Emilio Artacho Pérula, Rafael J. Luque Barona(*), Rafael Roldán Villalobos, Antonio López Beltrán(**).

Departamentos de Ciencias Morfológicas, Universidad de Córdoba y Anatomía Patológica, (*)H.U. Virgen del Rocío, Sevilla y (**)Reina Sofía, Córdoba.

Introduccion: La hiperplasia adenomatosa atípica prostática es una proliferación de pequeños acinos que puede ser confundida con el adenocarcinoma prostático bien diferenciado y que recientemente se ha señalado como posible lesión precursora del mismo. El presente trabajo evalúa las características morfométricas de la hiperplasia atípica adenomatosa respecto al adenocarcinoma y la hiperplasia nodular prostática.

Material y métodos: Estudiamos muestras procedentes de 27 prostatectomías radicales , fijadas en formol e incluidas en parafina que contenían focos de hiperplasia nodular (n=21), hiperplasia adenomatosa atípica (n=18) y adenocarcinoma bien diferenciado (n=18). Se utilizaron secciones teñidas con hematoxilina-eosina para la determinación de parámetros morfométricos nucleares de tamaño y forma. En cada foco se midieron los núcleos de las células acinares en una media de seis campos seleccionados mediante muestreo sistemático.

Resultados: Se aprecia un aumento del área nuclear desde la hiperplasia nodular a la hiperplasia adenomatosa atípica y el adenocarcinoma (31.74 ± 6.56 m m², 34.59 ± 3.3 m m² y 43.95 ± 7.22 m m² respectivamente). Este mismo incremento se observa en los distintos parámetros de tamaño nuclear. Los parámetros relativos a la forma muestran que la hiperplasia adenomatosa atípica se encuentra entre la hiperplasia nodular y el adenocarcinoma.
Conclusión: Los parámetros morfométricos utilizados permiten discriminar entre la hiperplasia adenomatosa atípica y el adenocarcinoma prostático. Por otro lado, las características morfométricas de la hiperplasia adenomatosa atípica la sitúan entre la hiperplasia nodular y el adenocarcinoma, lo que apoyaría los indicios que apuntan hacia el carácter preneoplásico de esta entidad.

PALABRAS CLAVE: Morfometría, próstata, hiperplasia adenomatosa atípica, adenocarcinoma prostático.

La hiperplasia adenomatosa atípica de próstata es una lesión que tiende a ser considerada como el final de un espectro entre las proliferaciones de pequeñas glándulas prostáticas que pueden simular un adenocarcinoma y éste (1). Muestra características citohistológicas intermedias entre la hiperplasia nodular y el adenocarcinoma, que han sido revisadas recientemente (2). También de forma reciente se ha realizado una reunión de consenso en la que se agrupó bajo el concepto de "hiperplasia adenomatosa atípica" todo el grupo de alteraciones referidas en la literatura como adenosis, adenosis atípica, hiperplasia de pequeños acinos atípicos e hiperplasia atípica, restringiéndose su uso a lesiones bien definidas propias de la zona de transición (3).

Dado que algunos datos sugieren que la hiperplasia adenomatosa atípica pudiera ser la lesión precursora del cáncer en la zona de transición de la próstata, realizamos una determinación de una serie de parámetros morfométricos nucleares en un grupo de prostatectomísa radicales incluidas totalmente, que contenían focos de hiperplasia nodular, hiperplasia adenomatosa atípica y adenocarcinoma bien diferenciado.

Se recogieron las muestras correspondientes a prostatectomías radicales incluidas totalmente entre 1991 y 1995 en el Hospital Universitario Reina Sofía de Córdoba. Se seleccionaron 27 casos, entre los que se demostraron 18 focos de adenocarcinoma bbien diferenciado (Gleason 1-2), 18 focos de hiperplasia adenomatosa atípica y 21 de hiperplasia nodular. Se obtuvieron secciones de 5 m m que fueron teñidas con hematoxilina-eosina, de los bloques correspondientes a áreas representativas; sobre las que se realizó la cuantificación de parámetros morfométricos.

