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ADENOMAS HIPOFISARIOS. ASPECTOS MORFOLÓGICOS Y MOLECULARES.
María Niveiro de Jaime (niveiro_mar@gva.es)
Hospital
General Universitario de Alicante
Introducción.
Los adenomas hipofisarios (AH) son expansiones clonales
de células adenohipofisarias que pueden originar una amplia variedad de
síndromes clínicos derivados de la producción de una o varias hormonas,
o secundarios al crecimiento local. Los AH constituyen un 10 % de los
tumores intracraneales, si bien el estudio cuidadoso de las hipófisis
en autopsia muestran su presencia en un 20 % de los casos (1, 2). El aumento
de la sensibilidad diagnóstica como consecuencia de la incorporación de técnicas como el TAC o la resonancia magnética,
ha determinado un aumento de su prevalencia en series clínicas. Inicialmente,
los AH fueron clasificados siguiendo criterios tintoriales en acidófilos,
basófilos y cromófobos. La microscopia electrónica demostró que todos
los AH tienen gránulos y que, por lo tanto, los adenomas cromófobos, entendidos
como adenomas sin gránulos, no existen. Una aportación destacada de la
ultraestructura fue la subclasificación de los AH por la densidad granular.
Los adenomas densamente granulados, dependiendo del contenido de sus gránulos,
se expresarían en microscopía óptica como adenomas acidófilos o basófilos,
y los adenomas pobremente granulados serían tintorialmente cromófobos.
Además, la microscopía electrónica puso de manifiesto peculiaridades que
ayudaron a identificar algunas variedades de AH. Así se identificaron
los denominados cuerpos fibrosos en adenomas secretores de GH pobres en
gránulos. Los prolactinomas presentaban de forma característica exocitosis
granular de situación anormal, y los corticotropinomas presentarían de
forma característica numerosos microfilamentos tipo II de disposición
perinuclear además de gránulos secretores con contenido de densidad variable.
Una aportación de la ultraestructura fue la identificación de AH con alto
contenido mitocondrial, tintorialmente acidófilos, y silentes desde el
punto de vista hormonal. La sistemática aplicación de la inmunohistoquímica
en los años 80 cambió totalmente el panorama al permitir la clasificación
de los AH desde el punto de vista de la producción hormonal, si bien se
originaron nuevos problemas como la observación de un alto porcentaje
de adenomas plurihormonales, o cómo interpretar la frecuente expresión
inmunohistoquímica de hormonas gonadotropas.
Además de la valoración hormonal,
la inmunohistoquímica puede aportar información diagnóstica que no hace
necesario, en la mayor parte de los casos, el estudio ultraestructural.
Las tinciones con citoqueratinas o con marcadores de proteínas mitocondriales
permiten la valoración de aspectos hasta hace poco limitados a los estudios
ultraestructurales. Además, el estudio de la actividad proliferativa con
Ki-67 o de la expresión de determinadas proteínas codificadas por genes
tumor supresores como p53 también ha aportado información de interés.
Finalmente la aplicación de técnicas moleculares ha proporcionado importantes
aportaciones que pueden ayudar a entender la patogénesis de algunas variedades
de adenoma.
El objetivo del siguiente artículo
es revisar algunos aspectos de la patología de los adenomas hipofisarios,
especialmente en lo referente a su valoración inmunohistoquímica, general
y hormonal, y de manera especial, comentar los aspectos
moleculares que pueden estar implicados en el desarrollo de los diferentes
tipos de AH.
Clasificación de los AH.
La clasificación de los AH puede
basarse en datos radiológicos, clínicos, ultraestructurales o inmunohistoquímicos.
Sin embargo, la clasificación mas útil es la basada en los datos morfológicos
teniendo en cuenta la forma de presentación clínica (clasificación clínico-patológica)
(1).
