Basilia González Díez MD
| DISCUSSION BOARD |
INTRODUCCION:
La Insuficiencia Renal Crónica (IRC) una vez establecida, tiende a progresar hacia la IRC terminal. La progresión ocurre incluso cuando el proceso o enfermedad primaria ha sido tratada o es aparentemente inactiva, lo que indica que las adaptaciones y alteraciones en las nefronas que sobreviven a esa primera agresión, causan finalmente la pérdida de dichas nefronas y por lo tanto, la insuficiencia renal terminal, siendo en general infructuosos los esfuerzos dirigidos a parar o enlentecer esta progresión (1).
No están claros los mecanismos subyacentes de la progresión de la IRC, entre otras razones, porque el riñón responde de manera similar ante distintas tipos de agresión. De esta forma múltiples mecanismos patogénicos convergen en una esclerosis final en la que las células y estructuras especializadas han sido sustituidas por fibroblastos, colágeno y matriz mesenquimal, siendo imposible determinar cuál ha sido la causa de la IRC (1).
Los factores que tradicionalmente se han señalado como implicados en el desarrollo de la glomeruloesclerosis y en la progresión de la IRC son la hipertensión arterial sistémica (HTA), la proteinuria, la ingesta proteica diaria, la hiperlipidemia y la hipertrofia glomerular (1).
La HTA sistémica tiene efectos adversos en el riñón y puede iniciar el desarrollo de la enfermedad renal o acelerar la pérdida de función en el riñón previamente dañado. El control de la HTA , máxime en pacientes con proteinuria, reduce la progresión de la enfermedad renal. Con el uso de fármacos inhibidores del enzima conversor de la angiotensina (IECAS) se ha demostrado en distintos estudios (2) un efecto ralentizante de la progresión de la IRC debido a su efecto antiproteinúrico, siendo independiente este efecto del control de la presión arterial.
Durante muchos años se asumió que el grado de proteinuria era un indicador de severidad de daño glomerular, pero en estas últimas dos décadas se ha reconocido que la proteinuria además contribuye a la progresión de muchas enfermedades renales , estando asociado el grado de progresión con el grado de proteinuria (2). La restricción proteica enlentece la progresión de la IRC, aunque su empleo ha sido objeto de controversia por sus efectos nutricionales adversos.
Los dos mecanismos por los que la hiperlipidemía podría exacerbar la progresión de la IRC, serían en primer lugar que favorece el depósito de lípidos en las células mesangiales, lo que derivaría en el desarrollo de una glomeruloesclerosis focal ; y por otro lado porque las lipoproteínas de baja densidad pueden inducir la adherencia de monocitos en las células endoteliales
La hipertrofia glomerular, que aparece tras una nefrectomía subtotal, va invariablemente ligada al desarrollo de glomeruloesclerosis en las nefronas restantes. Esto se ha atribuido tanto a alteraciones hemodinámicas como a factores de crecimiento (1).
Pero junto a estos factores que podríamos llamar" clásicos", en los últimos años se está empezando a considerar que el "estrés oxidativo" sería otro factor a tener en cuenta en la patogénesis de la IRC progresiva . De hecho en estos últimos años el estrés oxidativo se ha señalado como un importante mediador patológico en muchas y muy diversas situaciones clinicas como la carcinogénesis, arterioesclerosis, enfermedades cardiovasculares y HTA, enfermedades neurodegenerativas y envejecimiento (3,4).
Además, desde el punto de vista nefrológico, el estrés oxidativo también puede estar implicado en una amplia variedad de situaciones clínicas y experimentales (3):
La mayor parte de los estudios realizados en este sentido se han basado en la medición directa de productos oxidantes, indirecta midiendo productos de la peroxidación lipídica en los tejidos renales, así como en la protección de la función renal en modelos experimentales mediante el uso de oxidantes (9,5).
Brevemente diremos que el estrés oxidativo aparece en las células y tejidos cuando existe una perturbación del equilibrio entre las sustancias prooxidantes y antioxidantes a favor de las primeras. Las principales sustancias oxidantes en los sistemas biológicos son los radicales libres derivados del oxígeno (ROS) que son especies intermedias de las reacciones químicas, y que se diferencian de otras especies químicas, en que tienen orbitales con electrones desapareados. Esto les hace ser extraordinariamente inestables y reactivas y su avidez por electrones para completar el orbital, hace que sus ataques a otras estructuras moleculares sean muy destructivos. Entre los principales ROS destacan el anión superóxido ( O2-) ,el peróxido de hidrógeno (H2O2) radical hidroxilo (OH-),el oxígeno singlete (1O2-) y el ácido hipocloroso (HOCL).
