Hay un panel de discusión, correspondiente a este curso que está aquí. Esta relacionado además con una lista de mail, de tal manera que cualquier comentario puede ser leído, además, en el buzon de cada alumno.

(Angela> Hola a todos
(Angela> supongo que estáis esperando que empiece la clase
(Angela> ¿estoy en lo cierto?
(vitE> si
(rov> hola, sí.. esperando...
(pecarre> siiiiiiiiiiii
(Angela> pues vamos a empezar
(Angela> El tema del que voy a hablar se titula "INVESTIGACIÓN: ¿CLÍNICA O BÁSICA?"
(Angela> aunque yo creo que el interrogante tiene una respuesta clara.
(Angela> El ser humano es un espectro continuo desde que empieza su desarrollo embrionario hasta que muere,
(Angela> por lo que es imposible separar sus características biomoleculares de sus aspectos fisiológicos y fisiopatológicos
(Angela> Clásicamente, la carrera de Medicina ha ofrecido escasa formación en Ciencias Básica;
(Angela> las denominadas asignaturas "preclínicas" se estudiaban más desde una perspectiva puramente morfológica o fisiológica
(Angela> que desde un punto de vista investigador,
(Angela> entendiendose por investigador aquello que nos hace preguntar por qué ocurren las cosas.
(Angela> Investigación Básica:
(Angela> En esencia, de lo que trata la investigación básica es de encontrar una explicación científica a enfermedades como el cáncer, el sida, la artritis o la diabetes mellitus
(Angela> para poder prevenirlas y tratarlas.
(Angela> La complejidad del hombre y la ética dificultan la experimentación en humanos
(Angela> por lo que se recurre a otros seres animales más simples como el E.coli, una bacteria unicelular,
(Angela> la Drosophila melanogaster, una mosca que se reproduce con mucha rapidez,
(Angela> o a los ratones, que son unos animales en los que se pueden introducir variables genéticas con facilidad.
(Angela> Para realizar una buena investigación básica es imprescindible contar con los recursos económicos suficientes
(Angela> para costear la tecnología y el equipo humano de trabajo.
(Angela> Además, la historia de la ciencia nos demuestra que hay que estar en el sitio adecuado en el momento adecuado.
(Angela> Muchos descubrimientos fueron casuales porque se mezclaron por error dos sustancias en el mismo tubo de ensayo
(Angela> o porque el material que se estaba utilizando condicionaba los resultados.
(Angela> Por ejemplo, las propiedades citostáticas del Cisplatino se descubrieron mientras se estudiaba el efecto de los campos eléctricos sobre las bacterias;
(Angela> resulta que se vio que las bacterias no se dividían normalmente,
(Angela> y el motivo era que los electrodos eran de platino,
(Angela> así que actualmente el cisplatino es un agente antitumoral de primera línea para los cánceres de vejiga y células germinales.
(Angela> De cualquier forma, decía Louis Pasteur que la suerte favorece al que estudia.
(Angela> Significativamente, más de la mitad de los Premios Nobel de Ciencia los acumulan los países más ricos.
(Angela> Hasta el momento, el 33% de los mismos son americanos, el 13% alemanes y el 10% británicos.
(Angela> Es decir: tratar las enfermedades es más caro que prevenirlas,
(Angela> pero cuando las necesidades asistenciales son acuciantes, los gobiernos no pueden invertir dinero en investigación.
(Angela> PROYECTO GENOMA HUMANO (PGH)
(Angela> Es una idea impulsada desde 1990 por los EEUU a través del Instituto Nacional de la Salud (National Institute of Health)
(Angela> y el Departamento de Energía que pretende determinar la estructura biomolecular de los 100.000 genes que componen nuestro código genético hasta el año 2005
(Angela> para acercarnos al diagnóstico, prevención y tratamiento de las enfermedades.
(Angela> El cuerpo humano consta de 100 trillones de células. Cada célula humana (salvo eritrocitos y células germinales)
(Angela> contiene unos 20 cm de DNA empaquetado en 23 pares de cromosomas,
(Angela> y cada cromosoma está formado por miles de genes, cada uno de los cuales codifica una proteína en función de su secuencia de nucleótidos.
