BLOQUEO COMBINADO DEL EJE RENINA-ANGIOTENSINA

Nicolás Roberto Robles

Unidad de Hipertensión Arterial
Hospital Infanta Cristina. Badajoz, España

nroblesp@meditex.es

El uso de inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina mejora la sintomatología y el rendimiento ergométrico en pacientes con insuficiencia cardiaca de origen no isquémico moderada a intensa. El primer estudio realizado en esta dirección fue el CONSENSUS (Cooperative North Scandinavian Enalapril Study) en pacientes en clase IV de la New York Heart Association, donde se halló un descenso del 40% de la mortalidad de los tratados frente a placebo ¹. Posteriormente, el estudio SOLVD (Study of Left Ventricular Dysfunction), también con enalapril, realizado en pacientes con insuficiencia cardiaca asintomática con un descenso de la fracción de eyección superior al 35% logró un descenso menor, pero también significativo, de la mortalidad (16%) ². Resultados similares ofreció el estudio VHeFT-2 (Veteran Administration Heart Failure Trial) ³.

Siguiendo la estela de los IECA, los ARA tambien ha demostrado ser clinicamente capaz de reducir la mortalidad secundaria a insuficiencia cardiaca congestiva de manera igual a aquellos, como demuestran los estudios ELITE I ⁴, ELITE II ⁵ y RESOLVD ⁶. Este último estudio (incluyó una nueva variable en su análisis, un grupo de tratamiento combinado con enalapril y candesartan asociados (n=332), frente a tratamiento con enalapril (n=107) o tratamiento con candesartan aislados (n=327) durante un periodo de seguimiento de menos de un año. La combinación no fue superior a los fármacos aislados respecto a mortalidad pero si ofreció una mejoría significativa en el objetivo combinado de mortalidad y hospitalización por insuficiencia cardiaca. Los pacientes tratados con la combinación presentaban tambien una mejoría de los volumenes telesistólico y telediastólico del ventrículo izquierdo respecto a los otros grupos.

Estos cambios se asociaban con un descenso de los niveles plasmáticos de aldosterona, péptido natriurético cerebral y angiotensina II que no ocurrían en los grupos tratados solamente con enalapril o solamente con candesartan.

Sin embargo, el primer ensayo clínico de tamaño y duración suficiente diseñado para demostrar que la asociación de IECA y ARA era superior a la administración de IECA aislados en insuficiencia cardiaca congestiva fue el estudio ValHeFT (Valsartan in Heart Failure Trial) ⁷. Este estudio incluyó pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva clases II a IV de la NYHA, con una FE < 40% en ecocardiograma y un volumen telediastólico de VI > 2,9 cm/m2, todos tratados con IECA, que fueron tratados además con valsartan (n=2.511) o placebo (n=2.499). La duración del seguimiento fue superior a 2 años. No hubo diferencias significativas en la mortalidad entre los grupos, pero sí en el objetivo combinado de mortalidad y morbilidad (RR = 0,87, p = 0,009), con una reducción del 27,7% en la incidencia de hospitalización. Tambien mejoró la sintomatología de los enfermos y la fracción de eyección en el grupo tratado con valsartan (e IECA). Asi mismo, se detectó una reducción de los niveles plasmáticos de epinefrina y aldosterona en los pacientes tratados con ARA frente a placebo.

Aunque los resultados del ValHeFT no demostraron definitivamente la superioridad de la terapia combinada sobre el uso aislado de IECA en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva, si que ofreció perspectivas interesantes en cuanto a la utilidad de asociar ARA a IECA en pacientes con sintomatología importante u hospitalizaciones reiteradas. Los efectos favorables desde el punto de vista humoral y ecocardiográfico permitirían esperar que, en un seguimiento más largo, estos efectos analíticos pudieran transformarse en realidades clínicas. Sin embargo, esta hipotesis no se ha demostrado todavía.

BLOQUEO COMBINADO Y ENFERMEDAD RENAL NO DIABETICA

La primera evaluación clínica de la asociación IECA y ARA fue publicada en 2000 por Ruilope y colaboradores ⁸. El objetivo principal de este estudio, de sólo cinco semanas de duración, fue comprobar la seguridad de la combinación en pacientes con insuficiencia renal, con o sin proteinuria. El estudio incluyó 98 pacientes divididos en tres grupos tratados con valsartan (160 mg), valsartan (80 mg) más benazepril, o, por último, valsartan (160 mg) más benazepril. Tanto la creatina sérica como la kaliemia se elevaron levemente en los tres grupos, sin diferencias significativas entre ellos. Dos pacientes, uno en cada grupo de tratamiento combinado, debieron suspender el tratamiento por hiperpotasemia. La proteinuria se redujo significativamente en los pacientes tratados con doble terapia en comparación con el grupo con valsartan sólo.

