Dr. Abdías Hurtado Aréstegui
Servicio de Nefrología "Carlos Monge Cassinelli"
Hospital Arzobispo Loayza
Lima - Perú
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GENERALIDADES
Los pacientes con LES suelen debutar con manifestaciones articulares y de piel (80%), sin embargo la enfermedad puede empezar en cualquier órgano remedando patología renal (síndrome nefrótico, insuficiencia renal aguda), hematológica (anemia hemolítica), neurológica (convulsiones). Debido al pleomorfismo del LES, se han establecido 11 criterios diagnósticos, para un diagnostico definitivo deben estar presentes 4 de ellos (1), el criterio renal es la presencia de proteinuria mayor de 500 mg/día y/o cilindros celulares (hemáticos o leucocitarios). Para cuantificar el grado de actividad clínica se han creado protocolos que combinan datos clínicos y de laboratorio, para monitorizar la actividad de la enfermedad, uno de los mas usados es SLEDAI, que evalúa 24 variables, 4 de las cuales se relacionan con actividad renal: cilindros hemáticos, piuria (>5 glóbulos blancos por campo, excluyendo infección), hematuria (>5 glóbulos rojos por campo, excluyendo otras causas de hematuria) y proteinuria (> 0.5 gr/día, de reciente aparición o un reciente incremento > de 0.5 gr/día), se califica con 4 puntos cada uno. También incluye marcadores serológicos, como niveles bajos de complemento e incremento de titulo de DNA, con 2 puntos cada uno (2).
En los pacientes con LES activo (particularmente si hay nefritis), es común un incremento de los títulos de Ig G anti - DNA doble cadena, disminución de los niveles de complemento (especialmente CH50, C3, y C4); se ha determinado que la elevación de los niveles de anticuerpos anti - C1q correlacionan con la actividad renal (sensibilidad87%, especificidad 92%) (3). Sin embargo no todos los pacientes con estos marcadores serológicos tienen una enfermedad activa, ni necesariamente predicen la exacerbación de la enfermedad.
NEFRÍTIS LÚPICA
El compromiso renal en LES es variado, por un lado hay pacientes que no muestran ninguna evidencia de nefritis a lo largo de su enfermedad, mientras que otros desarrollan una cuadro fulminante con rápida perdida de la función renal, la mayoría de pacientes se encuentran entre estos dos extremos (4,5,6,7).
Se estima que un 60% de pacientes presentan algún tipo de manifestación clínica o de laboratorio, como proteinuria, hematuria, leucocituria, elevación de creatinina (8), tabla 1.
INDICACIONES PARA BIOPSIA RENAL
La forma definitiva para establecer el tipo de enfermedad renal es la biopsia, sin embargo existen opiniones diversas acerca de sus indicaciones(9). Para algunos expertos, un paciente con insuficiencia renal aguda, actividad serologica, sedimento activo (glóbulos rojos, cilindros leucocitarios y hematicos); casi siempre tienen una nefritis proliferativa difusa, y pueden no necesitar confirmación histológica. Por otro lado una presentación clínica menos severa con proteinuria leve y hematuria, o síndrome nefrotico con sedimento sin alteraciones; tiene indicación de biopsia renal ya que el diagnostico puede corresponder a una nefritis focal, difusa, membranosa o menos frecuente a una manifestación de microtrombosis asociada a anticuerpos antifosfolípido. Establecer un diagnostico especifico es importante debido a que cada uno de estas glomerulopatias requieren diferente terapia. En la tabla 2 se resumen los criterios para hacer la biopsia renal en la opinión de un experto (10)
En el seguimiento, una segunda biopsia estaría indicada para distinguir entre nefritis lúpica activa (la cual puede requerir inmunosupresión) y cicatriz de injuria inflamatoria previa (la que no se beneficiaría de terapia inmunosupresora). Estos pacientes habitualmente exhiben mejoría clínica pero mantienen proteinuria de rango no nefrotico, síndrome nefrotico persistente o reagudizado y/o incremento en la concentración de la creatinina sérica (11).