El análisis cuantitativo se llevó a cabo en el sistema de análisis de imagen usado habitualmente por nuestro grupo (4), que consiste en un microscopio Olympus BH-2 modificado por Bico A/S (Glostrup, Dinamarca) para métodos estereológicos, equipado con un sistema de motores que permite un movimiento automatizado del portaobjetos en los ejes ‘x’ e ‘y’ y con ello una selección sistemática de los campos de visión. La fuente de luz es una lámpara halógena de 10oW cuya potencia es modificable por el observador. El microscopio está conectado a una cámara Hitachi VK-C150ED que envía las imágenes observadas a un computador Ambra, PC-compatible conectado a un monitor estándar para el manejo de programas y a un monitor de alta resolución para la observación de las imágenes adquiridas. El computador se encuentra equipado con una tarjeta digitalizadora Data Translation DT2851 y con el software procesador de imagen Imago3 (Servicio de Inteligencia Artificial, Universidad de Córdoba), con el que se realizan las mediciones.

Se cuantificaron parámetros de tamaño (área, perímetro, radios máximo, mínimo y medio; densidad superior de radios, diámetro equivalente al círculo, diámetros de feret X e Y) y forma (factor de áreas, factor forma PE, índice de separación de la forma circular y perímetro²/área) nucleares. Los datos obtenidos fueron introducidos en una hoja de datos y se obtuvo la estadística descriptiva correspondiente a cada grupo con el paquete estadístico SPSS PC+ v8.0. La comparación de medias se llevó a cabo mediante ANOVA y se usó el test de Scheffe para la comparación de pares de grupos.

La figura 1 muestra los tres grupos en estudio. En las tablas 1 y 2 se muestra la estadística descriptiva correspondiente a cada parámetro morfométrico y el resultado del análisis de la varianza. En las gráficas 1 y 2 se muestran los diagramas de caja correspondientes.

Se observó un aumento del área media nuclear entre la hiperplasia nodular (31.74 ± 6.56 m m²) a la hiperplasia adenomatosa atípica (34.59 ± 3.3 m m²) y el adenocarcinoma (43.95 ± 7.22 m m²). Esta tendencia se observa también en el resto de los parámetros de tamaño excepto la densidad superior de radios.

El análisis de la varianza mostró diferencias entre los grupos con alta significación estadística (p<0.01) para todos los parámetros de tamño excepto la densidad superior de radios y para los parámetros de forma (p<0.01) investigados.

Las comparaciones entre dos grupos mostraron diferencias significativas entre hiperplasia nodular y adenocarcinoma y entre hiperplasia adenomatosa atípica y adenocarcinoma en los parámetros de tamaño. Sólo los parámetros de forma y uno de los de tamaño (diámetro equivalente al círculo) mostraron diferencias significativas entre hiperplasia nodular e hiperplasia adenomatosa atípica.

Aunque las características histológicas de la hiperplasia adenomatosa atípica prostática se encuentran bien definidas (3) y han sido recientemente revisadas (5), algunos casos siguen siendo diagnosticados como adenocarcinomas. Por otro lado, aunque algunos autores la consideran como una variante de la hiperplasia nodular que imita la arquitectura del cácer de próstata (6), otros sugieren que pudiera ser el precursor del adenocarcinoma bien diferenciado de la zona de transición.

La aplicación de métodos cuantitativos puede ser útil en ambos aspectos, ya que por un lado pueden permitir la discriminación entre lesiones y por otro pueden dar datos acerca de la posible evolución desde lesiones premalignas al cáncer (8). En la próstata existen escasos estudios, fundamentalmente aplicados al adenocarcinoma y la neoplasia intraepitelial prostática, tanto referidos a parámetros morfométricos (9,10) como más recientemente estimaciones estereológicas del volumen nuclear, que parece estar correlacionado con el pronóstico de los pacientes (11, 12).

