IV. APLICACIÓN CLÍNICA.



El estudio de la ploidía de ADN en tumores sólidos revela que las células tumorales a menudo poseen cantidades anormales de ADN (aneuploidías de ADN) en comparación con las células normales. En función del estatus de ploidía los tumores pueden ser clasificados como tumores con contenido diploide o aneuploide de ADN. Como se ha mencionado con anterioridad, las medidas del contenido en ADN deben ser referidas a células referencia con contenido normal en ADN y las diferencias entre ambas deben ser expresadas en términos del INDICE DE ADN. El estudio de la ploidía de ADN ha mostrado tener significado pronóstico independiente en diferentes tipos de cáncer.
Como ejemplos más representativos del material estudiado en nuestro Servicio Común de Citometría, referimos:
a) 91 pacientes con carcinoma laringo-faríngeo, 43 tratados sólo con cirugía y 48 con cirugía y radioterapia a partir de muestras en fresco. Resultados: 60% aneuploides, 74% en faringe y 46% en laringe. Los tumores aneuploides mostraron un peor comportamiento en todos los pacientes independientemente de haber sido tratados con radioterapia.
b) 88 pacientes con carcinoma colorrectal operados con intención curativa y no tratados con radio o quimioterapia. Resultados: 47.7% diploides y 52.3% aneuploides. La fase S media fue 14.6% para diploides y 16.9% para aneuploides. El 26% de los tumores diploides recurrieron en los 12 meses posteriores a la intervención frente a un 36.9% en aneuploides.

Para la cuantificación de la actividad proliferativa mediante Citometría de Flujo procedemos a calcular mediante modelos matemáticos el porcentaje de células en fase S. El estudio de %fase S y ploidía de ADN en distintos tumores como linfomas no Hodgkin, neuroblastoma y cánceres de mama, ovario, colon, pulmón y vegiga han mostrado poseer significado pronóstico. A menudo las células tumorales poseen una fase S aumentada en comparación con las células normales del mismo tejido. Siguiendo las recomendaciones de la Conferencia de Consenso para el ADN (Cytometry 14:471, 1993) es necesario establecer puntos de corte para el porcentaje de células en fase S separadamente para tumores diploides y aneuploides. En nuestra experiencia hemos encontrado que:
a) En el carcinoma laringo-faríngeo, la fase S es muy superior en tumores aneuploides respecto a los diploides, en ganglios linfáticos positivos respecto a negativos y en estados avanzados respecto a estados tempranos de la enfermedad. Así mismo, la fase S fue mayor en tumores poco diferenciados y se encontró ser un buen estimador de recurrencia y metástasis.
b) En el caso del carcinoma colorrectal, se encontró tanto en tumores diploides como aneuploides una mayor recurrencia en aquellos con fase S por encima del punto de corte frente a los de fase S por debajo del mismo.
c) En el carcinoma epidermoide de pulmón la influencia de la fase S del ciclo celular fue estudiada mediante análisis multivariante mostrando que por cada aumento en una unidad de la proporción de células en fase S se incrementa el riesgo de morir en 1.026 (IC 1.011-1.042, p<0.001).
Pero, ¿cuál es el valor real del estatus de ploidía así como de la actividad proliferativa analizado por Citometría de flujo? Con el fin de utilizar estos datos como información complementaria de valor predictivo en el manejo terapeútico de estos pacientes, definimos un Perfil Cinético de Comportamiento combinando estos dos parámetros citométricos. Este puede ser:
* Perfil cinético favorable: tumores diploides con baja fase S = Bajo riesgo de recurrencia
* Perfil cinético desfavorable: tumores diploides con alta fase S y todos los aneuploides = Alto riesgo de recurrencia.
Este parámetro ha demostrado poseer significado pronóstico en nuestros casos estudiados de carcinoma de colon y laringo-faríngeo.

Por otra parte, si asociamos los parámetros clínico-patológicos y el perfil cinético podemos formular índices pronósticos que pueden ser aplicados para clasificar pacientes con alto riesgo de recidivas y metástasis de manera individualizada. Hemos encontrado capacidad discriminatoria para el comportamiento biológico en el carcinoma colorrectal y en el carcinoma epidermoide de pulmón. La formulación para colorrectal es la siguiente:
IP = (0.1214 x %S) + (1.140 x Estadio 2) + (1.827 x Estadio 3)

En la siguiente gráfica se muestra el distinto comportamiento para tumores colorrectales según este índice pronóstico en relación al tiempo de recurrencia expresado en meses.

El objetivo final ha sido encontrar parámetros de seguimiento reproducibles, objetivos y complementarios a los clínico-patológicos que nos permita estimar en cada caso la agresividad potencial de la neoplasia y su correspondiente monitorización terapeútica.



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