peritoneal (el 19º día desde el ingreso).

Bioquímica: úrico 4.5, colesterol 137, triglicéridos, bilirrubina total 2,4 (directa 1,4), GOT 17, GPT 23, fosfatasa alcalina 124, LDH 272.

Anemia: Fueron necesarias transfusiones de hematíes en múltiples ocasiones (25 u. en los 27 días de estancia). Frótis de sangre periférica (a los 11 días del ingreso): anisocitosis marcada con abundante microcitos hipocromos. Reticulocitos 5.3%, haptoglobina 11, sideremia 122, transferrina 107, ferritina >1000. Coombs directa e indirecta negativa. Resto de series normales.

Fallece a los 27 días de ingreso tras bradicardia.

Discusión:

Esta entidad fue reconocida por primera vez Goodpasture en 1919 en un paciente de diez y ocho años de edad que padeció de forma aguda hemoptisis y hematuria, poco después de recobrarse de una gripe.

Desde entonces este tipo de patología, sin ser muy frecuente, ha quedado bien tipificada y se han sucedido numerosos trabajos que han buscado esclarecer su patogenia y su tratamiento más adecuado.

Si bien han sido muchos los progresos que nos han permitido comprender mejor este síndrome, sigue sin determinarse de forma concluyente su etiopatogenia, pese a que diversos agentes, como la inhalación de hidrocarburos volátiles o el virus de la gripe, han sido estrechamente implicados.

Siguiendo el informe clínico transcrito más arriba, el paciente en cuestión, de 21 años de edad y previamente sano, cursó inicialmente con un cuadro de dos meses de evolución, en el que destacaban principalmente episodios de disnea y ocasionales esputos hemoptoicos.

Con tan sólo los dos signos iniciales, un diagnóstico diferencial general a considerar incluiría: Tuberculosis pulmonar, bronquiectasias, embolismo pulmonar, fallo cardiaco congestivo, neumonía, endocarditis, absceso pulmonar, edema pulmón y carcinoma de pulmón.

Haciendo un diagnóstico diferencial de exclusión, en base a la edad del paciente y al hecho de que con anterioridad a estas manifestaciones se encontraba sano, podríamos descartar los diagnósticos de: Bronquiectasias (en sus variedades congénitas, y las que concurren con asma bronquial atópico, o con fenómenos infecciosos necrosantes), embolismo pulmonar (al ser una patología propia de pacientes de mayor edad en relación con la formación de trombos en el sistema venoso profundo de extremidades inferiores), endocarditis y fallo cardiaco congestivo (al no haber enfermedad cardiaca previa y no tratarse adicto a drogas por vía parenteral o alcohólico crónico), y carcinoma pulmonar (en base al hecho de que las neoplasias pulmonares en adultos jóvenes son poco frecuentes. Rovairo y col. en 1985, sobre una serie de 1514 casos de neoplasias pulmonares evaluaron una incidencia del 10% de estos tumores entre los 11 y 45 años de edad, considerándolos como raros antes de los 20 años)

Según estas consideraciones el paciente padecería un cuadro neumónico, una tuberculosis pulmonar (que no puede descartarse todavía en nuestros días pese a que se estime que declina cada año su incidencia en España a cifras entre 6-8% según Durán R.1987), un absceso pulmonar (por un supuesto aspirado bucofaríngeo, o por infección pulmonar debida a K. penumoniae, bacilos entéricos gram negativos, S. aureus o anaerobios) o edema pulmonar (siempre en consideración dada la larga lista de causas no cardiogénicas que lo ocasionan, incluyendo una forma neurogénica, exposición a agentes tóxicos ambientales o espontáneos, infecciones pulmonares difusas, broncoaspirados, etc.).

El cuadro que motiva el ingreso del paciente refleja, sobre los dos signos iniciales de disnea y hemoptisis se añade la presencia de dolor torácico, fiebre de 38º, palidez, estertores crepitantes, hepatomegalia, hipoxia, infiltrados alveolares bilaterales difusos en la Rx de tórax, adenopatías mediastínicas, anemia microcítica intensa y microhematuria.

Sobre esta clínica pueden considerarse todavía el diagnóstico diferencial que incluría: Neumonía, Tuberculosis pulmonar, y edema de pulmón. Descartando el absceso pulmonar ante la imagen radiográfica de infiltración alveolar difusa.