En este trabajo demostramos la utilidad de la morfometría para diferenciar entre hiperplasia adenomatosa atípica y adenocarcinoma, aunque futuros estudios utilizando el análisis discriminante podrían aportar un mayor rendimiento de estos métodos. observamos asímismo que los valores correspondientes a hiperplasia adenomatosa atípica e hiperplasia nodular son los más parecidos, si bien se aprecia un aumento progresivo desde la hiperplasia nodular al carcinoma, sugiriendo un paso progresico de un escalón al siguiente de una secuencia preneoplásica.

1. Bostwick DG, Qian J. Atypical adenomatous hyperplasia of the prostate. Relationship with carcinoma in 217 whole-mounted prostatectomies. Am J Surg Path 1995;19:506-518.
2. Bostwick DG, Srigley J, Grignon D, Maksem J, Humphrey P, van der Kwast T, Bose D, Harrison J, Young R. Atypical adenomatous hyperplasia of the prostate: Morphologic Criteria for Its Distinction from Well-Differentiated Carcinoma. Hum Pathol 1993;24:819-832..
3. Bostwick DG, Algaba F, Amin MB, Ayala A, Eble J, Goldstein N, Helpap B, Humphrey P, Grignon D, Jones EC, McNeal J, Montironi R, Qian J, Ro J, Srigley J, Tetu B, Troncoso P, True L, Wheeler T, Young RH. Consensus statement on terminology: Recommendation to use atypical adenomatous hyperplasia in place of adenosis of the prostate. Am J Surg Pathol 1994;18:1069-1070.
4. Artacho-Pérula E. Roldán Villalobos R. Application of the image analysis system and Imago program to biological samples. Res Exp Med 1994, 194:35-44.
5. Grignon DJ, Sakr WA. Atypical adenomatous hyperplasia: critical review. Eur Urol 1996;30:206-211.
6. Epstein JI.: Adenosis (Atypical adenomatous hyperplasia):Histopathology and relationship to carcinoma. Path Res Pract 1995, 191:888-898.
7. Cheng L, Shan AL, Cheville JC, Qian JQ, Bostwick DG. Atypical adenomatous hyperplasia of the prostate. A premalignant lesion. Cancer Res 1998;58:389-391.
8. Artacho-Pérula E. Roldán-Villalobos R. Salas-Molina J. Vaamonde-Lemos R. Histomorphometry of normal and abnormal cervical samples. Anal Quant Cytol Histol 1993, 15: 290-297.
9. Blom JHM, Ten Kate FJW, Schroeder FH, van der Heul RO. Morphometrically estimated variation in nuclear size. A useful tool in grading prostatic cancer. Urol Res 1990;18:93-99.
10. Partin AW, Walsh AC, Pitcock RV, Mohler JL, Epstein JI, Coffey DS. A comparison of nuclear morphometry and Gleason grade as a predictor of prognosis in stage A2 prostate cancer: A critical analysis. J Urol 1989;142:1254-1258.
11. Fujiyama K, Sasaki M, Aoyama T, Itoh T, Yoshida O. Prognostic criteria in patients with prostate cancer: Correlation with volume weighted mean nuclear volume. J Urol 1995;154:2123-2127.
12. Nielsen K, Overgaard J, Bentzen SM, Bruun E. Histological grade, DNA ploidy and mean nuclear volume as prognostic factors in prostatic cancer. APMIS 1993;101:614-620.

TABLA 1:Datos cuantitativos de los parámetros morfométricos de tamaño y resultados del análisis de la varianza.

Leyenda común: HN: Hiperplasia nodular, HAA: Hiperplasia adenomatosa atípica, ACA: Adenocarcinoma. Comparaciones entre pares de grupos (test de Scheffe): N.S.: no significativo, *: p<0.05, **: p<0.01, ***:p<0.001.

Leyenda común: HN: Hiperplasia nodular, HAA: Hiperplasia adenomatosa atípica, ACA: Adenocarcinoma. Comparaciones entre pares de grupos (test de Scheffe): N.S.: no significativo, *: p<0.05, **: p<0.01, ***:p<0.001.