Comunicación Nº: 054
HEPATOCITOS EN VIDRIO ESMERILADO EN EL TRATAMIENTO CON CIANAMIDA
Autores: José Angel Muniesa Soriano, María José Morandeira y José M. Lazaro Maisanava
Hospital General "Obispo Polanco" de Teruel (España)
C/ Ruiz Jarabo, nº 7 / 44002-Teruel
E-mail: jmuniesa@redestb.es
| El Hospital General Obispo Polanco es centro de referencia del Area Sanitaria de Teruel. Está situado al nordeste de la península ibérica, en la zona sur de la Comunidad Autónoma de Aragón. Esta es una de las 17 autonomías españolas, formada por tres provincias: Zaragoza, Huesca y Teruel. De orografía escarpada, la Serranía de Albarracín y el Maestrazgo conservan toda la fuerza de lo natural. Teruel ha sido declarada por la Unesco Patrimonio de la Humanidad por el arte mudéjar. |
| Resumen: | La cianamida, tratamiento utilizado en la deshabituación al alcohol, provoca daño hepatocelular de variable consideración en dependencia de la dosis y duración del tratamiento. La lesión elemental consiste en el acúmulo citoplasmático hepatocelular de un material eosinófilo, homogéneo y finamente granular de aspecto en vidrio esmerilado, muy similar al observado en otros procesos como hepatitis por virus B, enfermedad por depósito de fibrinógeno, glucogenosis IV, epilepsia mioclónica (enfermedad de Lafora), otros fármacos y cambios oncocíticos. El caso que presentamos debuta de forma inusual con un síndrome constitucional y una débil elevación de transaminasas después del tratamiento con cianamida durante dos años. Las características histológicas nos pueden ayudar a distinguir entre las diferentes causas de esmerilización hepatocitaria. |
Palabras clave: Hepatocitos esmerilados, cianamida, hepatotoxicidad.
| Introducción: | La cianamida (CN2H2) es un inhibidor de la actividad enzimática aldehído-deshidrogenasa utilizada para la deshabituación en pacientes alcohólicos crónicos. El tratamiento prolongado con este fármaco da lugar a grandes inclusiones citoplasmáticas en vidrio esmerilado, de aspecto similar a otros procesos, de los que se pueden diferenciar por las características tintoriales, inmunohistoquímica, patrón de distribución y ultraestructura. |
| Caso clínico: | Paciente varón de 39 años, importante consumidor de alcohol hasta hace dos años, que en los dos últimos meses presenta pérdida de 20 kgr de peso (de 86 a 66 kg), acompañados de astenia, discreta anorexia y mialgias en región posterior de muslos y gemelos. La exploración física es normal, sin visceromegalias ni adenopatías. Datos analíticos: VSG 78 mms en 1ª hora, bilirrubina total 0’8 mgs/dl, GOT 45 UI/L, GPT 72 UI/L, GGT 27 UI/L, FA 475 UI/L, LDH 258 UI/L, CPK 31 UI/L, Aldolasa 4’1 UI/L, colesterol 256 mg/dl, hierro 63 ng/dl (70-180), transferrina 119 mg/dl (204-324), Hb 13’6 g/dl.. El resto de la analítica es normal, incluyendo hemograma. La serología para hepatitis B y C son negativas. El hígado tiene una ecogenicidad homogénea y un volumen normal. Ha consumido cianamida (Colmeâ ) desde hace dos años a dosis de 12 gotas cada 12 horas. |
| La biopsia hepática muestra que los hepatocitos dañados tienen grandes inclusiones citoplasmáticas de un material eosinófilo, pálido, homogéno y finamente granular (en "vidrio esmerilado"), que desplazan el núcleo a la periferia y están rodeados por un halo claro y por un margen de citoplasma de aspecto normal. Estos hepatocitos se sitúan preferentemente en la periferia del lobulillo (distribución periportal). Los espacios portas presentan un discreto infiltrado inflamatorio mononuclear sin fenómenos de fibrosis. |
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| Las inclusiones son positivas con el ácido periódico de Schiff (PAS), negativizándose con la diastasa después de 2 horas de incubación. Tienen una coloración azulada con el tricrómico de Masson y son negativas con la orceína de Shikata. La inmunohistoquímica es negativa con todos los anticuerpos estudiados: Ac para el HbsAg, fibrinógeno, alfa-fetoproteína y pancitoqueratina. |
P.A.S. 100x Destaca la característica distribución periportal |
P.A.S. con Diastasa durante 1 hora. Al cabo de 2 horas la negatividad era total. |
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| El microscopio electrónico muestra unas células hepáticas redondeadas, que han perdido sus contornos poligonales. El núcleo y las organelas están rechazadas a la periferia. La mayor parte del citoplasma está ocupado por una sustancia amorfa y clara, no rodeada por membrana, constituída por gránulos de glucógeno y restos de organelas (lisosomas, retículo endoplásmico) degeneradas. |
La cianamida se utiliza como repulsivante del alcohol en el tratamiento de la dependencia del etilismo crónico. Inhibe la actividad aldehído deshidrogenasa hepática, impidiendo la oxidación del acetaldehído, principal metabolito del alcohol. El anormal incremento de acetaldehído en sangre después del consumo de alcohol en pacientes que toman este fármaco provoca un síndrome caracterizado por enrojecimiento facial intenso, palpitaciones en cabeza y cuello, sudoración, visión borrosa, náuseas, taquicardia, dificultad respiratoria y debilidad. En los casos más graves puede producir hipotensión, depresión respiratoria y colapso cardiocirculatorio.