Familia GH-PRL-TSH
Adenomas productores de GH (somatotropo)
Densamente granulados
Pobremente granulados
Mamosomatotropos
Somatotropo silente
Adenomas productores de prolactina
Adenomas lactotropos (prolactinomas)
Adenomas de célula madre acidófila
Prolactinoma
silente
Adenomas productores de TSH (tirotropinomas)
Tirotropinoma
Tirotropinoma silente
Familia ACTH
Adenoma corticotropo funcionante
Adenoma corticotropo silente
Familia Gonadotropos
Adenoma gonadotropo funcionante
Adenoma gonadotropo silente
Adenoma nulo
Adenoma oncocítico
ADENOMAS SOMATOTROPOS:
EPIDEMIOLOGIA Y PRESENTACIÓN CLINICA:
Los adenomas somatotropos, constituyen
aproximadamente el 10-15% de todos los adenomas hipofisarios. La mayoría
de ellos son adenomas funcionantes que segregan en exceso hormona del
crecimiento (GH). Este exceso provoca acromegalia en adultos, caracterizada
por sobrecrecimiento de tejidos blandos, vísceras (organomegalia), huesos
de la cara y partes acras y gigantismo cuando afecta a niños en crecimento,
con retardo en el cierre epifisario
y consiguiente aumento exagerado de la talla y presencia de extremidades
desproporcionadamente largas. Algunos pacientes acromegálicos también
presentan signos derivados de la hipersecreción de prolactina por las
células neoplásicas, aunque esta puede ser debida a efecto de sección
del tallo hipofisario. Desde el punto de vista bioquímico se observa un
aumento sérico en los niveles de hormona GH,
IGF-1(insulin-growth factor-1) y en muchos de ellos aumento de
otras hormonas como prolactina
y subunidad alfa (1,2). Radiológicamente, sólo un 20-30% de adenomas somatotropos
corresponden a microadenomas (<10mm), siendo la mayoría macroadenomas
(1,2). En nuestra experiencia hemos estudiado un grupo de 26 adenomas somatotropos, 25 procedentes de pacientes con
acromegalia y uno con gigantismo. En un 90 % se trataba de macroadenomas, un 50 % de los cuales presentaron extensión
extraselar.
PATOLOGÍA.
La aplicación rutinaria de la inmunohistoquímica
hormonal ha permitido realizar clasificaciones clinicopatológicas más funcionales teniendo en cuenta los hallazgos
morfológicos y la presentación clínica, desplazando cada vez más el uso
de la microscopía electrónica. Inicialmente los adenomas somatotropos
eran caracterizados como adenomas acidófilos o cromófobos y ultraestructuralmente clasificados en adenomas
densamente granulados (DG), pobremente granulados (PG), adenomas
mixtos pobre y densamente granulados, adenomas mamosomatotropos y adenomas
de célula madre acidófila (1,2). La inmunohistoquímica hormonal permite
determinar la presencia de GH, y realizar una estimación de la densidad
granular, sin necesidad de recurrir a la microscopia electrónica. Los
adenomas pobremente granulados presentan menor inmunoreactividad para
GH, preferentemente de disposición periférica, en semiluna. Además, esta variedad de adenoma se caracteriza por
presentar con la inmunotinción de citoquetinas un patrón paranuclear en gota,
muy característico y que corresponde a los acúmulos de filamentos (“cuerpos fibrosos”) observados en microscopia
electrónica (1,3 ). Los adenomas densamente granulados presentan positividad granular difusa para GH en todo el citoplasma. Presentan
un patrón de tinción de citoqueratinas mas
perinuclear, y con frecuencia coexpresan alfa-subunidad y hormonas
glucoproteicas. Por otra parte es posible observar casos con características
mixtas. Por ello hemos clasificado nuestros casos por la población celular
predominante. De los 26 adenomas somatotropos estudiados, 15 correspondieron
a pobremente granulados y 11 a densamente granulados . La mayor parte
de los pobremente granulados presentaron positividad para prolactina.