Existen sistemas antioxidantes endógenos y exógenos, que limitan la actividad y la producción de los ROS y mantienen el sistema bajo control. Los sistemas antioxidantes endógenos mas importantes son las enzimas superóxido dismutasa, catalasa y glutation peroxidasa ; el sistema del glutation como antioxidante , está constituido por el glutation reducido y por la actividad de la enzima glutation reductasa que se encarga de reducir sistemáticamente el glutation oxidado; la transferrina y la ceruloplasmina se consideran proteinas antioxidantes. Como antioxidantes exógenos señalar las vitaminas A, C y E y algunos metales como el cobre y el selenio, este último al actuar como cofactor de la enzima glutation peroxidasa (8,9,16).
MECANISMOS PATOGENICOS DE LOS RADICALES LIBRES.
La producción de ROS está aumentada en condiciones tales como la inflamación, la hiperoxia , la secuencia de isquemia-reperfusión, el metabolismo de algunas drogas y la exposición a radiaciones (3). Y ya hemos mencionado que un desequilibrio entre los ROS y los sistemas antioxidantes puede condicionar alteraciones funcionales y estructurales a cualquier nivel.
De forma general sobre los ácidos grasos poliinsaturados (muy abundantes en todas las células y que son más susceptibles cuanto más insaturados), los ROS inician una cascada de reacciones que se conocen con el nombre de lipoperoxidación, y que en último extremo pueden producir alteraciones en las membranas biológicas. La interacción de los ROS con las proteinas da lugar a una oxidación de los restos laterales de aminoácidos, lo cual puede traducirse en una pérdida o modificación de la función biológica que desempeñan. También pueden reaccionar con todos los componentes de los ácidos nucleicos, concretamente pueden producir oxidaciones de las bases nitrogenadas, dando lugar a mutaciones (4).
Estudios realizados en pacientes con distintos grados de IRC, sugieren que los enfermos renales están en una situación de estrés oxidativo si los comparamos con individuos sanos, y que el grado de estrés oxidativo está correlacionado con el grado de IRC (10,11,12). Pero también existen trabajos en los que se ha observado una superinducción de enzimas antioxidantes en condiciones de estrés oxidativo (13,14) , lo que demuestra claramente que el aumento de actividad antioxidante es la consecuencia del exceso de oxidación, en un intento de restaurar parcialmente la homeostasis celular.
Que los ROS están implicados en el daño renal progresivo se basa por tanto en varias lineas de evidencia:
En la IRC está aumentada la producción de ROS.
Distintas estrategias antioxidantes ejercen efectos beneficiosos en modelos de injuria renal crónica.
El estrés oxidativo puede inducir en el riñón sano cambios similares a los vistos en la IRC(15).
Producción de ROS en el riñón:
Todas las células que conforman la estructura renal tanto a nivel vascular (endoteliales y musculares lisas) como a nivel glomerular (endoteliales y mesangiales) o tubular (proximal, distal y colector), son capaces de producir y liberar ROS ante determinados estímulos del tipo de fármacos, HTA aguda, radiación o presión de oxígeno elevada.
También las células circulantes infiltrantes (granulocitos, monocitos-macrófagos y plaquetas) que están presentes en muchos procesos inflamatorios renales (glomerulonefritis, vasculitis, pielonefritis), son capaces de producir grandes cantidades de ROS, siendo imposible separar el papel de los ROS producidos por las células infiltrantes del papel de los ROS producidos por las células residentes a la hora de evaluar su acción en la patología renal (16).
Estímulos que favorecen la producción de ROS en los neutrófilos son bacterias, inmunocomplejos, la fracción C5 del complemento, el factor activador de las plaquetas (PAF), y la interleukina-1 entre otros. En los macrófagos, así como en los neutrófilos, las proteínas de Tamm-Horsfall y los ANCAS pueden lograr la liberación de ROS. En las plaquetas la producción de ROS puede producirse durante el metabolismo del ácido araquidónico y aquellos estímulos que disparan este metabolismo también favorecen su producción.
Mecanismos de daño renal:
Los mecanismos a través de los que los ROS pueden contribuir a la progresión de la enfermedad renal son los siguientes:
El trabajo de los túbulos supervivientes también aumenta por lo que el consumo de O2 así como la producción de ROS también aumentan.