(Angela> El cambio de una sola base AT/GC de la "frase" codificada por cada gen
(Angela> puede hacer perder el sentido de todo el "párrafo",
(Angela> cosa que ocurre en unas 3.000 a 4.000 enfermedades genéticas identificadas hasta el momento.
(Angela> El genoma humano contiene 3 billones de pares de bases por lo que identificar la secuencia concreta de cada enfermedad es muy difícil.
(Angela> El PGH se propone las siguientes etapas en su desarrollo:
(Angela> a. Elaborar el mapa genético de cada cromosoma en función de una serie de secuencias conocidas o marcadores (markers) que se intercalan entre otras que no se conocen pero que se pueden ubicar entre dos puntos determinados del cromosoma.
(Angela> b. Construir el mapa físico del cromosoma, es decir, yuxtaponer fragmentos de DNA hasta conseguir la configuración del cromosoma completo. Así, los investigadores podrán saber dónde exactamente se localiza cada gen.
(Angela> c. Decodificar los 3 billones de pares de bases del DNA para comprender qué significado funcional tienen.
(Angela> La teoría, lo que se persigue con el PGH, es detectar precozmente la anomalía genética para proteger al individuo de la enfermedad, para crear la droga que neutralice esa predisposición, para tratar la causa y no los síntomas. El ejemplo más evidente de la aplicación clínica del PGH es la fibrosis quística, cuyo gen fue identificado en 1989. Actualmente se puede identificar a los portadores y en la actualidad hay ya ensayos clínicos puestos en marcha para hacer
(Angela> ¿CÓMO SE DETERMINA CUAL ES EL GEN ANÓMALO?
(Angela> 1. El paciente tiene una enfermedad incurable
(Angela> 2. Se hace un rastreo de despistaje grosso modo de la alteración
(Angela> (se trata de detectar los defectos genéticos partiendo del punto de vista macromolecular para ir aproximándose luego a las anomalías micromoleculares más sutiles)
(Angela> 3. Se buscan los marcadores de la enfermedad comparando el ADN del paciente con el de sus familiares directos (mapa genético)
(Angela> 4. Una vez detectado el cromosoma implicado (mismos marcadores),
(Angela> se buscarán en los hermanos del paciente (diagnóstico prenatal)
(Angela> o en otros individuos (detección de portadores)
(Angela> 5. Una vez conocida la secuencia exacta del gen, se sabrá si es anormal o no comparándolo con una base de datos.
(Angela> 6. Conociendo la secuencia del gen, se puede determinar la proteína que codifica y el papel que desempeña en la fisiología humana.
(Angela> La alteración genética la puede hacer desaparecer, cambiar, acortar, disminuir...
(Angela> 7. Conocido el déficit,la proteína se puede restituir administrando la proteína normal o una droga que la sustituya,
(Angela> o reemplazarse el gen defectuoso por medio de la terapia genética.
(Angela> El problema se plantea cuando la detección genética no se acompaña de la posibilidad de un tratamiento o una prevención,
(Angela> ya que el individuo tendrá una información que puede traumatizarle psíquicamente,
(Angela> máxime si no se le garantiza la confidencialidad de los estudios y pueden ser utilizados en su contra
(Angela> por compañías aseguradoras o empresarios, por ejemplo.
(Angela> Algunas veces es difícil entender a dónde conducen algunos estudios científicos aparentemente no relacionados con las enfermedades. Estos estudios suponen lo que se denomina investigación básica "no dirigida", en la que se analiza "cómo pasan las cosas" sin perseguir curar a nadie, sólo explicar el puzzle de la vida.
(Angela> ¿Tenéis alguna duda hasta aquí?
(Angela> ¿está claro lo del proyecto genoma humano?
(vitE> uffff,
(pecarre> si
(Angela> a ver
(pecarre> ?