Sin embargo el 100% de los densamente
granulados frente a un 15% de los pobremente granulados mostraron inmunoreactividad
para hormonas gonadotropas (p<0,05)); por último el 90 % de los densamente
granulados mostró positividad para subunidad alfa frente a un 15% de los pobremente granulados (p<0,05).
El 100% de los adenomas pobremente granulados mostró positividad para
citoqueratina con patrón en gota frente a
un 33% de los densamente granulados, presente además en una proporción
menor de células.
La aplicación de Ki-67 permite medir la actividad proliferativa tumoral
y determinar si existen diferencias según fenotipos morfológicos (4).
Los adenomas somatotropos localmente agresivos presentan mayor actividad proliferativa con Ki67 (5). En nuestra serie,
la actividad proliferativa de los adenomas somatotropos es menor
a la observada en los adenomas gonadotropos y en los prolactinomas (cifras
expresadas en células positivas por 1000). Los adenomas somatotropos densamente
granulados presentaron cifras medias de actividad proliferativa algo mayores
que los densamente granulados (ver figura). Con independencia de tipo hormonal, sí se observa
una mayor actividad proliferativa en los adenomas con extensión extraselar
(media de 17 por 1000 versus 4 por 1000).
Otro aspecto
a destacar y que puede ser valorado mediante inmunohistoquímica es la presencia en las células neoplásicas con
cambio oncocítico. Dicho cambio puede ser actualmente
valorado utilizando anticuerpos frente a mitocodrias. Algunos autores,
describen un comportamiento más agresivo en adenomas somatotropos con
cambio oncocítico (6), no obstante la literatura es escasa y contradictoria;
en nuestra serie no se han observado diferencias.
Recientemente
se ha estudiado el papel de la angiogénesis en los tumores hipofisarios. Los adenomas somatotropos
parecen presentar menor densidad en microvasos que las otros tipos de
adenoma. Estos autores no encuentran asociación entre densidad microvascular
y actividad proliferativa mediada con Ki67 (7)
ALTERACIONES MOLECULARES.
Las modernas teorías sobre tumorogénesis sugieren que las alteraciones
genéticas juegan un papel en la iniciación y promoción de los AH. Una
alteración génica relevante que puede jugar un papel importante en la
génesis de los adenomas somatotropos, consiste en la mutación en el gen
que codifica la subunidad alfa de las proteínas G (gen GNSA) (8). La mutación
produce una ganancia de función de las proteínas G, adquiriendo las células
mutadas la capacidad de mantener niveles altos de AMPc, independiente
de las señales extracelulares (actividad adenilatociclasa constitutiva)
que da lugar a la proliferación mantenida de las mismas (8).Las mutaciones
hasta ahora descritas se localizan en
el codón 201 (exón 8) y codón 227 (exón 9),de dicho gen(9) . Esta mutación
denominada “gsp” ha sido descrita entre otros tumores , en adenomas somatotropos, con frecuencias según las series , comprendidas entre el 4,4% y 40%.(8,9,10,11).
En nuestra serie hemos realizado un estudio preliminar con 10 adenomas
somatotropos de los cuales 3 (30%) mostraron alteración genética mediante
la técnica SSCP, uno en el exón 8 y 2 en el exón 9. Varios grupos han
intentado determinar las características clínicas , biológicas y morfológicas
de los adenomas con mutación gsp. Algunos trabajos han descrito que los
adenomas GH gsp+ presentan menor tamaño (8,10,12) y cifras basales menores
de GH.(8), lo que no es corroborado por otros autores.(9). En relación
con el fenotipo morfológico, la mutación gsp parece ser más frecuente
en adenomas densamente granulados (12). Por último también se ha sugerido
que los pacientes con adenomas gsp + presentan
una mayor sensibilidad al tratamiento con análogos de la somatostatina
como el octeótrido (10,13), que es el tratamiento médico de elección en
estos pacientes.