Esto implica que en condiciones basales, puede estar presente un daño continuo inducido por los ROS que en determinadas circunstancias puede verse agravado por un aumento del metabolismo local y de la producción de ROS.
Este sería el caso de una sobrecarga proteica, ya que se induce un mayor consumo de oxígeno en las nefronas remanentes, aumentando la producción de ROS y acelerando el deterioro renal (16,18).
Desde el punto de vista morfológico a nivel glomerular, y en el contexto de algunas glomerulonefritis ,procesos microtrombóticos, microangiopáticos y daño por tóxicos (fármacos, radiaciones), los ROS inducen la producción de edema, descamación del endotelio y denudación de la membrana basal,trombos, mesangiolisis, vacuolización epitelial, y fusión de los pedicelos. Desde el punto de vista funcional esto conlleva un aumento de la permeabilidad y de la proteinuria, y cambios hemodinámicos intraglomerulares.
En el túbulo podemos observar edema, desgarro de la membrana basal y lisis. Los cambios de la función consisten en un aumento de la permeabilidad, alteración del potencial transmembrana y en una respuesta proliferativa.Lo observaremos en situaciones de injuria por reperfusión, daño por tóxicos (gentamicina, cisplatino ) y cilindros por pigmentos.
A nivel vascular, en procesos microtromboticos, microangiopáticos,arterioesclerosis e HTA, los cambios morfológicos inducidos por los ROS, son el edema, descamación y dilatación de las células endoteliales, y la formación de trombos. Esto se traduce en alteración de la vasorreactividad, aumento de la permeabilidad, aumento de la adherencia de las células inflamatorias y proliferación de las células musculares lisas.
POSIBLES IMPLICACIONES TERAPEUTICAS.
Uso de antioxidantes:
El Selenio es un cofactor del enzima antioxidante glutation-peroxidasa, y su déficit causa una importante disminución de la actividad de este enzima ocasionando un aumento del estrés oxidativo. En ratas se ha demostrado que el déficit de Selenio causaba proteinuria y esclerosis glomerular, y suplementos de Selenio y vitamina E prevenían la proteinuria producida por aminoglucósidos. En humanos hay estudios en los que se evidencia que déficits o suplementos de Selenio y vitamina E juegan un papel en la fisiopatología de las complicaciones renales en diabéticos y en no diabéticos (18,19).
Ingesta proteica:
Puesto que en el modelo de ablación renal subtotal (17) la sobrecarga proteica eleva el consumo de oxígeno por las nefronas residuales aumentando a su vez la producción de ROS, la reducción de esta sobrecarga resultará beneficiosa. Otro posible mecanismo de agresión es el efecto tóxico que las proteínas filtradas ejercen a nivel tubular (20).
Control de la dislipemia:
Las lipoproteínas y la peroxidación lipídica pueden ser importantes moduladores en la IRC progresiva. En un estudio se ha visto que los niveles de colesterol total así como los de LDL-colesterol eran superiores en pacientes con distintos grados de IRC que en el grupo control . Por el contrario el nivel de HDL-colesterol disminuía según progresaba la IRC (11). Además hay que añadir que los lípidos ligados a proteínas (albúmina y lipoproteínas, incluyendo las lipoproteínas oxidadas de baja densidad), son potentes moléculas citotóxicas que pueden inducir estrés oxidativo .
Hipertensión arterial:
Los ROS se reconocen actualmente como importantes mediadores del daño vascular en la HTA. En la elección de un hipotensor deberíamos tener en cuenta que farmacos del grupo de los IECAS y el carvedilol han demostrado tener, además del efecto sobre la presión sanguínea, propiedades antioxidantes.
Aporte de hierro:
En modelos de nefrectomía subtotal se ha visto que las células tubulares sufren mayor daño cuanto mayor contenido en hierro tengan. El hierro, es un sustrato para la producción de ROS dada su facilidad para oxidarse o reducirse, y su poder catalítico en la reacción de Haber-Weiss, generadora de radicales hidroxilo (16,22). En modelos experimentales de IRC progresiva con ratas, las que seguían una dieta baja en hierro desarrollaban menor proteinuria y menor esclerosis glomerular. También experimentalmente se ha demostrado el beneficio de las dietas pobres en hierro y los quelantes del hierro para amortiguar la fibrosis túbulo-intersticial (23).
BIBLIOGRAFÍA:
