ASPECTOS HISTORICOS

La combinación de proliferación mesangial y engrosamiento de la membrana capilar fue descrita por Fhar en 1925 como "forma intracapilar de glomerulonefritis sub crónica", posteriormente esta presentación histológica ha sido denominada como:"Cronica lobular (Allen,1955), "Mixta proliferativa y membranosa"(Kark,1958). "Membrano Proliferatiava" (Habib y Roger, 1960), "Mesangiocapilar"(Churg,1970). Berger y Galle en 1963 describen la variedad de depósitos densos en estudios con microscopia electrónica. En 1965 West hace la descripción de la glomerulonefritis hipocomplementemica persistente ^1-4

La glomerulonefrítis membrano proliferativa (GNMP), es una enfermedad que afecta mas frecuentemente a niños y adultos jóvenes, se presenta como síndrome nefrítico (16%), hematuria recurrente (9%), proteinuria persistente (27%) síndrome nefrótico (48%), disminución de la filtración glomerular (62%), hipertensión arterial (30 a 50%), hipo-complementemia (50 a 70%).

La GNMP puede ser primaria la que se sospecha si se encuentra disminución de C3 o secundaria a diversas enfermedades las que deben ser descartadas antes de proceder a la biopsia renal. (Tabla1).

En la biopsia renal los hallazgos característicos son: glomérulos hipercelulares, con expansión mesangial, engrosamiento de paredes capilares y patrón lobulillar; numerosos depósitos electrodensos subendoteliales y mesangiales, con componentes del complemento C3 e inmunoglobulinas.

De acuerdo al patrón histológico la GNMP se clasifica como: tipo I cuando los depósitos están en el espacio subendotelial y en el mesangio, tipo II cuando los depósitos inmunes se encuentran dentro de la membrana basal glomerular y tipo III cuando los depósitos están difusamente presentes a nivel subendotelial, dentro de la MBG y en el espacio subepitelial ^3-5.

El complemento C3 esta disminuido en 50 a 65% de pacientes con GNMP tipo I, mediciones seriadas muestran niveles fluctuantes, también están disminuidos los niveles iniciales (C1q, C4 y C2) y terminales (C5-9) del complemento, tanto de la vía clásica como de la vía alterna.

En pacientes con GNMP tipo II, C3 esta persistentemente disminuido en casi todos los pacientes, los componentes iniciales y terminales del complemento están normales, así como los niveles de factor B y properdina, un patrón muy similar se observa en la lipodistrofia parcial.

En pacientes con GNMP de tipo III, C3 esta disminuido en la mayoría de los pacientes, la disminución de C5, C6, C7 y C9 depende de la severidad de la disminución de C3.

En pacientes con GNMP es frecuente encontrar Factores Nefríticos (FN), estos son autoanticuerpos que se unen y estabilizan la convertasa C3 de la vía clásica y de la vía alterna del complemento, lo que resulta en una activación continua del complemento con reducción de varios de sus componentes, se han identificado tres tipos de FN.

1. FN_a, estabiliza la convertasa C3 (C3bBb) de la vía alterna, protegiendo a este complejo de la desactivación por el factor H, lo que permite una degradación rápida de C3, lo que es amplificado vía C3b, y con poco efecto sobre los componentes finales del complemento. FN_a se encuentra en 81% de pacientes con GNMP tipo II, 60 a 70% de pacientes con lipodistrofia e infrecuentemente en GNMP tipo I.
2. FN_t (también conocido como C3NeF:P o C3NeF_I/III), activa lentamente C3 y los componentes terminales del complemento, al estabilizar la convertasa ((C3b)_n BbP)) de la vía alterna, se encuentra en 20 a 30% de pacientes con GNMP tipo I y en 78% de pacientes con GNMP tipo III.
3. C4NeF, autoanticuerpo dirigido contra la convertasa (C4b2a) de la vía clásica del complemento, ha sido descrito en combinación con C3bBb en GNMP tipo I

La prevalencia de GNMP a disminuido a lo largo de los años en Europa y EEUU, como lo demuestran estudios en biopsias renales, que indican una prevalencia actual de 1 a 4% (6-8); en España en la década del 70, el 27.6% de la biopsias renales primarias correspondían a GNMP ⁹, en la actualidad la prevalencia es del 4.6% ⁸.

De la misma manera la frecuencia de la glomerulonefritis primaria, como causa de ingreso a programas de reemplazo renal esta disminuyendo en países desarrollados ¹⁰. Tabla 2.

Por el contrario esta patología es una de las mas frecuentes en Asia, África y sur América (países en vías de desarrollo), con frecuencias que varían entre el 20 al 50%, en estudios de biopsia renal ^11-15. Grafico 1

La patogénesis de la GNMP no es conocida, los hallazgos histológicos e inmunopatologicos indican mecanismos patogénicos heterogéneos ^{4, 16,17}.

Existen evidencias que sugieren que la GNMP es mediada por depósitos de complejos inmunes. Se postula que un antígeno autólogo o ambiental no conocido, genera la producción de complejos inmunes los que se depositan en el glomérulo, en particular en la GNMP tipo I; los niveles bajos de complemento pueden estar determinando primariamente un incremento en la susceptibilidad a infecciones y favoreciendo el desarrollo y la persistencia de complejos inmunes.

El papel de la activación de la vía alterna del complemento en GNMP es incierto; por un lado se reconoce la asociación entre la disminución del factor H y la presencia de factores nefríticos con la ocurrencia de GNMP; sin embargo pacientes con lipodistrofia parcial que tienen factor nefrítico circulante e hipocomplementemia no presentan enfermedad renal, y en modelos experimentales la generación de hipocomplementemia no produce GNMP.

En la GNMP tipo II la patogénesis parece estar relacionada fundamentalmente a una alteración estructural de la membrana basal, tal vez por incorporación de una glicoproteina rica en ácido sialico ⁴.

La disminución de la GNMP en países desarrollados ha sido explicada por cambios en la incidencia de infecciones y por factores ambientales. La disminución de GNMP ha sido paralela a la disminución de la infecciones por estreptococos (GN post estreptocócica, fiebre reumática), la causa de esta disminución estaría relacionada a la mejora en los niveles de vida, de salud publica y al tratamiento de la faringitis estreptocócica ^{6, 18}. El virus de la hepatitis C ha sido descrito como factor causal de GNMP, sin embargo diversos estudios no encuentran esta asociación, en particular con la GNMP no crioglobulinemica ¹⁹, incluso en países con alta prevalencia de hepatitis C ^{14, 20, 21}.

Información epidemiológica indica que en países desarrollados hay un incremento de enfermedades alérgicas e inmunológicas, estos cambios estarían relacionados con mayores niveles de sanidad y se ha denominado "hipótesis de higiene" ^22-27, los niños reien nacidos tienen una predominancia del fenotipo de linfocito T helper 2 (Th2), los niños que nacen en países desarrollados están menos expuestos a infecciones lo que determina la persistencia del fenotipo Th2; en países con mayor exposición a infecciones el fenotipo Th2 es desviado hacia el tipo Th1, observando una menor incidencia de enfermedades alérgicas ^{23, 26, 27}. Sin embargo, la observación de que niños portadores de parásitos muestran un fenotipo Th2, pero sin desarrollo de alergia, lo que parece indicar que las infecciones en la niñez inducen una robusta respuesta red anti inflamatoria mediada por citoquinas reguladoras como Interleuquina 10 y TGF-b ^28-30.

Desde el punto de vista renal, Holdsworth y colaboradores, basados en información proveniente de estudios en humanos y a nivel experimental, han planteado la predominancia de fenotipo Th1 en: Glomerulonefritis (GN) pauci-inmune ANCA relacionada, GN Anti- membrana basal glomerular y en GNMP; y predominancia Th2 en: GN cambios mínimos y GN membranosa; la nefropatía por Ig A tiene expresión heterogenea de tipo Th1 /Th2, pero con predominio Th2 ^31-35. Grafico 2

GRAFICO 2

Si revisamos la prevalencia de GN primarias, se puede observar que en países con mayor nivel socioeconómico, hay mayor prevalencia de: IgA y lesiones mínimas (Th2), lo contrario ocurre en países con menos recursos socioeconómicos donde la GNMP (Th1) es la más frecuente, tanto a nivel mundial como latinoamericano ³⁶. Tabla 3 y Grafico 3.

Estas evidencias sugieren que una posible explicación para el cambio en la prevalencia de las glomerulonefritis primarias estaría relacionado al estado socioeconómico, el que influiría en la predominancia de linfocito Th1 o Th2.

La GNMP es una enfermedad de mal pronostico el 50% de adultos luego de 5 años post biopsia renal están muertos o requieren reemplazo renal. En niños el tratamiento con corticoides ha probado ser efectivo, por el contrario en adultos con GNMP el tratamiento con: corticoides, citotoxicos y antiplaquetarios es controversial y no ha demostrado un efecto consistente a largo plazo ³⁷.

En conclusión en países con escasos recursos socioeconómicos existe una alta prevalencia de GNMP, la misma que tiene un mal pronostico y para la cual no existe un tratamiento establecido (adultos), el estudio de las citoquinas involucradas en la vía Th1, permitirá una mejor comprensión de esta glomerulonefritis y facilitara el desarrollo de un tratamiento adecuado.

TABLA 3

GRAFICO 4

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