Un gen recientemente identificado
es PTTG (pituitary tumor transforming gene). Se localiza en 5q33
y codifica una proteina de 202 aa, habiéndose identificado un aumento
de actividad en los adenomas hipofisarios. Su activación determina la
activación de factores de crecimiento como bFGF además de inducir angiogénesis
(14). Zhang y cols observan un aumento de actividad de PTTG en los 13
adenomas somatotropos estudiados. Una alta expresión de PTTG parece asociarse
con un comportamiento localmente agresivo (14)
•
Otras alteraciones moleculares. Se
han descrito mutaciones conservadoras en la región V3 de la isoforma alfa
de la protein kinasa C (PKC)
en adenomas hipofisarios invasivos(15).
En relación con el gen del retinoblastoma, se han descrito pérdidas
de un alelo relacionado con este gen en adenomas ampliamente invasivos
y en carcinomas hipofisarios. Este locus está intacto en adenomas pequeños
no agresivos (16,17).
No se han identificado mutación del
gen p53 en adenomas hipofisarios. En ocasiones puede observarse positividad
inmunohistoquímica en una pequeña proporción de células, que corresponde
a proteína no mutada, y sin significado conocido. En nuestra serie, 5
de los adenomas somatotropos presentaron positividad para p53 en 5-15
% de las células (18).
El gen Her2/neu no parece jugar ningún
papel en los AH (19).
ADENOMAS ASOCIADOS A HIPERPROLACTINEMIA
Prolactinoma.
Es el tipo mas frecuente de adenomas
si bien su buena respuesta la tratamiento médico a determinado que su
prevalencia en las series quirúrgicas sea baja. En nuestro material el
grupo esta representado con 6 casos ( 8 %). En todos los casos se trataba
de macroadenomas con extensión extraselar con mala respuesta al
tratamiento. Desde el punto de vista clínico, origina en mujeres el clásico
sindrome de amenorrea-galactorrea. En mujeres de mayor edad puede predominar
los síntomas derivados del crecimiento local. En el hombre puede haber
pérdida de la líbido e impotencia. Las cifras de prolactina suelen estar
elevadas por encima de 200 microg/ml. Las hiperprolactinemias que aparecen
como consecuencia de efecto de sección del tallo en adenomas no secretores
presentan cifras menores. En el prolactinoma las pruebas de estimulación
con TRH no modifican las cifras de prolactina.
Los microadenomas suelen presentase
en mujeres jóvenes y en los bordes laterales de los lóbulos de la adenohipófisis.
Los macroadenomas suelen tener un comportamiento localmente destructivo
con invasión del seno esfenoidal o extensión supraselar.
En general los prolactinomas son
tumores tintorialmente cromófobos, con crecimiento difuso, aunque en ocasiones
el citoplasma puede tener una leve basofilia como consecuencia de la gran
cantidad de retículo endoplásmico rugoso que presentan sus células. La
inmunohistoquímica es característica con positividad paranuclear para prolactina (patrón denominado tipo
Golgi), y muy raramente expresan otras hormonas. Desde el punto de vista
ultraestructural se caracterizan por estar constituido por células
ricas en retículo endoplásmico rugoso, con aparato de Golgi paranuclear
bien desarrollado, con gránulos inmaduros. Los gránulos de secreción son,
en general, escasos. De manera característica es posible observar gránulos
que vierten su contenido entre dos células, lo que ha sido denominado
exocitosis de situación anormal.
Mucho mas infrecuente es el prolactinoma
denso en gránulos (adenoma lactotropo densamente granulado), tintorialmente
acidófilo y caracterizado por una mayor densidad en gránulos, que pueden
alcanzar los 700 nm de diámetro.
El prolactinoma es el tipo de adenoma
mas frecuente observado en la neoplasia maligna múltiple tipo I (MEN-I).
El gen de la menina se localiza en 11q13 y fue mapeado y secuenciado en
1997. En un 15-20 % el tumor hipofisario puede ser la primera manifestación
de la enfermedad. El 85 % de los casos corresponden a macroadenomas con
extensión extraselar en el 30 % (20).
Adenoma de célula madre acidófila.