Posteriormente, se han publicado cuatro evaluaciones del efecto antiproteinúrico del tratamiento combinado sobre el eje renina-angiotensina. Por su diseño, el estudio más demostrativo fue realizado con la combinación de enalapril y losartan en pacientes que padecían nefropatia mesangial IgA, aunque el número de pacientes incluido era pequeño (n=10) ⁹. Los pacientes fueron tratados inicialmente con enalapril (10 mg/dia), dosis que luego se incrementó a 20 mg/dia, con esta última dosis la proteinuria se redujo en un 36%. El IECA fue suspendido y se realizó un periodo de lavado con vuelta de la proteinuria a niveles basales. Se inició tratamiento con losartan (50 mg/dia), incrementado posteriormente a 100 mg/dia. La proteinuria se redujo un 39% como media con esta última dosis (la diferencia no es significativa). El fármaco fue suspendido de nuevo y la proteinuria recuperó sus niveles basales. Luego, se introdujo la combinación de enalapril y losartan a dosis bajas (10 y 50 mg respectivamente) con lo cual se redujo la proteinuria en un 58% (p < 0,05) y disminuyó aún más (74%, p < 0,05) cuando se elevaron las dosis de los fármacos combinados (20 y 100 mg respectivamente).

Luño y colaboradores ¹⁰ obtuvieron un resultado similar con la asociación de lisinopril (20 mg) y candesartan (16 mg) frente a lisinopril (40 mg/dia) o candesartan (hasta 32 mg/dia) en un grupo de 42 pacientes con nefropatías primarias. Resultados parecidos ofrecieron los otros estudios realizados con la adición de losartan ¹¹, candesartan ^12,13 o irbesartan ¹⁴ al tratamiento previo con IECA.

El ensayo más ambicioso realizado hasta ahora ha sido el estudio COOPERATE ¹⁵, recientemente publicado, con el objetivo de comprobar si el tratamiento con la asociación losartan (100 mg/dia) más trandolapril (3 mg/dia) era superior al tratamiento con un solo de estos dos fármacos a las dosis óptimas antiproteinúricas de cada paciente. Cada grupo incluía 85 pacientes con nefropatias no diabéticas. El objetivo combinado de evaluación era la duplicación de creatinina sérica o la insuficiencia renal crónica terminal. Tras un seguimiento medio de 40 semanas, diez pacientes del grupo con tratamiento combinado habían alcanzado el objetivo fina, frente a 20 en el grupo tratado con trandolapril (p = 0,018) y otros 20 en el grupo tratado con losartan (p = 0,016). Tambien se produjo un descenso significativo de la proteinuria en el grupo de tratamiento combinado frente a los otros grupos.

En este momento el tratamiento combinado con IECA y ARA debería ser indicado en todos los pacientes renales de nefropatías sin relación con la diabetes en los que persista proteinuria significativa después de utilizar alguna de las dos drogas por separado, especialmente cuando no exista tratamiento etiológico para la enfermedad o este no pueda ser utilizado. El uso de la asociación estaría aún más indicado cuando se compruebe la evolución hacia la insuficiencia renal progresiva.

NEFROPATIA DIABETICA

En el momento actual los antagonistas de receptores de la angiotensina se consideran el tratamiento de elección en la nefropatia diabética, aunque existen indicios de que los IECA podrían ser efectivos esta posibilidad no se ha acreditado suficientemente. Por el contrario, en los diabéticos tipo I que presentan proteinuria o microalbuminuria se recomienda el uso de IECA ¹⁶. Al igual que en las nefropatias sin relación con la diabetes mellitus, el bloqueo combinado del eje renina-angiotensina ha sido ensayado en la nefopatia diabética.

En un grupo de 21 pacientes diabéticos tipo I con proteinuria se administró irbesartan (300 mg una vez al día) asociado al IECA que los pacientes estuvieran recibiendo previamente. Tras dos meses de tratamiento combinado la proteinuria se redujo en un 37% sin modificación del filtrado glomerular renal y con una ligera elevación del potasio sanguineo (0,3 mmol/l), aunque dos enfermos debieron suspender el tratamiento por hiperpotasemia ¹⁷.

En diabéticos tipo II con proteinuria mayor de un gramo se ha estudiado la combinación de candesartan (8 mg/dia) con el IECA que estuviera tomando anteriormente el enfermo. Después de dos meses de tratamiento la albuminuria se redujo en un 25% con una ligera disminución del filtrado glomerular (5%). El potasio sérico se elevó ligeramente, pero sin significación estadística ¹⁸.

Tambien se han examinado los efectos del tratamiento combinado con lisinopril (20 mg/dia) y candesartan (16 mg/dia) sobre la microalbuminuria en pacientes diabéticos tipo II. Se incluyeron 199 enfermos tratados durante 12 semanas con una de los dos fármacos y luego randomizados a continuar con monoterapia o tratamiento combinado durante otras 12 semanas. El cociente albumina/creatinina se redujo un 50% en el grupo tratado con IECA más ARA, frente a un 24% en el grupo tratado con candesartan (p<0,001) y al grupo tratado con lisinopril (39%, p < 0,001) ¹⁹.

Al igual que en otras clases de nefropatia, la combinación de IECA y ARA parece tener un efecto añadido sobre la proteinuria y, aún más interesante en este caso, sobre la microalbuminuria de los pacientes diabéticos. Su uso debe ser recomendado en los enfermos no controlados con un solo fármaco. Por el momento, no disponemos de datos para avalar su efecto protector a largo plazo sobre la función renal, aunque este aspecto parece probable.

HIPERTENSION ARTERIAL

Queda un último aspecto por tratar de los usos terapeúticos del bloqueo combinado del eje renina-angiotensina, y este es su uso en hipertensión arterial. Este efecto ha sido valorado en algunos trabajos. En un pequeño grupo de 12 pacientes, después de ser depleccionados de sal, la combinación diversas ocasiones en muestras pequeñas, sugiriendo que podría ser aditivo, pero en ambas la corta vida media de los IECA utilizados arroja dudas sobre la efectividad real de la combinación de 10 mg de enalapril y 50 mg de losartan logró una pequeña reducción de la presión arterial respecto a 10 y 20 mg de enalapril ²⁰. Resultados semejantes habían resultado de la combinación de captopril 50 mg en dosis única y 50 mg de losartan en una evaluación de apenas 24 horas ²¹. Hay que tener en cuenta que en ninguno de los experimentos se comparaban dosis equivalentes de medicación y que ambas muestras eran pequeñas.

Por otra parte, la primera muestra corresponde a enfermos poco habituales en la práctica clínica y la segunda apenas realizó una evaluación durante 24 h de la respuesta hipotensora, de la cual es difícil extraer conclusiones sobre el tratamiento a largo plazo. En un estudio posterior con una muestra de 177 enfermos la asociación de enalapril y losartan en las mismas dosis durante doce semanas, pero comparada con cada una de los fármacos por separado en la misma dosificación, no mostró diferencias respecto a ambos tratamientos recibidos aisladamente cuando se evaluaba la presión media obtenida mediante registro ambulatorio de presión arterial ²².

La comparación con otras asociaciones ha sido valorada en dos ocasiones. En una de ellas, un grupo de 88 pacientes afroamericanos tras iniciar tratamiento con valsartan (160 mg) fueron randomizados a recibir un diurético, un IECA –benazepril, 10 mg, o duplicar la dosis de valsartan. La primera de las alternativas obtuvo la mayor reducción de la PA y el bloqueo combinado fue el menos efectivo (reducción media 1,6 mmHg) ²³. El estudio ACTION valoró el efecto de candesartan a dosis de 16 a 32 mg tanto en monoterapia como en asociación en un grupo de 6460 pacientes. El estudio comparó la asociación con diuréticos, alfa- o betabloqueantes, calcioantagonistas e IECA ²⁴. Todas las asociaciones fueron efectivas de una manera similar aunque muy escasa respecto a la PAD (casi siempre la reducción media fue inferior a 5 mmHg) a pesar de la elevada dosis de candesartan utilizada. El diseño del estudio, en el que las dosis y el esquema temporal del tratamiento con IECA es desconocido dificulta valorar sus resultados.

La siguiente tabla muestra los resultados sobre la tensión arterial de esta combinación en pacientes con proteinuria o nefropatia. Tomados en su conjunto estos resultados sugieren una escasa efectividad de la combinación IECA+ARA como estrategia antihipertensiva.

Con la experiencia de que disponemos no es posible en este momento recomendar el uso de la combinación de IECA y ARA en el tratamiento de la HTA resistente a cada uno de estos fármacos por separado.

CONCLUSIONES

El uso combinado de inhibidores del enzima de conversión de la angiotensina parece útil en pacientes con insuficiencia cardiaca para reducir su tasa de hospitalización y mejorar su capacidad funcional. En pacientes nefropatas de cualquier clase ayuda a reducir la proteinuria y, en aquellos con nefropatias no diabéticas, parece reducir la rápidez de la progresión de la insuficiencia renal. Su utilidad como tratamiento antihipertensivo no ha sido suficientemente demostrado.

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