El daño hepatocelular relacionado con los repulsivantes del alcohol ha sido primero descrito por Vázquez & Pardo-Mindán con el Disulfiram (1) y Vázquez & Cervera con la cianamida (2).
La lesíón hepatocelular se caracteriza por la aparición de grandes depósitos citoplasmáticos de un material homogéneo con la HE, pero que ultraestructuralmente está constituido por acúmulos sin membrana de glucógeno en su forma beta, lisosomas con estruturas lamelares y restos degenerados de organelas (especialmente mitocondrias y retículo endoplásmico liso). Estos cambios degenerativos pueden ser secundarios a la afinidad que tiene la cianamida por los productos sulfhidrilados (cisteína, glutatión, etc.), que dan lugar a derivados de la isotiourea de tipo tóxico.
El número de hepatocitos afectados está en relación con el tipo de fármaco, la dosis total consumida y la duración del tratamiento (3,4). Se han descrito mayormente con la cianamida o la combinación cianamida + disulfiram, siendo mucho menor sólo con el disulfiram y nula con la forma cálcica de la cianamida (CN2Ca) (5). Pueden aparecer a la semana de iniciar el tratamiento, pero generalmente son más numerosas en tratamientos de más de un año y con una dosis total injerida mayor de 33+/-27gr. Las formas más severas pueden incluir fenómenos de portitis, fibrosis e incluso llegar a la cirrosis. Tras cesar el tratamiento las inclusiones pueden desaparecer después de algunos meses.
El diagnóstico diferencial de las inclusiones en vidrio esmerilado (6-10) observadas con la cianamida se ha de realizar con otros procesos como la hepatitis por virus B, otros fármacos del grupo de los anticonculsivantes, antibióticos y neurolépticos, con alteraciones del depósito de fibrinógeno, glucogenosis IV, epilepsia mioclónica (Enfermedad de Lafora) y con cambios oncocíticos, a veces asociados a la cirrosis.
Los depósitos debidos a la cianamida son PAS positivos, diastasa sensible (tras prolongada incubación)(7) y orceína negativos. Se localizan preferentemente en la zona periportal y mediozonal del lobulillo. El estudio ultraestructural muestra acúmulos de glucógeno en forma de gránulos b , lisosomas secundarios con estructuras lamelares en su interior y restos de organelas, especialmente mitocondrias y retículo endoplásmico liso (REL).
Después de prolongadas pautas terapéuticas con fármacos que aumentan la actividad citocromo reductasa microsomal (rifampicina, hidantoínas, clorpromacina, benzodiacepinas y fenobarbital), se pueden observar hepatocitos con el característico aspecto esmerilado, generalmente en las zonas centrales del lobulillo (perivenular). Las células son negativas con la orceína y el PAS, mostrando una intensa hiperplasia del REL en el estudio ultraestructural (4,7).
Los hepatocitos esmerilados de la hepatitis B son orceína positivos y PAS negativos. El estudio inmunohistoquímico revela su afinidad al anticuerpo para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg). La microscopía electrónica descubre las cisternas del REL dilatadas por el acúmulo en su interior de filamentos de 22 nm de diámetro, largos y ocasinomalmente ramificados, estructuras del virus (6,7).
El depósito anormal intrahepatocitario de fibrinógeno aparece como consecuencia de un bloqueo en su secreción y se ha descrito en enfermedades hereditarias que pueden cursar con hipofibrinogenemia y en hepatocarcinomas fibrolamelares. Se caracterizan por ser PAS y orceína negativos. Los estudios inmunohistoquímcos muestran una fuerte positividad para el fibrinógeno, habiéndose descrito también positividades para los factores C3 y C4 del complemento. Los hepatocitos se distribuyen sin patrón, irregularmente. Ultraestructuralmente las cisternas del retículo endoplásmico rugoso (RER) están dilatadas y contienen un material amorfo, granular o ligeramente fibrilar, de moderada electrondensidad (7,8,9).
La epilepsia mioclónica familiar progresiva o enfemermedad de Lafora se caracteriza por los cuerpos del mismo nombre, estructuras intracitoplasmáticas de entre 1 y 20 micras que aparecen en células del SNC (especialmente en núcleos de la base), hígado y miocardio. Son PAS positivas y orceína negativas. El microscopio electrónico demuestra la presencia de glucógeno de gránulob , material fibrilar y organelas de aspecto normal (7).
La glucogenosis de tipo IV, enfermedad hereditaria por almacenamiento de glucógeno debida a un déficit de una enzima ramificante, se caracteriza por acumulación del glucógeno anormal en células hepáticas, musculares extriadas y del SNC, formando agregados citoplasmáticos PAS positivos y diastasa resistentes. Las células más afectadas en el hígado son las de localización periportal. Con el electrónico se observan depósitos de glucógeno y un material fibrilar no rodeados por membrana (7).
Los cambios oncocíticos que a veces aparecen junto a los tabiques conectivos en algunas cirrosis, son negativos con el PAS y orceína, demostrando ultraestructuralmente la hiperplasia mitocondrial (7).
PAS / D |
Orceína |
Inmuno |
Distribución |
ME |
|
Cianamida |
+ / S |
- |
- |
Periportal |
Depósitos de glucógeno b y restos de organelas |
Hepatitis B |
- |
+ |
HbsAg |
Irregular |
Cisternas de R.E.L. con estructuras filamentosas del virus |
Inducción enzimática |
- |
- |
- |
Perivenular |
Hiperplasia R.E.L. |
Enfermedad depósito fibrinógeno |
- |
- |
Fi + C3 +/- C4 +/- |
Irregular |
Cisternas de R.E.R. con material amorfo, granular |
Glucogenosis IV |
+ / R |
- |
- |
Periportal |
Depósitos de glucógeno y material fibrilar |
Enfermedad de Lafora |
+ / S |
- |
- |
Periportal y focal |
Glucógeno b y mitocondrias |
Cambios oncocíticos |
- |
- |
- |
Focal, junto a septos fibrosos |
Numerosas mitocondrias |
2.- Vazquez JJ, Cervera S. "Cyanamide induced liver injury in alcoholics". Lancet, 1: 361-362, 1.980.
3.- Bruguera M, Pares A, Heredia D, Rodés J. "Cyanamide hepatotoxicity. Incidence and clinico-pathological features". Liver, 7: 216-222, 1.987.
4.- Bruguera M, Lmar C, Bernet M, Rodés J. "Hepatic disease associated with ground-glass inclusions in hepatocytes after cyanamide therapy". Arch Pathol Lab Med, 110: 906-910, 1.986.
5.- Valérdiz S, Vazquez JJ. "Cyanamide and its calcium form: Do they differ vith respect to their action on th liver cell?". Appl Pathol, 7: 344-349, 1.989.
6.- Chisari FU, Filippi P, Buras J, McLachlan A, Popper H, Pinkert CA, Palmites RD, Brinster RL. "Structural and pathological effects of synthesis of hepatitis B virus large envelope polypeptide in transgenic mice". Proc Natl Acad Sci, 84: 6909-6913, 1.987.
7.- Vazquez JJ. "Ground-glass hepatocytes: light and electron microscopy. Characterization of the different types". Histol Histopath, 5: 379-386, 1.990.
8.- Callea F, De Vos R, Togni R, Tardanico R, Vanstapel MJ, Desmet VJ. "Fibrinogen inclusions in liver cells: a new type of ground-glass hepatocyte. Immune light and electron microscopic characterization". Histopathology, 10: 65-73, 1986.
9.- I.O.L. NG, M. NG, E.C.S. LH, P.C. WU. "Endoplasmic storage disease of liver: characterization of intracytoplasmic hyaline inclusions". Histopathology, 15: 473-481, 1989.
10.- Alonso-Marti C, Moreno A, Barat A, Solera JC, Oliva H. "Co-existence of hepatocyte ground-glass inclusions from several causes". Histopathology, 16: 304-307, 1.990.
11.- Sáenz de Santa María J, Moreno Casado J y Sánchez Satrústegui JF. "Lesión hepática por cianamida. Estudio de un caso y revisión de la bibliografía". Rev Esp Enf Ap Digest, 73(4): 417-420, 1988.
12.- Román Llorente FJ, Iglesias García E, Fojón Polanco S, Mariño Callejo A, Pia Iglesias G, Gordo Fraile P. "Hepatotoxicidad inducida por cinanamida. Revisión de las alteraciones anatomopatológicas a propósito de un caso". An Med Intern, 6(11):589-590, 1989.