Se caracteriza por presentar hiperprolactinemia
asociada a síntomas menores derivados de la secreción de GH. La morfología
corresponde a un adenoma tintorialmente cromófobo o levemente acidófilo,
con arquitectura difusa. La inmunohistoquímica demuestra positividad para
prolactina, aunque no con el característico patrón Golgi de los prolactinomas,
siendo posible la demostración en una proporción vairble de células de
GH. Con frecuencia acumula mitocóndrias, lo que puede ser la causa de
la acidofilia que puede presentar. Por otra parte, la presencia de cambio
oncocítico en un prolactinoma puede ser indicativo de mayor agresividad.
Estos tumores pueden contener cuerpos fibrosos, lo que puede ser demostrado
con citoqueratinas. Las alteraciones mitocondriales observadas en el estudio
ultraestructural pueden ayudar en el diagnóstico. Su identificación tiene
importancia ya que son adenomas con mayor agresividad local y tendencia
a la recidiva. Presentan, además, pobre respuesta al tratamiento con bromocriptina.
ALTERACIONES
MOLECULARES
Mutaciones ras
Mutaciones del gen ras: existe un caso descrito correspondiente
a un prolactinoma de comportamiento
agresivo, con presencia de mutación en el codón 12 del gen H-ras (21),
lo que no ha sido confirmado en series mas amplias (22). En contraste
mutaciones de ras si han sido detectadas en carcinomas hipofisarios, sugiriendo
esto que dicha mutación supone un evento en la malignización.
ADENOMAS CORTICOTROPOS
Presentación clínica.
El hipercortisolismo dependiente
del exceso de producción de ACTH por la hipofisis constituye la enfermedad
de Cushing, que corresponde a 2/3 de los casos de síndrome de Cushing.
La producción de proopiomelanocortina puede asociarse a aumento de MSH
lo que origina hiperpigmentación cutánea. Antes del desarrollo de las
técnicas de dignóstico por imagen, muchos casos de enfermedad de Cushing
eran tratado con adrenalectomia bilateral, con posterior desarrollo de
un síndrome de Nelson. Con la radiografía de cráneo no se observa lesión
en la mayoría de las ocasiones. El TAC y la RM han aumentado considerablemente
la sensibilidad diagnóstica. Los tumores de mayor tamaño se observan en
el S. de Nelson, o corresponden a adenomas corticotropos silentes.
Patología.
La mayor parte de los casos corresponden
a adenomas densamente granulados, tintorialmente basófilos, con arquitectura difusa o trabecular.
Presentan grados variables de positividad con ACTH, y pueden expresar otros componentes de
POMC. La microscopía electrónica demuestra numerosos gránulos de secreción
de 150-450 nm, con contenido de
densidad variable. Un hallazgo destacado es la presencia
de numerosos filamentos de disposición perinuclear y que corresponden
a citoqueratina como puede demostrarse con inmunohistoquímica. Como consecuencia
del efecto supresor de los corticoesteroides sobre las células corticotropas
no tumorales se produce un acúmulo de filamentos de citoqueratina que
dan un aspecto hialino al citoplasma celular (cambio hialino de Crooke).
La tinción con citoqueratinas de bajo peso demuestra una fuerte tinción
en forma de anillo que rodea al núcleo. Más infrecuentes son los adenomas
pobremente granulados, de aspecto cromófobo con H&E.
En nuestra serie hemos identificado
6 adenomas corticotropos (8%), dos de ellos silentes, cuatro macroadenomas
y dos microadenomas. En todos ellos se demostró intensa positividad para
ACTH, concordante con adenoma densamente granulado. En un caso se demostró,
además, positividad para hormonas gonadotropas en el 10 % de las células.
ALTERACIONES MOLECULARES.