(Angela> dime, pecarre
(chesco> si está claro
(pecarre> quizas esta un poco apartado del tema pero me gustaria saber tu opinion sobre la propiedad intelectual del proyecto genoma
(pecarre> es de las empresas o laboratorios o de toda la humanidad
(Angela> es objeto de mucho debate y de mucho dinero tratando de regularlo (el 5% del gasto que dedica EEUU al PGH es para los aspectos éticos, legales y sociales)
(Angela> porque se supone que es un bien de dominio público pero que están financiando algunas empresas privadas
(Angela> porque los gobiernos no pueden dar todo el dinero
(Angela> yo no se bien cómo van a regularlo, la verdad
(Angela> siento no poder ser más explícita
(pecarre> ?
(Angela> si, dime, pecarre
(pecarre> cual es tu opinion sobre la experimentacion con animales, sobre todo en dermatologIA'
(Angela> es necesaria, se tiene que probar primero en animales que en hombres, por mucha pena que nos den los animales
(chesco> por supuesto que se tiene que probar con los animales...
(Angela> luego vienen los ensayos clínicos en hombres por cuestiones éticas. Sin experimentación previa, sería imposible
(Angela> no se si esto contesta a tu pregunta Ojo que el parlamento europeo quiere prohibir las pruebas de cosméticos en animales en el 2004
(Angela> mira, eso no me parece mal, hacer daño a un animal por algo banal es injusto, pero
(Angela> a veces las sustancias cosméticas son útiles para las enfermedades
(chesco> pero que pasa con la toxicidad a largo plazo?
(Angela> supongo que cosmético es estético, a no ser que me digas lo contrario
(pecarre> es decir para un perfume no pero para una hidratante si
(chesco> te vas a arriesgar tu a ponerte algo en los ojos o la cara?
(Angela> a eso voy: testar en un animal que el perfume no da alergia es preventivo
(Angela> no purametne estético
(Angela> otra cosa es que le pongamos antiarrugas y el pobre animal se muera porque el producto era tóxico (poniendo ejemplos muy extremos)
(chesco> quien asume la responsabilidad sin estudios de toxicidad?.Los parlamentontos seguro que no.
(Angela> bien, yo creo que por eso hay experimentación previa, para determinar la seguridad de los tratamientos y procedimietnos en general
(Angela> pero alguien puede cuestionar la experimentación en animales para cosas que no persiguen un objetivo terapèutico, diagnóstico o preventivo
(Angela> es lo que pensé que decías al hablar de la futura prohibición de la UE
(Angela> ¿seguimos con la clase?
(pecarre> por mi bien
(Angela> Investigación Clínica:
(Angela> La investigación clínica de desarrollar nuevos tratamientos para las enfermedades (Investigación Clínica Farmacológica) y de establecer criterios diagnósticos y clínicos que definen las enfermedades (Investigación Clínica Epidemiológica).
(Angela> INVESTIGACIÓN CLÍNICA FARMACOLÓGICA
(Angela> Antes de que una compañía farmacéutica pueda comercializar una droga, tiene que hacer una prolongada experimentación preclínica de laboratorio en animales y en grupos reducidos de personas. Es lo que se denomina Ensayos Clínicos, y constan de las siguientes fases:
(Angela> 1. Fase I
(Angela> a. Estudia la seguridad del fármaco (aumento paulatino de dosis para ver los efectos secundarios)
(Angela> b. Voluntarios remunerados (20-100 personas)
(Angela> c. Meses de duración
(Angela> d. Pasan esta fase el 70% de los fármacos
(Angela> 2. Fase II
(Angela> a. Estudia la eficacia del fármaco
(Angela> b. Se incluyen cientos de pacientes
(Angela> c. Durante meses hasta 2 años
(Angela> d. Estudios aleatorios con un grupo control
(Angela> e. Pasan esta fase el 33% de las drogas que empiezan la fase I
(Angela> 3. Fase III
(Angela> a. Estudia la efectividad (aumento del coste en relación con los beneficios), los beneficios y los efectos secundarios.
(Angela> b. Se incluyen desde cientos a miles de pacientes
(Angela> c. Duran años
(Angela> d. Estudios aleatorios y ciegos
(Angela> e. Se aprueban entre el 70 y el 90% de las drogas que pasan a esta fase.
