Introduccion

El complejo de enfermedades metabólicas óseas que aparecen en el seno de la insuficiencia renal (IR) crónica se conoce con el término osteodistrofia renal (ODR), siendo responsable de una considerable morbilidad. La afectación ósea se inicia en etapas precoces de la enfermedad renal. Así, cuando la tasa de filtrado glomerular ha descendido al 50%, al menos la mitad de los pacientes presentarán algún tipo de anomalía en la histología ósea¹.

El patrón histológico presenta una gran variabilidad individual en relación con diversos factores que modulan la severidad y el pronóstico de la enfermedad^2-5, tales como la patología renal subyacente, el grado de IR, la modalidad de tratamiento renal sustitutivo o los diferentes esquemas terapéuticos empleados. El espectro actual de la ODR ha cambiado sustancialmente. Así, si hace varias décadas la lesión ósea predominante en estos pacientes era debida al hiperparatiroidismo (hiperPTH) secundario, trabajos recientes revelan que las formas de bajo remodelado son muy frecuentes, constituyendo en algunas series la mitad de las lesiones observadas^3-6. ^,Este incremento en la incidencia de la enfermedad de bajo remodelado es consecuencia directa del aumento de la enfermedad ósea adinámica (EOA), mientras que la osteomalacia (OM) relacionada con el aluminio (Al) es cada vez más infrecuente^4,6. El notable aumento del número de pacientes con diabetes mellitus (DM) en los programas de diálisis, su avanzada edad, la amplia utilización de la diálisis peritoneal (DP) y, posiblemente, la mayor y/o más agresiva utilización de la vitamina D y sus derivados en el tratamiento del hiperPTH secundario, han hecho de la EOA la patología ósea más frecuentemente encontrada en los estudios histológicos⁷.

La enfermedad de bajo remodelado se caracteriza por una marcada reducción en el número de osteoblastos y osteoclastos, que se asocia con una inadecuada capacidad de mineralización (OM) o de formación de hueso (EOA) (Tabla I). En la OM la disminución de la tasa de mineralización es más pronunciada que la de formación de hueso, resultando en un incremento del volumen, grosor y superficie del osteoide. Por su parte, la EOA se caracteriza por un defecto en la formación de matriz y en la mineralización óseas que, en contraste con la OM, no se asocia con un incremento del espesor del osteoide.

En los últimos años la EOA se ha convertido en uno de los focos de atención en el estudio de la ODR, probablemente en relación con el aumento de su prevalencia en muchas series, así como por el incompleto conocimiento de sus mecanismos patogénicos.

Diálisis. La prevalencia de EOA en esta situación varía entre un 15 y un 60%^3,7-9. Condiciones tan heterogéneas como las diferencias demográficas y geográficas, con distintos patrones nutricionales y de exposición solar, la diversidad terapéutica tanto en lo que se refiere a la modalidad de tratamiento sustitutivo y a las diferentes membranas de diálisis, como a la utilización de quelantes del fósforo (P) y del calcitriol, la reentrada en diálisis de pacientes portadores de trasplante renal con su ya establecida enfermedad ósea y, por último, el uso de distintos criterios diagnósticos, generalmente histomorfométricos^3-5,10,11, podrían estar involucradas en esta amplia diferencia. Aún con la consideración de estos factores, parece existir un consenso sobre la mayor prevalencia de EOA en pacientes de edad avanzada, en individuos diabéticos y en aquéllos en programas de DP, siendo cada vez más evidente su asociación con un estado de hipoparatiroidismo (hipoPTH) relativo.

Prediálisis. Existe también una emergencia de EOA^12,13 atribuida a un estado de hipoPTH relativo para el grado de función renal, posiblemente inducido por un excesivo tratamiento con vitamina D¹², llegando a alcanzar en algunas series una prevalencia de hasta el 40%³.

Postrasplante. Estos pacientes están sometidos a regímenes terapéuticos que incluyen fármacos con conocidos efectos sobre el hueso y el metabolismo mineral (glucocorticoides, inmunosupresores, diuréticos, etc.). Asimismo, es importante destacar que la evolución de las lesiones óseas está enormemente condicionada por el tipo de afectación presente en el momento del trasplante¹⁴. La lesión ósea de bajo remodelado alcanza en algunas series una frecuencia de hasta el 75%^15,16.

Una característica universal de la EOA es la presencia de niveles séricos de PTH significativamente menores que los observados en otros tipos de ODR, los cuales resultan inadecuadamente bajos para el mantenimiento de un normal recambio óseo^4,12,13. Se trata, por tanto, de una situación de hipoPTH relativo probablemente de origen multifactorial.

Recientemente, hemos analizado la frecuencia de hipoPTH en pacientes en diálisis, entendiendo por tal aquella situación en la que los niveles de PTH son inferiores a 120 pg/ml. Concentraciones de PTH inferiores a este nivel presentan un alto valor predictivo para el diagnóstico de enfermedad ósea de bajo remodelado en esta población³. Hemos encontrado que la frecuencia de hipoPTH se sitúa alrededor del 59% en DP¹⁷ y en torno al 47% en hemodiálisis (HD)¹⁸, similar al porcentaje encontrado en un estudio previo por Fernández y cols.¹⁹. En este contexto es de destacar el estudio cooperativo japonés, que incluye 8188 pacientes en HD y 1207 en DP. En este trabajo el valor límite de PTH considerado adecuado fue de 160 pg/ml, de forma que un 64% de los pacientes, tanto en HD como en DP, presentaban una concentración de PTH inferior a este valor y fueron diagnosticados de hipoPTH²⁰.

Dentro de los diferentes factores que han sido relacionados con el desarrollo de EOA, existen una serie de condiciones de riesgo cuyo papel parece especialmente relevante.

La elevada incidencia de EOA en DP probablemente ha sido el resultado de una continua exposición a niveles suprafisiológicos de calcio (Ca) contenidos en el líquido de diálisis considerado "estándar" y a un uso cada vez más frecuente de suplementos orales de Ca. Todo ello supone una mayor incidencia de hipercalcemia (debido a la transferencia neta positiva de este ión) y, como consecuencia, de hipoPTH. Por otra parte, el alto aclaramiento de P y de 25OHD3 y la eliminación de cierta cantidad de PTH mediante la DP contribuirían a la mayor incidencia de EOA en esta población^8,21.

La alteración del funcionalismo paratiroideo en el seno de la enfermedad vascular generalizada que presentan los pacientes diabéticos posiblemente contribuye a la asociación existente entre DM y EOA. Por otra parte, la insulina y la hiperglucemia modulan de forma negativa la liberación de PTH²². Sin embargo, y con independencia de los niveles de esta hormona, se ha evidenciado una disminución de la superficie osteoblástica y de la tasa de formación ósea en modelos de experimentación animal²³. Más aún, la alteración metabólica propia de la diabetes es capaz de ejercer un efecto inhibidor sobre el crecimiento de osteoblastos en cultivo²⁴.

La capacidad de la glándula paratiroidea para responder a los estímulos hipertróficos o hiperplásicos, así como el remodelado óseo, disminuyen con la edad⁷, considerándose que la edad avanzada es un factor de riesgo independiente para el desarrollo de EOA^5,6,25.

Por otra parte, la glándula paratiroidea en los pacientes de raza blanca tiene menor masa que en la población negra, siendo los niveles circulantes de PTH también inferiores. En un reciente trabajo donde se incluyeron 1270 individuos en diálisis (776 de raza negra y 494 de raza blanca), se observó que los sujetos de raza blanca tenían 3.8 veces más probabilidad de presentar un hipoPTH relativo que los pacientes de raza negra²⁶, con un mayor riesgo para el desarrollo de EOA.

Calcio, fósforo y calcitriol

Los pacientes con EOA presentan niveles elevados de Ca sérico^4-6,8. El medio extracelular mantiene su concentración de Ca dentro del rango normal a través de la acción concertada de la PTH, la calcitonina y el calcitriol.

La producción de PTH por la glándula paratiroidea incluye dos procesos principales: síntesis y secreción, siendo el Ca, el P y el calcitriol los elementos más importantes en su regulación. La calcemia es el principal factor que controla la secreción de PTH, de forma que su disminución es el estímulo más importante para la secreción de dicha hormona. Por el contrario, cuando la concentración de Ca extracelular aumenta se establece un feedback negativo sobre la secreción de PTH. Los cambios en la concentración de Ca extracelular son detectados por el receptor de Ca de la glándula paratiroidea que, a través de una señal de transducción acoplada a una proteina G, permite la movilización del Ca intracelular que media los cambios en la secreción de la hormona²⁷. En cuanto al proceso de síntesis, también las variaciones de la calcemia juegan un papel trascendente. Descensos de la concentración de Ca tan pequeños como 0.5 mmol/l inducen aumentos de hasta tres veces en los niveles del ARNm de PTH²⁸. Moallem y cols.²⁹ han demostrado que la región 3’ no traducida del ARNm de PTH liga específicamente proteínas citosólicas que pueden estar involucradas en el incremento de la expresión génica postranscripcional de la PTH inducida por la hipocalcemia. Por su parte, la hipercalcemia determina la reducción de la síntesis, aunque de forma no tan marcada como el efecto estimulante producido por la hipocalcemia³⁰.

La retención de P es una consecuencia precoz de la pérdida de función renal, clásicamente involucrada de manera indirecta en la génesis del hiperPTH secundario a través de la reducción de los niveles de Ca y la supresión de la producción de calcitriol³¹. Sin embargo, estudios en modelos animales demostraron que la hiperfosforemia, aún en ausencia de hipocalcemia, se asociaba con niveles elevados de PTH, lo cual sugería que el efecto de la retención de P sobre la glándula paratiroidea no estaba mediado de forma exclusiva por la variación en los niveles séricos de Ca³². Recientes investigaciones han demostrado que el P tiene un efecto directo sobre la expresión del gen de la PTH y la proliferación celular, que es independiente del Ca y del calcitriol^33-35. Por el contrario, la hipofosforemia se ha relacionado con una situación de hipoPTH debido tanto a una reducción en la secreción de la hormona como a un marcado descenso en la expresión de ARNm de PTH a través de un efecto postranscripcional³⁶.

El calcitriol actúa indirectamente sobre la glándula paratiroidea al producir un aumento en la concentración sérica de Ca. Pero sin duda, la acción más importante de la vitamina D a este nivel deriva de un efecto directo al disminuir la transcripción del gen de la PTH y, subsecuentemente, su síntesis y secreción^37,38. El calcitriol ha sido implicado en el desarrollo de EOA a través de dos mecanismos: su efecto supresor sobre la síntesis y secreción de PTH y la inducción de una resistencia del hueso a los efectos de esta hormona, al parecer mediada por una infrarregulación del receptor de la PTH y del péptido relacionado con la PTH en las células osteoblásticas^39,40.

Las células paratiroideas poseen un receptor específico para la vitamina D (VDR), cuya expresión está disminuida en sujetos con hiperPTH secundario, mientras aumenta con la administración de calcitriol^41-43. Las diferencias alélicas de este receptor condicionan el funcionalismo de las células paratiroideas. Así, el alelo B se ha relacionado con un aumento de la actividad transcripcional o de la estabilidad del ARNm, lo que permite una mejor expresión del VDR maximizando el efecto del calcitriol. Se ha constatado asimismo, tanto en pacientes en diálisis como en situación prediálisis, que el genotipo BB se asocia a menores concentraciones de PTH^44,45. Estos resultados sugieren la existencia de una base genética para el desarrollo de hipoPTH relativo y de EOA en relación con el polimorfismo del VDR.

Magnesio

Estudios iniciales in vitro y en modelos animales demostraron que la infusión de magnesio (Mg) con la producción de hipermagnesemia de forma aguda inducía una reducción de los niveles séricos de PTH^46,47. Similares resultados han sido encontrados en estudios clínicos en individuos con función renal normal^48-50. Todo ello sugiere que el aumento de la concentración extracelular de Mg ejerce sobre la función paratiroidea unos efectos similares a los derivados de un incremento en los niveles de Ca⁵¹, aunque en términos de concentración molar el Mg es de 2 a 3 veces menos potente que el Ca en regular la secreción de PTH^46,49. De esta forma, el efecto de la hipermagnesemia sobre la glándula paratiroidea sería completamente anulado por el estímulo derivado de una reducción en los niveles de Ca. Sin embargo, cuando las concentraciones de estos iones se encuentran dentro del rango fisiológico y el nivel de Ca permanece estable, los efectos de la variación en la concentración de Mg sobre el funcionalismo paratiroideo son relativamente equipotentes a los producidos por el Ca⁵².

En pacientes urémicos se ha sugerido que el Mg podría tener algún efecto regulador sobre la función paratiroidea^53,54. Se ha comprobado que las modificaciones en el contenido de Mg del líquido de diálisis se relacionan con cambios en los niveles de PTH. Así, una reducción del Mg en la solución de diálisis produce un marcado incremento de los niveles de PTH^55-57, mientras que un aumento en el contenido de este ión conlleva un descenso en la concentración sérica de esta hormona⁵³. Por otra parte, el empleo de sales de Mg se ha demostrado eficaz en el control del hiperPTH en estos pacientes, con un significativo descenso en los niveles de PTH tras el tratamiento con hidróxido o carbonato de Mg⁵⁸, o bien permitiendo una reducción de las dosis de carbonato cálcico sin apreciarse incrementos en la concentración de esta hormona⁵⁹.

Recientes investigaciones realizadas por nuestro grupo han demostrado la elevada frecuencia de hipermagnesemia en pacientes tanto en HD como en DP^17,18,60-63. En los trabajos preliminares observamos una relación inversa entre la concentración sérica de Mg y los niveles de PTH^60,62, aunque dado el limitado número de pacientes en estos estudios no se pudo descartar la posible colinearidad entre el Mg y otros factores. En trabajos posteriores con un mayor número de sujetos^17,18, al controlar el efecto de otras variables mediante análisis de correlación parcial, observamos una asociación positiva entre P y PTH, mientras que el Mg se relacionaba de forma inversa con los niveles de esta hormona. Finalmente, el estudio de regresión múltiple demostró que únicamente las concentraciones de P y Mg predecían de forma significativa los niveles de PTH en estos pacientes. Estos resultados demuestran la existencia de una asociación inversa y significativa entre las concentraciones de Mg y los niveles de PTH, tanto en pacientes en HD como en DP, la cual es independiente de otros factores que regulan el funcionalismo paratiroideo, como Ca, P y calcitriol. Asimismo, nuestros datos sugieren que la hipermagnesemia puede ejercer un efecto supresor sobre la síntesis y/o secreción de PTH y, de esta forma, pudiera ser un importante factor en la patogénesis de la EOA.

Tanto en HD como en DP se ha descrito una correlación positiva entre la concentración sérica de diversos marcadores nutricionales (albúmina, creatinina, prealbúmina, colesterol) y los niveles de PTH^64,65. Más aún, según datos del estudio cooperativo japonés, que incluye a más de 15000 pacientes, las bajas concentraciones de albúmina y nitrógeno ureico se relacionan con un incremento del riesgo de desarrollar hipoPTH. Estos datos indican que el estado nutricional del paciente puede ser uno de los factores implicados en el desarrollo de hipoPTH, habiéndose sugerido por algunos autores que la EOA pudiera ser una enfermedad derivada de una situación de malnutrición⁶⁶.

En los últimos años venimos asistiendo a un interesante debate acerca de la trascendencia clínica de la EOA. Inicialmente se sostenía la opinión de la benignidad de esta forma de ODR⁶⁷, aunque datos más recientes no apoyan esta consideración⁶⁸. La enfermedad ósea de bajo remodelado implica un fracaso de la respuesta homeostática ante situaciones de estrés biomecánico. Así, debería ser asumido que en los pacientes con EOA existe una alteración en los mecanismos responsables de la reparación de microfracturas y de la renovación de áreas óseas inestables^69,70.

Diversos estudios demuestran una mayor incidencia de dolor y fracturas óseas, e incluso un incremento de la tasa de mortalidad en relación con la EOA respecto a otras formas de ODR^71-74. El riesgo de presentar una fractura vertebral es 2.4 veces mayor en aquellos pacientes con concentraciones más bajas de PTH⁷³. Similares resultados han sido obtenidos por Coco y Rush en relación a las fracturas de cadera. En este estudio, una concentración sérica de PTH inferior a 195 pg/dl fue un factor predictivo para presentar esta complicación. Además, la supervivencia de los pacientes con niveles inferiores de PTH fue significativamente menor que la de aquéllos con concentraciones más elevadas de esta hormona, concluyendo así que los menores niveles de PTH tenían un impacto negativo sobre la supervivencia de los pacientes⁷⁴.

Otra consecuencia clínica relacionada con la EOA es el mayor riesgo de hiperfosforemia e hipercalcemia y la existencia de una anormal homeostasis del Ca⁷⁵. La reducción en el número de unidades de remodelado en esta situación es equivalente al descenso en el pool de Ca intercambiable y a la capacidad del hueso para la captación de este ión. Todo ello determina una mayor incidencia de hipercalcemia⁷ y un mayor riesgo para el depósito extraóseo de Ca y el desarrollo de calcificaciones en vasos sanguíneos y tejidos blandos^4,7,76,77. En este contexto es de destacar el compromiso del funcionalismo cardiaco por depósitos cálcicos, fundamentalmente a nivel de las estructuras valvulares. Ureña y cols.⁷⁸ analizaron la incidencia de estenosis aórtica en un grupo de 110 pacientes en HD, observando que el 62% de los casos con esta valvulopatía presentaban hiperfosforemia asociada a signos de hipoPTH o EOA. La importancia de esta situación es aún mayor si tenemos en cuenta que la presencia de calcificaciones en la válvula aórtica se asocia a una mayor frecuencia y severidad de calcificaciones coronarias⁷⁹. De forma similar, Tsuchihashi y cols.⁸⁰ han presentado 4 casos de calcinosis cardiaca que desarrollaron complicaciones tromboembólicas con un desenlace fatal, destacando que en 3 de estos pacientes existía una situación de hipoPTH relativo. Finalmente, estos mismos autores han publicado recientemente un estudio donde encuentran que el hipoPTH es un factor de riesgo independiente, junto a la hipercalcemia y la administración de análogos de la vitamina D, para el desarrollo de complicaciones cardiovasculares en esta población debido a alteraciones en el metabolismo cálcico⁸¹.

Aunque no existen evidencias firmes en cuanto a su posible interrelación, de forma concomitante al aumento en la incidencia de EOA en los últimos años se ha observado un aparente incremento en la frecuencia de calcifilaxis⁶⁸, lesión que podría estar relacionada con la alteración en la homeostasis del Ca que se ha descrito en esta forma de lesión ósea⁷⁵.

También se ha destacado el potencial problema de la EOA en relación con el trasplante renal. En un estudio preliminar se observó que los pacientes con esta variedad de lesión ósea presentaban un incremento en la incidencia de fracturas durante los dos primeros años después del trasplante⁸². Trabajos posteriores han demostrado una alta prevalencia de EOA tras el trasplante renal, así como una importante pérdida de masa ósea con consiguiente incremento del riesgo de fracturas^15,16.

Hoy en día, la biopsia ósea y el estudio histomorfométrico permanecen como el estándar de oro para el diagnóstico de certeza de las diferentes formas de ODR, incluyendo la EOA (Tabla II)^83,84. Sin embargo, en los últimos años han aparecido nuevos elementos que permiten una aproximación diagnóstica no invasiva cada vez más exacta a la enfermedad renal en la uremia. Entre ellos se encuentran los niveles séricos de PTH y los marcadores de metabolismo óseo.

Hoy en día, el test de laboratorio de mayor utilidad para el diagnóstico de la ODR es la determinación de la concentración sérica de PTH^69,70, dada la buena correlación existente entre sus niveles y la tasa de formación ósea^4,85,86. La mayoría de las determinaciones actuales de PTH se basan en la medición de la molécula intacta mediante radioinmunoensayo, técnica que permite una mejor discriminación de los diferentes patrones histológicos de enfermedad ósea⁸⁷.

Es conocido que el estado urémico resulta en una resistencia esquelética a la acción de la PTH. En base a ello, diferentes estudios han analizado la relación entre la concentración sérica de esta hormona y la histología ósea. En nuestra área geográfica, Torres y cols.³ han observado que en pacientes con IR crónica avanzada prediálisis se requieren niveles de PTH entre 300 y 375 pg/ml para mantener una adecuada tasa de formación ósea y de superficie osteoblástica. Por su parte, dada la parcial corrección de la resistencia esquelética a la acción de la PTH con el tratamiento dialítico, el rango óptimo de PTH en los pacientes en diálisis oscila entre 125 y 250 pg/ml. Niveles de esta hormona por debajo de 120 pg/ml presentan un valor predictivo positivo para el diagnóstico de lesión de bajo remodelado de un 83% y un 90% en situación prediálisis y en pacientes en diálisis, respectivamente.

Algunos autores han sugerido que la valoración conjunta de los niveles séricos de PTH y las concentraciones de Ca podría mejorar el valor predictivo para el diagnóstico de las diferentes formas histológicas. Salusky y cols.⁸⁸ proponen tomar un valor de PTH superior a 200 pg/ml y un nivel de calcemia menor de 10 mg/dl como predictor de osteítis fibrosa (85% sensibilidad, 100% especificidad, 100% valor predictivo positivo). Por el contrario, un nivel de PTH menor de 150 pg/ml y una calcemia superior a 10 mg/dl serían unos excelentes predictores de EOA (100% sensibilidad, 92% especificidad, valor predictivo positivo 85%).

A pesar de la valiosa información aportada por la determinación de los niveles de PTH, quedan algunos puntos oscuros en cuanto a la exactitud en el diagnóstico de las distintas variedades de ODR. Así, en los niveles medios de PTH puede existir cualquier tipo de lesión ósea, además del hecho de que diferentes grados de IR se asocian con diferentes grados de resistencia esquelética a la PTH. Por ello, muchos autores han sugerido la necesidad de valorar otros parámetros con el objetivo de lograr la mayor exactitud posible en el diagnóstico de la EOA.

Los marcadores bioquímicos de remodelado óseo pueden clasificarse en dos grupos: marcadores de formación y marcadores de resorción ósea (Tabla III).

De los diferentes marcadores de remodelado, la fosfatasa alcalina ósea (FAO) es la que parece aportar resultados más prometedores^89,90. Es una enzima asociada a la membrana celular de osteoblastos y preosteoblastos que juega un importante papel en los procesos de formación y mineralización óseas. Para su determinación se han desarrollado métodos basados en el empleo de anticuerpos monoclonales, lo que ha resultado en una información más específica sobre la actividad de formación ósea que la aportada por otros marcadores^90-91.

En pacientes en HD existe una buena correlación entre la concentración de FAO, los niveles séricos de PTH y los parámetros histomorfométricos^89-93. Unos valores de FAO superiores a 20 ng/ml se asocian de forma prácticamente constante con signos biológicos o histológicos de hiperPTH secundario o enfermedad ósea de alto remodelado. Cuando este límite para la concentración de FAO se asocia con un nivel de PTH superior a 200 pg/ml, el valor predictivo positivo para el diagnóstico de enfermedad de alto remodelado aumenta de un 84 a un 94%. Por todo ello, y dada la alta especificidad de los resultados obtenidos, un valor de FAO superior a 20 ng/ml prácticamente excluye la existencia de un remodelado óseo normal o bajo⁹⁰. Por el contrario, resulta más difícil establecer una valor de FAO por debajo del cual podamos asegurar una alta probabilidad de presentar una enfermedad de bajo remodelado. Un reciente estudio en 41 pacientes mostró que una concentración de FAO menor de 12.9 ng/ml tenía una sensibilidad del 100%, una especificidad del 94% y un valor predictivo positivo del 72% para la existencia de una enfermedad de bajo remodelado⁹². Otras investigaciones han propuesto que el diagnóstico de EOA debe ser sospechado cuando los niveles plasmáticos de PTH son menores de 150 pg/ml y la concentración de FAO es inferior a 7 ng/ml (determinada por métodos inmunológicos) o 27 U/l (cuando la medición se realiza mediante técnicas de separación)^89,90.

En general, estos marcadores de metabolismo óseo son de especial interés en pacientes tratados con pulsos de calcitriol. En este contexto, los pulsos de vitamina D reducen el remodelado óseo sin que ello se asocie necesariamente a una disminución en los niveles de PTH^39,94. Su mayor utilidad reside en la diferenciación de las formas de alto y bajo remodelado, pero no permiten reconocer los diferentes tipos y grados de la lesión ósea de bajo remodelado¹¹.

Dos son los criterios más importantes que han de tenerse en cuenta a la hora de valorar la realización de una biopsia ósea: la existencia de manifestaciones clínicas y la posibilidad de intoxicación alumínica⁸⁴ En el paciente sintomático (fracturas, miopatía, calcificaciones extraóseas, etc.) el diagnóstico diferencial se plantea entre la existencia de un hiperPTH severo o la presencia de una enfermedad ósea por Al. En este contexto, si los niveles de PTH no están marcadamente elevados y no existen otros datos sugestivos de osteítis fibrosa (elevación de fosfatasa alcalina, lesiones radiológicas), una biopsia parece claramente indicada. Por el contrario, en el paciente asintomático la decisión es mucho más difícil. Sin embargo, si existe hipercalcemia o se evidencian calcificaciones metastásicas, y dado que es posible encontrar tanto una enfermedad de alto como de bajo remodelado, una biopsia puede ser necesaria para llegar al diagnóstico de certeza.

Otra situación ante la que puede plantearse la realización de una biopsia ósea es la valoración de la extensión del acúmulo de Al antes de iniciar la terapia quelante o antes de realizar una paratiroidectomía, dado que si existe una significativa sobrecarga de Al, la extirpación de las paratiroides puede resultar en un depósito masivo de éste a nivel óseo⁹⁵.

Finalmente, en los pacientes con antecedentes de tratamiento prolongado con corticoides y baja densidad mineral ósea la biopsia ósea puede ser concluyente.

Idealmente, la prevención y tratamiento de la EOA deben ir dirigidos hacia la adecuada regulación de los factores responsables de la supresión del remodelado óseo y a la estimulación de los factores involucrados en los procesos de formación ósea. Un objetivo central es evitar una excesiva supresión paratiroidea, es decir, conseguir unos niveles de PTH adecuados para mantener un remodelado óseo normal. Es necesario ser juiciosos en el empleo de derivados de la vitamina D y sales cálcicas, a la vez que debemos optimizar la concentración de Ca en las soluciones de diálisis.