Una vez realizada la biopsia renal, debe ser clasificada de acuerdo a la Organización Mundial de la Salud (OMS), Tabla 3,
Además de la clasificación de la OMS, se evalúa los criterios de actividad y cronicidad renal, los que en algunos estudios han demostrado valor predictivo (12,13,14), y en otros no (15), Tabla 4
TIPO DE COMPROMISO GLOMERULAR
GN Mesangial
La nefritis mesangial lúpica (tipo II) ocurre en 10 a 20 % de casos y representa la forma mas leve de compromiso glomerular. Aquellos con enfermedad mínima (tipo II A) tienen depósitos mesangiales, sin anormalidades a la microscopia óptica, ni anormalidades urinarias. De otro lado, los pacientes con tipo II B, tienen proliferación mesangial leve a la microscopia óptica con depósitos electrónicos densos en el mesángio, pero no en la pared glomerular. Estos cambios histológicos están acompañados por hematuria microscópica y/o proteinuria; hipertensión es infrecuente, el síndrome nefrótico y la insuficiencia renal son infrecuentes. Se puede observar una leve disminución del complemento y un pequeño incremento en los títulos de anti-DNA. El pronostico renal es excelente y terapia no especifica es indicada a menos que el paciente progrese a enfermedad renal mas avanzada(4,5,7).
GN focal segmentaria
La nefritis lúpica focal proliferativa (tipo III) ocurre en 10 a 20 % de casos, representa un compromiso mas avanzado que la lesión mesangial . La mayoría de pacientes tienen hematuria y proteinuria, algunos síndrome nefrótico, hipertensión y elevación de creatinina. El examen histológico revela áreas de proliferación segmentaria y necrosis ocasional. Por definición, menos del 50% de glomérulos están afectados a la microscopia de luz, aunque en la inmuno-fluorescencia (para IgG y C3) se revela un compromiso mas uniforme. La microscopia electrónica muestra depósitos inmunes en el espacio subendotelial, capilares glomerulares y en mesangio. La diferenciación entre lesión focal y difusa a veces es difícil, debido al numero pequeño de glomérulos que son obtenidos por la biopsia renal percutanea, lo que dificulta la determinación exacta del porcentaje de glomérulos comprometidos, se ha estimado que son necesarios casi 100 glomérulos para confirmar realmente la presencia de una enfermedad focal.
El pronostico renal es variable, cuando menos del 25% de glomérulos están afectas al MO y la mayoría solo muestra áreas segmentarias de proliferación, la disfunción renal progresiva es infrecuente (al menos en los primeros 5 años). La muerte directamente atribuida a la enfermedad renal dentro de los 5 años del diagnostico ocurre en menos de 5 %, la terapia inmunosupresiva no es requerida, aunque muchos pacientes reciben corticosteroides por enfermedad extrarenal. En contraste, una enfermedad focal mas diseminada o severa (40 a 50 % de glomérulos afectados con áreas de necrosis o formación de crecientes, depósitos inmunes subendoteliales, proteinuria en rango nefrótico, y/o hipertensión, tiene un pronostico a largo plazo similar a la enfermedad difusa. La incidencia de muerte renal o enfermedad renal avanzada a 5 años en este ultimo caso es tan alto como 15 a 25 % (16).
GN difusa proliferativa
La nefritis lúpica difusa proliferativa lúpica (tipo IV) es la mas común y severa forma de nefritis lúpica. Casi todos los pacientes presentan hematuria, proteinuria (síndrome nefrótico), hipertensión e insuficiencia renal; en el laboratorio se observa hipocomplementemia y niveles elevados de anti-DNA , especialmente durante la enfermedad activa(17, 18).