Un 50 % de los adenomas corticotropos parecen presentar alteraciones
en p53, si bien no se han identificado mutaciones. Al igual que en otros
tipos de AH, estas alteraciones parecen secundarias a alteraciones en
la regulación de p53 nativa (23). Algunos estudios se centran en
el papel de los genes
que codifican receptores específicos
de células corticotropas
( con actividad estimuladora como CRH-R , Vasopresin- receptor y LIF-Receptor
o inhibidora como el receptor de glucocorticoides, GR ) ,como posibles
candidatos en la génesis de los corticotropinomas; los resultados no obstante
no son concluyentes (23). Otro gen relacionado es el
P27 (gen supresor de tumor),
cuya inactivación se ha asociado corticotropinomas
malignos. En adenomas se ha descrito esporádicamente bajos niveles de
expresión de P27(23).
ADENOMAS
TIROTROPOS
Presentación
clínica
Los
adenomas secretores de TSH son tumores raros que constituyen menos del
1 % de los adenomas hipofisarios (1, 24).
Son causa infrecuente de hipertiroidismo y lo habitual es que sean
plurihormonales asociándose en
la mayoría de los casos con acromegalia e hiperprolactinemia (1, 25);
esta última, no obstante, también puede ser debida a efecto de sección del tallo
sobre todo en tumores grandes (25). La presencia de cifras elevadas de
TSH permite la sospecha diagnóstica. En nuestra serie hemos identificado
2 casos (3%); ambos pacientes presentaron clínica de hipertiroidismo.
Radiológicamente
la mayoría de los adenomas tirotropos corresponden a macroadenomas, con comportamiento localmente agresivo e invasión
de estructuras paraselares (1). En una revisión de 280 adenomas tirotropos
el 10% (28) correspondieron a microadenomas (26). De nuestros casos uno
correspondió a un microadenoma y el otro a un macroadenoma con extensión supraselar.
Tras
el tratamiento quirúrgico de estos tumores la curación no supera el 40%
(26). La expresión por las células neoplásicas de receptores para somatostatina
permite el tratamiento con análogos (octeótrido, lanreótido), especialmente
en los casos en que la cirugía está contraindicada. Tras el tratamiento
con octeótrido se ha descrito la normalización de la función tiroidea hasta en un 95% de los casos y reducción del
tamaño tumoral en un 52%.(27,28,29)
Patología
Tintorialmente
los adenomas tirotropos suelen ser adenomas cromófobos, es frecuente que posean fibrosis del estroma. Usualmente estos adenomas presentan células
con núcleos pleomórficos y prominente nucleolo (26).
Estos tumores muestran inmunorreactividad
para beta-TSH y en la mayoría de los casos alfa subunidad.
Es frecuente la positividad a otras hormonas
adenohipofisarias, se ha documentado inmunorreactividad para GH
o PRL hasta en un 75% de los casos. (25) . También se ha descrito aunque
en una menor proporción positividad para hormonas gonadotropas (FSH-LH).
Los dos casos de nuestra serie presentaron positividad para beta-TSH y
alfa-subunidad, además uno de ellos mostró positividad para hormonas gonadotropas.
Por otra parte algunas series demuestran inmunorreactividad para TSH hasta
en un 30% de adenomas somatotropos.(30)
Alteraciones moleculares
En
contraste con los adenomas somatotropos, en los adenomas tirotropos no
han sido documentadas mutaciones gsp. Estudios que han valorado la expresión
de oncogenes como c-myc, c-fos y c-myb en adenomas hipofisarios , no encontraron
sobrexpresión de los mismos en adenomas tirotropos(26). Tampoco se han
documentado alteraciones de P53(18). Un candidato que podría estar implicado
en la génesis de los TSH-omas es el factor de transcripción nuclear específico
de la hipófisis Pit-1/GHF-1, regulador de la expresión genética y diferenciación
de las células adenohipofisarias hacia células
PRL-GH,y TSH. En series estudiadas no encontraron mutaciones de
Pit-1 en TSH-omas pero si sobreexpresión del mismo (24,25) .Otros candidatos
descritos son formas mutadas para receptores de hormonas tiroideas (TR),
pero los datos publicados no son concluyentes (26).Finalmente, existen estudios sobre la expresión de sustancias , que liberadas
localmente pueden actuar induciendo el crecimiento celular. Algunos autores han encontrado incremento del
factor de crecimiento fibroblástico básico (FGFb) en sangre de pacientes
con adenomas funcionantes secretores de PRL/TSH. Los niveles de FGFb disminuyeron tras el tratamiento qurúrgico de
los adenomas . El origen tumoral del FGFb fue corroborado mediante el
hallazgo de RNAm en los adenomas, sugiriéndose un posible papel autocrino
de este factor en el desarrollo tumoral (31).