Se sugiere el empleo de vitamina D cuando los niveles séricos de PTH son superiores a 240-300 pg/ml^69,70, debiendo evitar absolutamente su uso en aquellos pacientes con una concentración de PTH inferior a 2 veces el límite alto del rango de la normalidad (aproximadamente 120 pg/ml)⁹⁶. En los casos donde exista una excesiva supresión de los niveles de PTH, el tratamiento con vitamina D debe ser suspendido, lo que ha resultado en un estímulo para la secreción de la hormona⁹⁷. Asimismo, se ha propuesto el empleo de análogos con menor actividad calcémica, como el 22-oxacalcitriol, el cual es capaz de controlar adecuadamente el hiperPTH secundario a la vez que presenta mejores efectos sobre el metabolismo óseo que el calcitriol, induciendo una menor liberación de IL-6 por parte de las células osteoblásticas y una menor respuesta calcémica y fosfatémica sin asociarse al desarrollo de EOA^98,99.

También es necesario ser cuidadosos con el empleo de sales cálcicas, que en los últimos años han sustituido a los compuestos alumínicos como quelantes del P, demostrando su utilidad para el control del hiperPTH secundario, aún sin necesidad de tratamiento con vitamina D^100,101. El uso de estos compuestos, fundamentalmente cuando se emplean altas dosis, puede determinar el desarrollo de hipercalcemia y ser causa de una excesiva supresión de la actividad paratiroidea, a pesar incluso de reducir la concentración de Ca en el baño de diálisis¹⁰². En los últimos años, el desarrollo de nuevos quelantes del P que no contienen Al ni Ca ha creado grandes expectativas para el control de la hiperfosforemia. Recientes trabajos con el nuevo compuesto RenagelÒ , un hidrogel no absorbible y resistente a la degradación digestiva, han demostrado su utilidad al reducir los niveles de P con un paralelo descenso de las concentraciones de PTH^103,104.

Finalmente, la reducción del nivel de Ca en el baño de diálisis ha demostrado su eficacia en la corrección del hipoPTH tanto en HD^105,106 como en DP¹⁰⁷. Esta maniobra es prácticamente obligada si se emplean quelantes del P que contengan Ca para evitar el desarrollo de hipercalcemia y una excesiva supresión paratiroidea^7,108. Sin embargo, algunos autores han llamado la atención sobre la necesidad de un estrecho control de estos pacientes, dado que la reducción en el nivel de Ca del líquido de diálisis puede determinar un balance negativo de este elemento, con el empeoramiento subsiguiente del hiperPTH secundario^109,110 e incluso una significativa pérdida de masa ósea¹⁰⁶.

En base a los recientes estudios que demuestran una asociación inversa entre los niveles séricos de Mg y PTH^17,18,60,62, sugiriendo que una elevada concentración de Mg puede ejercer un efecto supresor sobre la función paratiroidea, evitar la hipermagnesemia puede plantearse como un objetivo terapéutico en el contexto del hipoPTH relativo en la uremia. En este sentido pudiera ser importante el control dietético y la individualización del contenido de Mg en las soluciones de diálisis.

Otra medida para estimular la secreción de PTH sería el empleo de un antagonista selectivo de los receptores de Ca de la célula paratiroidea. La administración de este compuesto en modelos animales ha resultado en un incremento de la concentración de PTH y del recambio óseo, sin inducir hiperplasia paratiroidea¹¹¹.

Por último, recientes estudios han analizado los efectos de la administración del análogo de la proteína relacionada con la PTH humana¹¹² y, fundamentalmente, de PTH recombinante humana, cuyo empleo ha resultado en un aumento de masa ósea en casos de pérdida ósea asociada al déficit estrogénico¹¹³ o al tratamiento corticoideo¹¹⁴, siendo también exitoso su uso en casos de hipoPTH primario¹¹⁵. Aunque no existen estudios en pacientes con IR, estas sustancias pudieran convertirse en un futuro en nueva alternativa terapéutica.

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