INFLAMACIÓN EN LA INSUFICIENCIA RENAL CRÓNICA

Francisco Caravaca

Servicio Nefrología Hospital Infanta Cristina
Badajoz. España

fcaravacam@senefro.org

La existencia de algún parámetro clínico o bioquímico de fácil determinación, capaz de predecir de manera fiable el pronóstico vital de los pacientes con insuficiencia renal crónica (IRC) ha sido el objetivo de muchos estudios epidemiológicos realizados durante las últimas dos décadas. Durante la década de los 80 y mediados de los 90, la albúmina sérica, y en general los parámetros que establecen el estado de nutrición fueron considerados los mejores predictores de mortalidad en los pacientes con IRC. Bergström y col (Resumen: J Am Soc Nephrol 6: 573, 1995) mostraron por primera vez el poder predictor de la proteína C reactiva (PCR) sobre la mortalidad de los pacientes con IRC. Desde la publicación de esta observación, otros numerosos estudios han mostrado una relación entre concentraciones elevadas de PCR y la mortalidad de los pacientes con IRC.

¿Es la inflamación o sus signos bioquímicos los mejores predictores de la mortalidad en la IRC?, ¿Es la uremia por sí misma un estado proinflamatorio?, ¿Qué es lo que verdaderamente determina la mortalidad en estos pacientes: la inflamación o los procesos asociados que la generan? Estas son sólo algunas cuestiones por aclarar en esta interesante relación entre inflamación e insuficiencia renal crónica.

En esta revisión se intenta abordar el tema de una manera crítica, subrayando aquellos aspectos clínicos en los que creemos que se debería incidir en futuras investigaciones, con el fin de establecer más convincentemente la causalidad entre inflamación y mortalidad en la IRC.

Inflamación y enfermedad cardiovascular
Estudios en la población general han revelado la existencia de una relación entre la elevación de los marcadores de inflamación y el posterior desarrollo de eventos cardiovasculares [1-3].

Las infecciones por algunos virus y bacterias podrían estar relacionadas con la formación y desarrollo de la placa de ateroma [4,5]. La inflamación crónica de origen autoinmune (artritis reumatoide, lupus eritematoso), incrementa notablemente el riesgo de enfermedad cardiovascular [6,7].

Otros estudios han contribuido a establecer de manera firme la idea de que la aterosclerosis es un proceso inflamatorio [8].

Parece, por tanto, existir una relación de doble sentido (causa-efecto, efecto-causa) entre la inflamación y la aterosclerosis.

Marcadores de inflamación
El diagnóstico bioquímico de inflamación se establece mediante la comprobación de una elevación de los niveles plasmáticos de mediadores inflamatorios (interleuquinas: IL-6, IL-1beta, factor de necrosis tumoral), o de determinadas proteínas denominadas "reactantes de fase aguda". El incremento plasmático de estas últimas proteínas de síntesis hepática, es el resultado de una inducción enzimática causada en la mayoría de los casos por los mediadores inflamatorios, principalmente por la IL-6 [9]. Al mismo tiempo, estos mediadores inflamatorios también son capaces de inhibir la síntesis hepática de la albúmina, transtirenina (prealbúmina), y transferrina, proteínas que pueden ser consideradas como "reactantes de fase aguda" de signo negativo [10,11].

Entre los "reactantes de fase aguda" positivos cabe destacar: la proteína C reactiva (PCR), proteína SAA, fibrinógeno, alfa-1-antitripsina, fibronectina, etc. [12].

Proteína C reactiva: Efecto y causa de enfermedad cardiovascular

La PCR es con diferencia el marcador inflamatorio más utilizado en la práctica clínica, y su importancia no sólo radica en su fiabilidad, sino que junto con algunos otros reactantes de fase (proteína SAA, fosfolipasa A2), han demostrado ser partes activas del mecanismo patogénico de la aterosclerosis.

La PCR es una proteína de la familia de las pentraxinas [12]. Varios estudios han demostrado que la PCR podría participar de forma directa o indirecta en el daño vascular (Tabla 1). Estos hallazgos dan un vuelco importante a la relación entre inflamación y enfermedad cardiovascular, y ofrecen una explicación al origen del deterioro vascular asociado a las enfermedades infecciosas e inflamatorias crónicas.

Efecto pro-aterogénico	Referencia
Unión a LDL y VLDL en suero	13
Unión a LDL-ox y parcialmente degradada	14
Activación del Complemento	15
Estímulo formación células "espumosas"	16
Estímulo secreción factores tisulares por monocitos circulantes, efectos procoagulantes	17
Disminución secreción Óxido Nítrico	18
Estímulo secreción Endotelina-1	19
Regulación al alza moléculas de adhesión y MCP-1	20
Facilita apoptosis célula endotelial e inhibe angiogénesis	18
Regulación al alza de receptores AT-1	21

Prevalencia de PCR elevada en la IRC

Numerosos estudios han demostrado elevaciones significativas de PCR en pacientes con IRC. La prevalencia de una PCR elevada oscila entre el 25% de los pacientes con IR moderada [22], hasta el 35-50% en pacientes con IR avanzada o en diálisis [23-32].

Un dato destacable es que la prevalencia de inflamación no difiere sustancialmente entre los pacientes con IRC prediálisis y aquellos ya sometidos a diálisis.

El límite superior (punto de corte) de PCR que define el diagnóstico de inflamación es bastante arbitrario. En la población general, una PCR > 3 mg/L se considera marcador de alto riesgo de desarrollo de eventos cardiovasculares [33]. Esta cifra es aproximadamente el tercil superior de la frecuencia de distribución de PCR en la población sana. Estas concentraciones de PCR han demostrado ser relevantes en la patogenia de la aterosclerosis.

Las concentraciones de PCR que predicen un peor pronóstico en pacientes con IRC oscilan ampliamente entre 3 y 15 mg/L [31,34]. Estas diferencias son debidas en parte a la utilización o no de determinaciones de PCR de alta sensibilidad. Es de prever que la utilización más generalizada de PCR de alta sensibilidad en futuros estudios nos permita conocer mejor cuáles son las cifras de PCR que tienen un significado pronóstico negativo en la evolución de los pacientes con IRC.

Posibles causas de una elevación de PCR en la IRC

La alta prevalencia de PCR elevada en los pacientes con IRC ha llevado a una idea generalizada de una relación causa-efecto entre la uremia e inflamación. Sin embargo, hasta el momento no hay datos que prueben que esta relación sea causal.

La frecuencia de distribución de las concentraciones de PCR entre la población con IRC es muy sesgada como se muestra en la figura 1. Este dato sugiere que factores diferentes a la propia uremia, común en todos estos pacientes, podrían estar relacionados con el desarrollo de los signos de inflamación.

Las infecciones, la exposición a materiales poco biocompatibles, los accesos vasculares, y los baños o líquidos de diálisis contaminados podrían jugar un papel importante en el desarrollo de signos inflamatorios en los pacientes sometidos a diálisis (Figura 2) [35-40].

La reducción del filtrado glomerular podría incrementar los marcadores inflamatorios al reducir su aclaramiento [41,42]. La función renal residual se relaciona negativamente con la prevalencia de inflamación [43,44]. Sin embargo, cuando este parámetro se ajusta a otros factores, como el grado de severidad de la hipertensión arterial, o el grado de sobrehidratación, pierde importancia como determinante [45].

Una historia previa de enfermedad aterosclerótica, la hipertrofia miocárdica, la insuficiencia cardiaca, y las calcificaciones vasculares son procesos comórbidos frecuentes en la IRC, que al mismo tiempo se relacionan con una elevación de la PCR en la población con o sin IRC [32, 46-51]. La edad por sí misma no parece ser un determinante de inflamación, sino más bien una variable que incrementa la probabilidad de padecer procesos comórbidos relacionados más directamente con el desarrollo de inflamación.

Otros factores, bien conocidos como determinantes de la inflamación en la población no urémica, como son la obesidad y la resistencia a la insulina, han sido poco estudiados en la población urémica.

El adipocito es una fuente importante de IL-6 [52]. Se calcula que un tercio de las concentraciones de IL-6 circulante tienen su origen en el adipocito. El índice de masa corporal (IMC) se relaciona con los niveles de PCR en la población no urémica [53].

La obesidad de distribución central parece incrementar aun más los niveles de PCR, debido a que la grasa intra-abdominal es capaz de generar tres veces más IL-6 que la grasa subcutánea, y que el drenaje venoso de esta grasa fluye directamente hacia el hígado [54]. Se ha demostrado que el adipocito es capaz de expresar ARNm de la PCR [55]. En algunos estudios en pacientes con IRC se ha observado una relación entre IMC y PCR [32].

Por otro lado, la resistencia a la insulina es otro estado que favorece el desarrollo de inflamación [56]. Debido a la estrecha relación entre obesidad y resistencia a la insulina, existen dudas sobre el papel que podrían jugar cada uno de estos factores por separado [57]. La resistencia a la insulina es muy frecuente en pacientes con IRC [58]. La relación entre la resistencia a la insulina y la inflamación en la IRC es desconocida hasta el momento.

Factores genéticos podrían influir también en el grado de severidad de la inflamación. Determinantes genéticos de la síntesis y secreción de citoquinas como la IL-10, o la adiponectina podrían explicar variaciones en la respuesta inflamatoria ante determinados estímulos, o en la obesidad [55,59].

No obstante, se ha observado que los pacientes en diálisis tienen una secreción espontánea de IL-10 significativamente superior a los sanos, existiendo una correlación positiva entre los niveles de IL-10 e IL-6 [60]. Este aumento de IL-10 podría tratarse de un mecanismo compensador para el control del exceso de producción de otras citoquinas [61].

¿Es la uremia por sí misma un estado proinflamatorio?
Quizá una de las cuestiones más interesantes en la investigación sobre la relación IRC e inflamación es la posibilidad de que la uremia crónica se comporte como un estado proinflamatorio.

Mientras que un 15-20% de los monocitos circulantes de sujetos sanos son capaces de producir citoquinas, hasta el 50% de los monocitos de pacientes sometidos a hemodiálisis producen estas sustancias pro-inflamatorias [62]. Así, el nivel de producción de citoquinas ante determinados estímulos podría incrementarse notablemente en la uremia crónica.

Por otro lado, el ambiente urémico y la exposición a membranas de diálisis aumenta la apoptosis de los monocitos, e induce en estas células cambios propios del envejecimiento [63,64]. La 1,25-dihidroxi-vitamina D tiene también conocidos efectos moduladores sobre la secreción de citoquinas por los monocitos-macrófagos [65,66].

Relación entre estrés oxidativo y diabetes con niveles de PCR

El estrés oxidativo se ha propuesto como causa de inflamación en la uremia crónica [67,68]. Sin embargo las investigaciones que relacionan ambos procesos son hasta el momento escasas y controvertidas.

Se ha observado una correlación entre las concentraciones de PCR y la de alguna sustancia que mide la peroxidación de lipoproteínas (sustancia de reacción del ácido tiobarbitúrico) en pacientes con IRC [69]. También se ha descrito una relación entre los niveles plasmáticos de PCR y de F2-isoprostano [70,71].

Sin embargo, en otros estudios no se ha podido demostrar una relación entre LDL-oxidadas [31] ó entre Productos de Oxidación Proteica Avanzada (POPA) con los niveles de PCR [72]. Los POPA sí se relacionan en cambio con otros reactantes de fase como son el fibrinógeno, orosomucoide o la proteína PAPP-A [72].

La ausencia de relación entre diabetes y prevalencia de PCR elevada es un dato llamativo en casi todos los estudios epidemiológicos realizados en población con IRC. A pesar de que los pacientes diabéticos sufren con mayor frecuencia procesos potencialmente relacionados con la inflamación (aterosclerosis, hipertensión arterial, hipertrofia miocárdica, obesidad, etc.), el porcentaje de pacientes con PCR elevada no es significativamente diferente al de la población no diabética con IRC. Incluso, como hemos podido observar en nuestros pacientes (datos no publicados), cuando la diabetes se ajusta a otros factores determinantes de PCR elevada, resulta ser un predictor negativo.

Este hallazgo paradójico contrasta con los estudios que demuestran una frecuente elevación de los niveles de IL-6 y factor de necrosis tumoral en diabéticos [73,74]. Es posible que la PCR no sea una medida exacta y fiable de inflamación en todos los pacientes, o en determinadas patologías. Más aun, no se ha demostrado una relación entre estrés de glicosilación (cuantificado a través de los productos AGE) e incremento de los reactantes de fase [72]. Parece, por tanto, que la diabetes por sí misma no es una causa de PCR elevada en pacientes urémicos, aunque no se puede descartar que estos pacientes tengan otros marcadores de inflamación elevados.

Independientemente de estos hallazgos, sí se ha demostrado recientemente que un incremento de PCR es mejor predictor de la mortalidad en los pacientes diabéticos que en los no diabéticos con IRC [75].

Mortalidad y niveles de PCR. ¿Aporta algo la PCR a los parámetros clínicos predictores de la mortalidad?

La edad y los índices de comorbilidad son sin duda los datos clínicos que mejor predicen la mortalidad en los pacientes con IRC [76-78]. Estos datos clínicos son más sólidos y probablemente con un significado de predicción más racional y fiable que una determinación aislada de marcadores inflamatorios. Debido a la fuerte correlación entre marcadores de inflamación o de desnutrición con el número y severidad de los procesos comórbidos, cabe preguntarse si la inclusión de la inflamación aporta algo a los modelos predictores sobre la morbi-mortalidad en la IRC.

En la mayoría de los estudios donde se ha demostrado una relación entre niveles de PCR con la mortalidad, los modelos no se ajustaron a índices conjuntos de comorbilidad. En otros estudios, la PCR pierde su poder predictor sobre la mortalidad cuando se ajusta al estado de nutrición o la albúmina sérica [79]. Es necesario establecer en futuras investigaciones el verdadero valor de la PCR u otros marcadores de inflamación, ajustados a los datos clínicos que actualmente nos aportan más información sobre la evolución de los pacientes.

Conclusiones

• Un alto porcentaje de pacientes con IRC muestra elevaciones de los marcadores inflamatorios.
• El sesgo de distribución de las concentraciones de marcadores inflamatorios sugiere que factores diferentes a la propia uremia podrían influir importantemente en el desarrollo de inflamación.
• Al igual que en la población no urémica, procesos como la aterosclerosis desarrollada o complicada, la patología miocárdica con o sin insuficiencia cardiaca, las infecciones, obesidad, etc. explican una buena parte de la prevalencia de inflamación en la población urémica.
• Son necesarios más estudios para demostrar una relación entre estrés oxidativo e inflamación en la IRC.
• La diabetes mellitus no parece ser una causa de incremento de PCR en los pacientes con IRC.
• ¿Qué niveles de PCR predicen un peor pronóstico en pacientes con IRC?, ¿Qué valor añadido a los determinantes clínicos de morbi-mortalidad en la IRC tiene la PCR?, ¿Qué significado pronóstico tiene una elevación persistente de PCR en pacientes con IRC sin comorbilidad conocida?, son algunas cuestiones clínicas por determinar.
• Ante un estado inflamatorio no explicable por procesos infecciosos o inflamatorios evidentes en pacientes con IRC se debería investigar la posibilidad de procesos comórbidos ocultos (enfermedad aterosclerótica isquémica, miocardiopatía, etc.).
• Son necesarios más estudios para establecer si fármacos como estatinas, anti-angiotensina, aspirina, etc. son capaces de modificar el pronóstico vital de los pacientes urémicos con inflamación.

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