En base al diagnóstico radiológico la ocupación de espacio alveolar difusa bilateral puede ser edematosa, purulenta o hemorrágica. Los diagnósticos de tuberculosis pulmonar y neumonía (que en este caso dado sería bilateral), bajo la imagen radiológica descrita, se ponen en entre dicho. Tras esto: Se comienza a establecer una sospecha de hemorragia pulmonar.

El diagnóstico diferencial de las hemorragias pulmonares difusas ha sido bien estudiado por Albela S.M. y colaboradores en 1985. Este autor clasifica las hemorragias pulmonares en los siguientes grupos:

* GRUPO 1. Hemorragia pulmonar con glomerulonefritis y anticuerpos anti-MBG.

ENFERMEDAD DE GOODPASTURE CLASICO

* GRUPOS 2. Hemorragia pulmonar con enfermedad renal sin anomalía inmune.

2A) Probable no inmune ENFERMEDAD DEL LEGIONARIO Y HEMORRAGIA PULMONAR UREMICA

2B) Probable inmune GLOMERULONEFRITIS CON SEMILUNAS SIN EVIDENCIA DE ACS-ANTIMBG O COMPLEJOS INMUNES.

* GRUPO 3. Hemorragia pulmonar con glomerulonefritis y enfermedad por complejos inmunes.

LUPUS ERITEMATOSO. GRANULOMATOSIS DE WEGENER, CRIOGLOBULINEMIA, PURPURA HENOCH-SCHÖNLEIN, ENFERMEDADES DEL TEJIDO CONECTIVO,

VASCULITIS SISTEMICAS.

* GRUPO 4. Hemorragia pulmonar, y complejos inmunes.

LUPUS ERITEMATOSO, GRANULOMATOSIS DE WEGENER, VASCULITIS SISTEMICAS.

* GRUPO 5. Hemorragia pulmonar, anticuerpos anti-MBG sin enfermedad glomerular.

ISQUEMIAS VARIANTE DE GOODPASTURE O FORMA INICIAL DEL SUERO.

* GRUPO 6.

6A.) HEMORRAGIA PULMONAR IDIOPATICA

6B.) DESORDENES DE SANGRADO

6C.) DAÑO ALVEOLAR AGUDO

6D.) MISCELANEA: ASPIRADOS, ESTENOSIS MITRAL, TRAUMA etc.

Durante su ingreso se intenta precisar la etiología, descartando toda una batería de agentes infecciosos. Tampoco responde a distintos regímenes antibióticos, instaurados por la presencia de fiebre y leucocitosis elevada, evolucionando con insuficiencia respiratoria que obliga a su ventilación mecánica. En el intento de controlar la hipoxemia se provoca un neumotórax bilateral que es drenado, al tiempo que va desarrollándose un distrés respiratorio que imposibilita su desentubación.

Los estudios inmunológicos no resultan concluyentes resultando todas las pruebas realizadas negativas.

La patología cardiovascular y la presencia de lesiones traqueobronquiales quedan descartadas ante los informes negativos de las pruebas ecocardiográficas y fribonoscópias. El aspirado del lavado broncoalveolar descubre macrófagos alveolares cargados de hemosiderina, lo que ayuda a sustentar aún más un proceso hemorrágico pulmonar encuadrable en los Grupos 6A o 2 de la clasificación de Albela. Según esta sospecha se hace un tratamiento adecuado a esta patología (corticoides y sesiones de plasmaféresis), desestimando las biopsias pulmonares o renales por su agresividad en un paciente comprometido. El día 19 de su ingreso desarrolla una clara insuficiencia renal que precisa de diálisis peritoneal y el paciente acaba falleciendo tras bradicardia el día 27 después de su ingreso .

El estudio de la necropsia confirma el juicio diagnóstico clínico de Hemorragia pulmonar y SDRA. Además, el principal hallazgo con el que se concluye en estimar que se trata de un Síndrome de Goodpature, es el hallazgo de un patrón lineal, sin lugar a dudas, de IgG a nivel de la membrana basal glomerular. (Fig.8)

En el caso presentado, sin embargo, hay una discrepancia evidente entre los hallazgos de inmunofluorescencia encontrados en los espécimenes de la necropsia y los estudios inmunológicos practicados. La resolución de esta duda parece difícil dado que ambos datos se contradicen, y no se encuentra razón alguna que lo justifique. Puestos a aventurarnos cabría pensar que las titulaciones en sangre fueron lo suficientemente bajas como para dar el test realizado como negativo. Además, esto explicaría que las lesiones glomerulares encontradas en la necropsia tan sólo alcanzaban a un 10% de los mismos, mostrando estadios iniciales fibrinoepiteliales de glomerulonefritis endo-extracapilar sin fibrosis. (Fig.6)

Con respecto a estas discrepancias entre los estudios de inmmunofluorescencia sobre tejidos y las pruebas en suero, Zimmerman SW and col. en 1971 observaron el hecho contrario, es decir, que en algunos casos de enfermedad pulmonar hemorrágica, con Acs citotóxicos demostrables en el suero; no se observó la enfermedad renal. El autor carecía de respuesta a esta evidencia.