ADENOMAS GONADOTROPOS FUNCIONANTES
Y NO FUNCIONANTES.
Los gonadotropinomas son detectados
como consecuencia del efecto masa, ya que los síntomas derivados de la
disfunción genital suelen ser poco manifiestos. En los pacientes de sexo
masculino su diagnóstico se basa en la detección de cifras aumentadas
de hormonas gonadotropas. En las mujeres premenopáusicas, estos tumores
son raros y en mujeres peri o menopáusicas la diferenciación con adenomas
no secretores puede ser imposible, al presentar de forma fisiológica cifras
elevadas de hormonas gonadotropas. Por otra parte, la sistemática aplicación
de la inmunhoshistoquímica hormonal al estudio de los AH he permitido
demostrar la alta prevalencia de la expresión de hormonas
gonadotropos en tumores no secretores. Las series recientes demuestran
que los adenomas nulos son infrecuentes, y que la mayoría de los adenomas
no secretores, incluidos los oncocitomas, corresponden a adenomas gonadotropos.
En nuestro material constituyen la variedad mas frecuente de adenoma con
un 41 % de los AH.
Desde el punto de vista morfológico
presentan una arquitectura altamente característica, con formación de
pseudopapilas y disposición rosetoide perivascular de las células. El
cambio oncocítico puede ser focal, aunque en ocasiones afecta
a mas del 50 % de las células. Inicialmente descrito por microscopia
electrónica, puede ser adecuadamente valorado utilizando inmunohistoquímica. La mayor parte de los adenomas oncocíticos
corresponden a adenomas gonadotropos con extenso cambio oncocítico. La
aplicación de la inmunohistoquímica para evaluar la densidad mitocondrial
permite cuantificar adecuadamente la proporción de células con cambio
oncocítico. La inmunohistoquímica hormonal demuestra coexpresión de beta-LH,
beta-FSH o alfa-subunidad, en porcentaje y densidad marcadamente
variable. Es frecuente observar una inmunotinción polarizada en las células
de disposición perivascular.
Desde el punto de vista ultraestructural
suelen estar constituidos por células pobremente granuladas. La densidad en mitocondrias ha
determinado su clasificación en oncocíticos y no oncocíticos, si bien
la inmunohistoquímica demuestra un alto porcentaje de formas intermedias,
o con proporciones variables de oncocitos.
ADENOMAS NO FUNCIONANTES NO GONADOTROPOS.
Los adenomas no funcionantes que expresan hormonas no
gonadotropas constituyen un grupo heterogéneo que incluye el adenoma somatotropo
silente, el adenoma corticotropo silente, el adenoma tirotropo silente,
el adenoma nulo y el adenoma oncocítico no gonadotropo. Todos ellos son
infrecuentes. La clínica es consecuencia del crecimiento local, incluyendo
hiperprolactinemia derivada del efecto de sección del tallo, al tratarse
de macroadenomas.
Alteraciones moleculares.
La mutación gsp parece estar restringida a los adenomas somatotropos. Sin embargo, (32) identifican 2 AH no funcionantes (de 21, un 10%) con mutación gsp (en los codones 201 y 227; arg->cys y glut->leu). Otra mutación observada en adenomas somatotropos afecta a Gaq. Los AH no funcionantes suelen presentar aumento de la actividad protein-kinasa-C, regulada por Gaq.
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Conganat-
2002
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