Los cambios histológicos son similares, pero mas extensos que en la GN focal, las lesiones proliferativas, necrotizantes y la formación de crecientes pueden estar presentes, afectando a mas del 50% de glomérulos al MO. La marcada deposición de inmunoglobulinas y complemento en estos casos resulta en un engrosamiento de la pared capilar glomerular y un patrón al MO similar a la GN membranoproliferativa primaria. Hay una marcada infiltración de células pro inflamatorias (monocitos, células T supresoras / citotóxicas).
El valor pronostico de los índices de actividad y cronicidad histológicos son un tema controversial, aunque algunos investigadores han propuesto que niveles elevados cronicidad están asociados con enfermedad renal progresiva y que es menos probable que respondan a tratamiento [12], otros han notado que los índices de actividad y cronicidad son a menudo similares en pacientes estables y en los que progresan a enfermedad renal crónica [13].
Debido al alto riesgo de progresión a la falla renal la terapia inmunosupresora esta indicada; sin embargo después que la inflamación se ha resuelto ocurre una cicatrización progresiva, en estos casos la declinación de la función renal esta asociada con un sedimento urinario sin alteraciones y en la biopsia renal se encuentra una marcada cicatrización con poca o ninguna inflamación.
Diez a 30 % de pacientes con nefritis tipo IV progresan a IRC Terminal, la progresión esta asociada generalmente a una resolución (completa o parcial) de las manifestaciones de actividad lúpica extrarenal y serológica. Los factores clínicos asociados al riesgo de progresión incluyen: elevación de creatinina al momento de la biopsia, proteinuria de rango nefrótico, hematocrito debajo de 26% y raza negra. La severidad de la enfermedad tubulo intersticial y la formación de crecientes también correlacionan con el pronostico a largo plazo, como ocurre en otras enfermedades glomerulares crónicas.
GN Membranosa
La nefritis lúpica membranosa (tipo V), se observa en 10 a 20 %. El paciente se presenta con síndrome nefrótico. Puede observarse hematuria microscópica e hipertensión, la creatinina esta normal o levemente incrementada. Los hallazgos histológicos revelan engrosamiento de la membrana basal en forma difusa al MO y múltiples depósitos sub endoteliales al ME(19,20). La GN membranosa lúpica puede presentarse sin manifestaciones clínicas o serológicas de LES (complemento y anticuerpos anti-DNA normales), simulando una enfermedad primaria, sin embargo hay hallazgos en la microscopia electrónica y en la inmunofluorescencia que sugieren LES subyacente como: a) Estructuras tubuloreticulares en las células endoteliales a la ME. b) depósitos subendoteliales o mesangiales similares a los encontrados en la GN proliferativa lúpica. c) Depósitos inmunes a lo largo de la membrana basal tubular y en vasos pequeños (21).
La terapia optima es incierta, los pacientes asintomático a menudo no son tratados, aquellos con enfermedad moderada pueden recibir prednisona, mientras que aquellos con elevación de creatinina o marcado síndrome nefrótico son tratados con el mismo régimen de las GN difusas. Estos pacientes responden bien, con una sobrevida renal tan alta como 93% a 10 años.
Un estudio ha comparado prednisona sola versus ciclofosfamida o ciclosporina a un año, los grupos tratados con inmunosupresores tuvieron mayor tasa de remisiones (46 vs 13%) y menor persistencia de síndrome nefrótico (19 vs 60%). (22)
Patrón Eclerosante
Corresponde al patrón tipo VI, representa cicatrización de injuria inflamatoria previa, y no un daño glomerular primario y es un hallazgo poco frecuente.
Los pacientes con GN esclerosante usualmente muestran una disfunción renal progresiva asociada a un sedimento de orina sin mayores alteraciones. La identificación de esta lesión por la biopsia renal es importante desde que la terapia inmunosupresiva es poco probable que resulte beneficiosa. Por lo que se sugiere tratamiento para disminuir la progresión de la enfermedad renal crónica.
PATOGENESIS DE NEFRITIS LUPICA
La nefritis lúpica es una enfermedad mediada por complejos inmunes, que tiene expresiones clínicas, histológicas y pronósticos diferentes, mas aun existe superposición de lesiones histológicas y hay una trasformación de una forma a otra entre el 15 a 50 % . Esta variabilidad no es sorprendente, desde que estas diferentes expresiones representan respuestas no especificas a deposición de complejos inmunes. Uno de los hallazgos patológicos específicos de LES es la presencia de estructuras tuborreticulares en las células endoteliales glomerulares. Estas inclusiones están compuestas por ribonucleoproteinas y membrana, su síntesis es estimulada por alfa-interferón( 23).
No todos los anticuerpos anti DNA circulantes en LES son necesariamente nefritogenicos. Se ha sugerido que algunas subclases de IgG pueden ser determinantes en la respuesta inflamatoria inducida por la deposición de complejos inmunes. La IgG1 y IgG3 fijan complemento, mientras que IgG2 e IgG4 lo hacen menos ávidamente. Así, las dos ultimas subclases deben generar menos inflamación, consistentes con esta hipótesis son las observaciones que anticuerpos anti-DNA que están asociados con GN difusa proliferativa tienden a ser IgG1 y IgG3, mientras que los depósitos en GN tipo V tienden a ser mas IgG2 y IgG4. Sin embargo, la localización subepitelial de los complejos inmunes circulantes es probablemente el determinante mas importante de la ausencia de cambios inflamatorios en GN tipo V (24).
Además de fijar complemento, los complejos inmunes depositados pueden activar otros brazos de la respuesta inflamatoria: a) Sobre regulación y activación de las moléculas de adhesión en el endotelio. Esto puede resultar en el reclutamiento de leucocitos pro inflamatorios y la iniciación de la injuria autoinmune. b) Las células activadas y dañadas, los macrófagos y células T infiltradas producen citoquinas, incluyendo factor de necrosis tumoral -alfa (TNF-alfa), interleuquina-6 (IL-6), factor de crecimiento tumoral-beta, gama-interferón, y factor de crecimiento derivado de plaquetas. Todas estas citoquinas tienen el potencial de extender la injuria.
TRATAMIENTO
La elección terapéutica depende del tipo de nefritis lúpica. Los medicamentos que pueden ser usados en la nefritis lúpica son: corticoides, Citotóxicos: ciclofosfamida, azatioprina, clorambucil, micofenolato mofetil; otras alternativas incluyen ciclosporina, Gammaglobulina, Plasmaferesis, irradiación linfoide.
En la GN difusa diversos estudios han probado la ventaja de los inmunosupresores sobre los corticoides en la preservación de la enfermedad renal, siendo el mas conocido el del Instituto de Salud de EEUU(25), Grafico 1
Posteriormente un estudio del Instituto Nacional de Salud (NIH) de EEUU, definió que un tratamiento prolongado con ciclofosfamida (6 vs 30 meses), tenía menor probabilidad de exacerbación de la enfermedad (26), grafico 2
De modo que la terapia estándar sugerida es: bolo mensual de ciclofosfamida 0.5 a 1 gr /M2 de superficie corporal por 6 meses, pasando luego a bolos trimestrales 6 dosis adicionales, junto con corticoides a dosis bajas
Grafico 2
Buscando una alternativa a los pacientes que no responden a ciclofosfamida, NIH realizo un estudio comparando Metilpredinosolona, ciclofosfamida y la asociación de estas drogas, hubo un mayor porcentaje de remisión con la asociación respecto a metilprednisolona, no hubo diferencia entre la asociación y ciclofosfamida, el mayor problema resultaron los efectos secundarios, amenorrea, displasia cervical mas frecuente en los que usaron Ciclofosfamida, Necrosis aséptica de hueso en MTP, Zoster e infecciones severas en el grupo combinado (27), Grafico 3 y tabla 5
Grafico 3
Tabla 5
Reacciones adversas al tratamiento
|
Metilprednisolona |
ciclofosfamida |
Metilprednisolona ciclofosfamida |
|
|
Amenorrea |
10 |
52 |
57 |
|
Displasia cervical |
0 |
11 |
7 |
|
Necrosis aséptica ósea |
22 |
11 |
18 |
|
Herpes zoster |
4 |
15 |
21 |
|
Infección |
7 |
26 |
32 |
|
Muerte |
0 |
7 |
4 |
OTROS TRATAMIENTOS
Micofenolato mofetil
Este medicamento ha sido usado en pacientes con nefritis lúpica severa comparando con ciclofosfamida, el seguimiento a seis meses demostró una respuesta similar con ambos tratamientos en disminución de la proteinuria (70 vs 47%), mejoría de la función renal (39/13% vs 34/13%) (28), también se ha usado en pacientes resistentes a ciclofosfamida, en un estudio de doce pacientes que habían recibido previamente ciclofosfamida fueron tratados con micofenolato mofetil (0.5 a 2 gr/ día) y prednisona, al año de tratamiento hubo una reducción de proteinuria y del nivel de creatinina , en un paciente el tratamiento fue suspendido por pancreatitis (29).
