Los disturbios del metabolismo mineral y óseo son comunes en los pacientes con enfermedad renal crónica, y en particular, el hiperparatiroidismo secundario (HPTS) que se considera una complicación universal de la insuficiencia renal crónica (IRC)¹. En su patogenia intervienen diversos factores: la hipocalcemia², la hiperfosfatemia^{3, 4}, disminución en la síntesis de calcitriol⁵, disminución de la expresión de receptores de calcio y vitamina D⁶ y la resistencia esquelética a la PTH⁷. Quizá el núcleo de la misma reside en que las glándulas paratiroides sintetizan y secretan PTH en respuesta a una disminución tanto del calcio como del calcitriol (CT y a un aumento de la concentración de fosfato. La interpretación de como se relacionan entre sí éstos cuatro elementos es compleja, e implica diferentes mecanismos de feed-back, ya que tanto el calcitriol como la PTH regulan las concentraciones circulantes de calcio y fósforo mediante su acción en los órganos diana fundamentales: intestino, riñón y hueso; y a su vez, la PTH y el calcitriol son además regulados de forma separada por el calcio extracelular y el fosfato⁸.

Por otra parte, actualmente sabemos que los trastornos del metabolismo fosfocálcico, singularmente la hiperfosfatemia, aumentan la morbilidad y la mortalidad. Por ello, el estudio de las calcificaciones cardiacas y vasculares ha venido a ampliar el foco de interés de la osteodistrofia renal, desplazándolo del hueso al sistema cardiovascular y que constituyen uno de los terrenos más novedosos en los que se investiga en éste momento⁹.

Hay gran cantidad de evidencias de que estas alteraciones comienzan en fases precoces de la IRC y se van acentuando conforme progresa el deterioro de la función renal. En adelante nos vamos a ocupar de los hallazgos en las fases de IRC leve y moderada.

Los principales disturbios que conducen al HPTS son: 1 la disminución de la masa renal funcionante conduce a reducción progresiva de la excreción de fósforo y su consecuente retención. 2 el fósforo aumentado puede producir directamente supresión de la síntesis de CT, ya establecida por la propia perdida nefronal. 3 la disminución de CT es responsable de la menor absorción intestinal de calcio que contribuye a la hipocalcemia. La hipocalcemia, la hiperfosforemia y la disminución de CT estimulan la producción de la PTH y la proliferación de las células paratiroides dando lugar al HPT¹⁰.

Lo que no sabemos es cuándo suceden y en qué orden aparecen estos disturbios a lo largo del desarrollo de la IRC. Ni tampoco está bien documentado en qué fase o estadio de la IRC comienza a desarrollarse la enfermedad ósea. A continuación revisaremos las evidencias disponibles en la literatura que nos ayuden a contestar a estas cuestiones.

El aumento de concentración de la PTH inmunorreactiva es de las alteraciones más precoces del metabolismo mineral¹¹. Desde 1960 se han publicado 23 trabajos que coinciden en señalar que los niveles de PTH tienden a elevarse conforme progresa la IRC. En lo que no hay acuerdo es a qué niveles de tasa de filtración glomerular (FG comienza a aumentar la PTH. Algunos encuentran el aumento de PTH en estadios avanzados de IRC con FG en torno a 16 ml/min¹², o entre 20-40 ml/min como Pitts¹³. Otros, encuentran dicho aumento en rangos de FG muy amplios entre 6-70 ml/min, Rix¹⁴, Malluche¹⁵ y de Boer¹⁶. Quizá lo más frecuente es que empiece a estar aumentada entre 40-60 ml/min, Martínez²¹, St John¹⁷, Fajtova¹⁸, Amor¹⁹ y Marco²⁰. Es muy interesante señalar que en grados muy leves de deterioro de la función renal con FG entre 60-90 ml/min hay aumentos de la PTH en algunos trabajos y Reichel²².

Nosotros hemos realizado un estudio en 96 pacientes con una media de aclaramiento de 62,1 ml/min, y un rango que iba desde más de 90 ml/min hasta 14 ml/min. Se observó un buen grado de correlación entre FG medida por el aclaramiento de creatinina y la PTH intacta (p= 0,001. Además se vió que cuando el filtrado glomerular disminuye entre 60-90 ml/min, la PTH empieza a aumentar, pero aún se mantienen las concentraciones dentro del rango que consideramos normal. Cuando el aclaramiento de creatinina disminuye por debajo de 60 ml/min, encontramos un aumento significativo de los niveles PTH (Figura 1). Si comparamos a los pacientes con aclaramiento > 90 ml/min con los que tienen entre 60-90 ml/min ya existe una tendencia al aumento de la PTH en el límite de la significación.

Hoy sabemos que los receptores de la vitamina D (VDR en las células paratiroides juegan un papel decisivo en la inhibición directa que produce el calcitriol sobre la síntesis de la PTH, que actua a nivel pretranscripcional modificando la expresión del gen. En pacientes que desarrollan hiperplasia de las glándulas paratiroides disminuye la expresión de receptores VDR, más aún si crecimiento es nodular, Fukuda²³. E igualmente se conoce que el calcitriol es un potente inhibidor de la proliferación y la diferenciación celular de manera que el déficit de calcitriol tendería promover la hiperplasia de las glándulas paratiroides⁸.

Este importante papel que juega la vitamina D en la patogenia del HPTS, ha llevado a estudiar su concentración plasmática en diferentes situaciones de IRC antes de la diálisis. Hemos revisado los catorce estudios existentes en la literatura hasta el año 2002. De ellos, 13 trabajos aportan datos referidos al 1,25-dihidroxivitamina D o calcitriol. Otros 3 estudios informan de los niveles del 25-hidroxivitamina D, y dos trabajos dan datos sobre 24,25- dihidroxivitamina D.

La mayoría de los estudios confirman la disminución de las concentraciones de calcitriol conforme disminuye el FG. Algunas discrepancias se podrían explicar porque no todos los trabajos nos informan de los niveles de PTH ni de fósforo sérico, y sabemos que cuando están aumentados se estimula la producción de calcitriol²⁴. En algunos trabajos hay una disminución del calcitriol en fases relativamente avanzadas de IRC con FG entre 20-40 ml/min como en los de Martínez²¹, Coen²⁵ y Fajtova¹⁸. La mayoría de los estudios refieren una disminución del calcitriol con FG entre 40-60 ml/min como en los de St. John¹⁷, Pitts¹³, Rix¹⁴, Messa¹², Amor¹⁹ y Marco²⁰. Es importante hacer notar que otros lo encuentran en niveles más precoces de FG entre 60-90 ml/min como Reichel²².

En nuestro estudio podemos ver una buena correlación entre FG y calcitriol (p= 0,001. También se vio una tendencia a disminuir la concentración de calcitriol desde niveles de aclaramiento de creatinina de >90 ml/min, que se hacen estadísticamente significativos a partir de 60 ml/min (p= 0,002. Cuando se comparan los pacientes de FG >90 ml/min con los de FG entre 60-90 ml/ min, se aprecia una tendencia a la disminución cercana a la significación estadística (Figura 2.

Desde hace años se considera que los niveles aumentados de PTH es un intento frustrado de los sistemas de regulación para mantener un nivel de calcio normal. Con los niveles tan elevados de PTH que se encuentran en el HPTS sería de esperar que hubiera unos niveles de calcemia muy elevada si la función renal fuera normal. Pero en la IRC el calcitriol, una hormona que protege de la hipercalcemia, está disminuido y ello favorece la hipocalcemia²⁴. Razón por la que Hsu²⁶ considera el déficit de calcitriol como una adaptación del organismo "crucial para la supervivencia del paciente con fracaso renal", ya que de lo contrario, al establecerse una progresiva disminución de la excreción de calcio podría haber una retención excesiva del mismo y dar lugar a calcificaciones en tejidos blandos.

Sabemos que el calcio extracelular es considerado el principal factor implicado en la secreción de PTH y que numerosos estudios han demostrado una correlación inversa entre la hormona y la concentración extracelular de calcio¹. Esta relación se establece mediante un receptor o sensor del calcio localizado en las células paratiroides, cuya expresión está disminuida hasta un 60 % en la IRC^{27, 28}. Sin embargo, los mecanismos contrarreguladores hacen que rara vez se encuentre elevada la calcemia en nuestros pacientes.

Hemos revisado los 20 estudios que se realizaron en IRC prediálisis y solo 7 pudieron demostrar una asociación estadísticamente significativa entre FG y calcemia. Pero muchos de ellos encuentran una disminución del calcio sérico cuando la FG está por debajo de 30 ml/min. Así Martínez lo encuentra con FG inferior a 20 ml/min²¹. En un estudio multicéntrico canadiense se ve algo similar y además observaron que la prevalencia de hipocalcemia en pacientes con FG< 30 ml/min era de sólo el 7 %²⁹.

En nuestro estudio no pudimos encontrar una correlación significativa entre calcemia y PTH como les sucede a otros autores^{12, 21, 22} . Sin embargo, estudiando la calciuria en orina de 24 horas, observamos como hay una disminución en la excreción de calcio que se correlaciona significativamente con la FG. Y además, cuando se comparan los pacientes con FG > 90 ml/min con los de 60-90 ml/min la excreción disminuye de forma estadísticamente significatíva (p= 0.022. Interpretamos este hallazgo como una consecuencia de la disminución de FG de acuerdo con otros autores ^{26, 30}. Hacemos notar que se trata de otro trastorno muy precoz, ya que se observa cuando la función renal empieza a estar alterada. (Figura 3 y 4.

Fig. 3. Calcemia y grados de IRC expresado como mediana y rango intercuartílico.


Fig. 4. Calciuria y grados de IRC expresado como mediana y rango intercuartílico

Se sabe que el calcio y el fósforo regulan la secreción de la PTH a nivel postranscripcional modificando la estabilidad de la proteína. Almadén ha demostrado un efecto directo del fósforo sobre la secreción de la PTH sin cambios en la concentración de calcio en el medio⁴ . Además se ha podido ver que una dieta con una restricción de fósforo proporcional a la disminución de la GFR previene el desarrollo del HPTS³¹. Y recientes estudios muestran que una dieta rica en fósforo en IRC aumenta las glándulas paratiroides y la secreción de PTH, y cuando se cambia a una dieta pobre en fósforo la secreción de PTH vuelve a niveles normales pero las glándulas siguen aumentadas³².

A pesar de todo lo dicho, que enfatiza el papel del fósforo como el estimulo más potente para la secreción de PTH al menos en la diálisis, muchos estudios confirman que en prediálisis, sólo en las últimas fases de la IRC, se encuentra una hiperfosfatemia²⁷.

En la revisión de los 21 estudios principales que se ocupan de esta situación hemos encontrado que sólo 15 encuentran una buena correlación entre FG y niveles de fósforo sérico. Muchos de los trabajos no encuentran una hiperfosfatemia hasta niveles de FG entre 20-50 ml/min^{13, 21}.En el multicéntrico canadiense apenas un 20 % de los pacientes con FG entre 15-30 ml/min tienen niveles de fósforo sérico superiores a 4,5 mg/dl²⁹.

En nuestro estudio había una buena correlación entre FG y fosforemia (p=0,0001. Y como en muchos de los estudios citados, sólo cuando se alcaza una FG de entre 30-15 ml/min hay unos niveles de fósforo aumentados de forma significativa (p= 0,0001. Sin embargo, cuando estudiamos la eliminación de fósforo en orina de 24 horas, pudimos ver que hay una tendencia a la disminución de la excreción de fósforo que se correlaciona estadísticamente con la FG (p=0,0001. Y además, al comparar los pacientes con más de 90 ml/min de FG con los de 60-90 ml/min, la excreción disminuye de forma estadísticamente significativa (p=0,001. Esta disminución de la excreción de fósforo debe interpretarse como consecuencia de la caída de la filtración glomerular. También hay que señalar que, de nuevo, éste es otro trastorno muy precoz de la enfermedad renal crónica (Figuras 5 y 6).

Fig. 5. Fosforemia y grados de IRC expresado como mediana y rango intercuartílico.


Fig. 6. Fosfaturia y grados de IRC expresado como mediana y rango intercuartílico.

Sin embargo, pensamos que el fósforo sérico normal en la IRC no refleja el contenido de fosfato total del organismo, ya que mientras hay una función renal adecuada la acción fosfaturica de la PTH compensa la tendencia a la acumulación de fósforo, pero en cuanto que la pérdida nefronal es de suficiente magnitud la PTH se convierte en una hormona fosfatémica, y sólo entonces, ocurrirá el aumento de los niveles séricos de fósforo⁸.

LESIONES ÓSEAS Y EXTRAÓSEAS

Hay numerosas evidencias de que existen anomalías histológicas en el hueso a diferentes grados de función renal. Así entre pacientes estudiados en la fase inmediatamente anterior al comienzo de la diálisis entre un 98-100 % tenían histología ósea con alteraciones, bien de osteítis fibrosa o de enfermedad ósea adinámica^{33, 34}. En diversos grados de alteración de la GFR se han encontrado lesiones óseas también de distintos tipos como osteítis, osteomalacia, mixta etc.^{25, 35}. Malluche¹⁵ encuentra lesiones óseas con menos de 60 ml/min de aclaramiento, mientras que Coen²⁵ las encuentra en un 87 % de los pacientes con FG entre 20-59 ml/min.

Por otra parte, cada vez hay más evidencias de que las repercusiones de los trastornos de los iones divalentes, alcanzan a otros órganos distintos del sistema esquelético en fases muy precoces de IRC. Así se han visto calcificaciones renales en relación con la hiperfosfatemia y el aumento del producto Ca x P, que pueden influir desfavorablemente la progresión del deterioro renal^{36, 37}. Y también se ha observado una mayor prevalencia de infarto de miocardio e insuficiencia cardiaca congestiva en relación con los niveles aumentados de PTH en pacientes con aclaramientos de 35 ml/min¹⁶.

EN RESUMEN: Podemos decir que las alteraciones del metabolismo mineral representan muy probablemente la complicación más precoz de la IRC, ya que con niveles de aclaramiento entre 60-90 ml/min (estadio 2), se encuentran, en algunos pacientes, alteraciones humorales que permiten su diagnóstico inicial, aunque estén completamente asintomáticos. Cuando el aclaramiento de creatinina está entre los 30-60 ml/min (estadio 3), la mayoría de los pacientes tendrán alteraciones evidentes de diversos parámetros bioquímicos, aunque probablemente el calcio y el fósforo sérico serán normales (Tabla 1).

De forma práctica se podría concluir que cuando un nefrólogo ve por primera vez a un paciente con IRC, por muy pronto que se lo hayan remitido, incluso con una creatinina sérica normal, hay un alto grado de probabilidad de que ya tenga alteraciones humorales o lesiones iniciales de osteodistrofia precoz.