El síndrome de Goodpasture se suele presentar entre los 16-30 años de edad. Se reconoce que las manifestaciones pulmonares usualmente preceden a una enfermedad renal evidente. La clínica inicial esta dominada en un 95% por la hemoptisis, disnea para el ejercicio, debilidad, fatiga, Hb < 12 g/dl, Leucocitosis > 10.000 mm3, proteinuria, y moldes de células rojas y blancas en el urograma.

La etiología del síndrome de Goodpasture permanece desconocida, aunque frecuentemente se precede de una infección pulmonar o enfermedad viral-like. También se ha involucrado con la exposición a hidrocarburos y administración de Penicilamina (Sternlieb I. 1975)

Rees AJ and col en 1984, demostraron un incremento del haplotipo HLA-D'33 en estos pacientes, y un ligero incremento en el HLA-B7. Estos pacientes presentan una más severa enfermedad renal, con concentraciones más altas de creatinina en suero.

En cuanto a la naturaleza del antígeno que inicia la producción de anticuerpos en el síndrome de Goodpasture, ha sido objeto de considerables controversias. El colágeno y antígenos no colagénicos de la membrana o lámina basal epitelial han sido acusados de ser los antígenos provocadores (Weisland J. and col 1984; Fish and col. 1984)

Estos estudios sugieren que los antígenos son una glucoproteina no colagénica polar, componente dell colágeno IV.

Sisson S. and col en 1982, con técnicas inmunoelectrón microscópicas localizó el antígeno del Síndrome de Goodpasture en la lámina rara interna de la membrana basal del glomérulo, aunque Yarr M. en 1982 encontró depósitos mediante el método que empleó, tanto en la lámina rara interna como en la lámina rara externa.

Wieslander J. en sus trabajo publicado en 1985 en busca de esta localización estima que el antígeno del Síndrome de Goodpasture se encuentra en la región globular dominante del colágeno tipo IV. El antígeno del este síndrome se encuentra secuestrado en una forma hexamérica y no reacciona con el anticuerpo hasta que este hexámero se disocia y el antígeno se expone.

Encuadrando la glomerulonefritis endo-extracapilar diagnosticada de la autopsia que hemos presentado dentro de la incidencia de glomerulonefritis que en el mismo año estudiamos en el servicio de Anatomía Patológica de nuestro Hospital tenemos que de 88 casos de glomerulonefritis fueron:

19 Cambios mínimos (21.59%)

24 Segmentarias y focales (27.27%)

2 Esclerosis glomerular, focal, segmentaria y global (2.27%)

16 Extramembranosas (18.18 %)

6 Con proliferación endocapilar (6.81)

17 Con proliferación endo-extracapilar (19.31%)

4 Membranoproliferativas. (4.45%)

Del total de biopsias procedentes de fibronoscopia entre los años 85 al 90, el diagnóstico de hemorragia pulmonar fue emitido en tan sólo 5 ocasiones. Lo que habla por un lado, de la escasa práctica que el clínico hace de esta prueba como medio diagnóstico en el síndrome en cuestión, pese a la posibilidad de poder hacer estudios de inmunofluorescencia; y de otro de la escasa frecuencia del mismo.

Diagnóstico Clínico-Patológico:

Síndrome Neumorrenal (Síndrome de Goodpasteur).

* Bibliografía.-

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-Zimmerman SW and col. Goodpasture's Syndrome with Normal Renal function. Am J Med 1971; 66:163-171.

#1.- Pulmón izquierdo

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#3.- Histología pulmón
Tinción H-E

#4.- Histología del pulmón
Tinción H-E

#5.- Histología del riñón
Tinción H-E

#6.- Histología del riñón
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#7.- Histología del riñón
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#8.- Inmunofluorescencia
Patrón lineal anti-IgA