Ciclosporina
Estudios en GN membranosa han mostrado resultados favorables (30,31)
Plasmaferesis
No existen evidencias del beneficio de la plasmaferesis en pacientes con nefritis lúpica(32), y un posible incremento de toxicidad si se usa ciclofosfamida (33)
Inmuno globulina endovenosa
Existen datos limitados que inmunoglobulina administrada mensualmente por vía EV es una alternativa a la terapia citotóxica (34).
Terapia dirigida a citoquinas
Diferentes citoquina están involucradas en la patogénesis de enfermedades autoinmunes, la manipulación de estas sustancias puede ser una alternativa a futuro.
Trasplante de células Stem con dosis altas de quimioterapia
En un estudio de fase I, se administro dosis altas de inmunosupresores seguido de trasplante de células stem autologas, a 7 pacientes con glomerulonefritis difusa proliferativa activa, cerebritis, mielitis, y / o vasculitis. En un seguimiento de 25 meses, todos los pacientes estaban libres de Lupus activo y la función renal, cardiaca, pulmonar y marcadores serologicos habían mejorado a pesar de tener inmunosupresion y recibir dosis bajas de corticoides (35).
SOBREVIDA DE PACIENTES
La tasa de sobrevida ha incrementado dramáticamente en las ultimas décadas de aproximadamente 40% a 5 años en los años 50 a cerca del 90% a 10 años en la actualidad (36,37). La mejoría en la sobrevida se debe probablemente a muchos factores, estos incluyen un mayor conocimiento de la enfermedad, pruebas diagnósticas mas sensitivas, diagnóstico temprano o inclusión de casos leves, y el incremento de una terapia juiciosa con un tratamiento pronto de las complicaciones.
La mayor causa de muerte en los primeros años de la enfermedad es la actividad (SNC, renal, cardiovascular), mientras que la mortalidad tardía es producida por la enfermedad o el tratamiento de las complicaciones (incluyendo infección y enfermedad coronaria) (38). Las infecciones están asociadas a la terapia inmunosupresora, los pacientes de mayor riesgo son los tratados con corticoides y ciclofosfamida, especialmente si la cuenta de glóbulos blancos es menor de 3000/µL. En un reporte de 100 pacientes con LES tratados con ciclofosfamida, la infección ocurrió en 45 %, esto fue mucho mas alto que el 12 % de incidencia notado en 43 pacientes tratados solo con altas dosis de corticoides (39). la enfermedad coronaria de aparición prematura esta siendo reconocida como causa de mortalidad tardía, esto ha sido atribuido a ateroesclerosis acelerada asociada al uso de corticoides (40).
PRONOSTICO
El LES tiene un curso clínico diverso, variando de una enfermedad relativamente benigna a una rápidamente progresiva con falla fulminante de órganos y muerte. Se han establecido factores que indican un mal pronostico desde el punto de vista de daño renal (14,41,42,43):
REFERENCIAS