(Angela> 4. Fase IV
(Angela> a. Post-comercialización
(Angela> b. Se comparan con otros que ya están comercializados también
(Angela> c. Valoran la efectividad a largo plazo y el impacto sobre la calidad de vida y el coste-efectividad
(Angela> INVESTIGACIÓN CLÍNICA EPIDEMIOLÓGICA (MEDICINA BASADA EN LA EVIDENCIA)
(Angela> La Medicina Basada en la Evidencia (MBE) es el empleo sistemático, científico y explícito de la mejor evidencia de la que se dispone para tomar las decisiones más convenientes para nuestro paciente. En realidad, el término evidence en español quiere decir prueba, y de eso se trata: abordar los problemas clínicos en función de los resultados obtenidos en investigaciones científicas previas (pruebas). El objetivo último es hallar la forma de atención al paciente m
(Angela> La ingente cantidad de publicaciones a las que los médicos tenemos acceso hace imprescindible la apreciación crítica de la literatura para poder determinar la validez y utilidad de los estudios y cuál de ellos merece ser incorporado a nuestra práctica clínica. La revista JAMA ofrece excelentes guías de usuarios para la valoración crítica de la literatura médica.
(Angela> En una buena lectura crítica hay que buscar los siguientes datos:
(Angela> * ¿Existe un objetivo claramente prefijado?
(Angela> * Identificar las variables del estudio
(Angela> * Analizar si la población está definida
(Angela> * Establecer si las muestras son representativas
(Angela> * Analizar si el diseño corresponde al problema
(Angela> * Analizar si el diseño corresponde con el problema
(Angela> * Establecer si hay conexión entre objetivos, resultados y conclusiones.
(Angela> La aplicación de los resultados de la MBE en nuestra práctica clínica dependerá de la validez de los estudios pero lo cierto es que la respuesta no es clara al 100% en la mayoría de los casos. Sin embargo, las pruebas científicas combinadas con la experiencia clínica facilita la toma de una decisión muy orientada en cuanto al grado de certeza.
(Angela> El grado de validez y aplicabilidad de la MBE depende en gran medida del nivel de evidencia científica de los estudios disponibles.
(Angela> Vamos a distinguir 5 niveles en grado decreciente de evidencia:
(Angela> 1. Experimentos clínicos controlados (ECC) realizados de manera aleatoria
(Angela> (asignación aleatoria al grupo que recibe el tratamiento o al que recibe el placebo),
(Angela> doble ciego (ni el investigador ni el paciente conocen qué está recibiendo el paciente),
(Angela> con significación estadística (p<0,05)
(Angela> y suficiente poder (>80%).
(Angela> El poder está directamente relacionado con el tamaño de la muestra,
(Angela> y muchos estudios no alcanzan el poder necesario para validarlos debido
(Angela> a que el grupo estudiado no es suficientemente grande.
(Angela> Por ello, cuando varios ECC sugieren la efectividad de un tratamiento
(Angela> pero les falta poder para demostrarlo contundentemente, se pueden reanalizar los datos
(Angela> como si provinieran de un solo estudio (META-ANÁLISIS).
(Angela> En este caso, es imprescindible que los estudios hayan incluído una población, variables y diseño semejantes.
(Angela> 2. El nivel 2 de evidencia incluye ECC sin poder suficiente
(Angela> o que no explican el cálculo del error tipo alfa (probabilidad de que el resultado se deba al azar).
(Angela> 3. ECC con aleatorización deficiente que introduce sesgos,
(Angela> bien a la hora de incluir a los pacientes en un grupo de tratamiento
(Angela> o cuando la respuesta se observa al cabo de un determinado tiempo
(Angela> y hay factores externos que pueden modificar los resultados.
(Angela> 4. No hay grupo control, sino que se comparan resultados en un grupo que recibió un tratamiento nuevo
(Angela> respecto a otro que recibió el tratamiento convencional (cohorte histórica),
(Angela> se compara el tratamiento en función del desenlace (estudios de casos y controles)
(Angela> o se comparan los resultados en un grupo de sujetos que recibe primero un tratamiento
(Angela> y luego otro (series de antes y después).
(Angela> En este nivel hay mucho riesgo de sesgo.
(Angela> 5. La menor evidencia científica viene dada por las series de casos,
(Angela> las opiniones expertas, los casos clínicos aislados, etc.
(Angela> El hecho de que no haya evidencia científica no descarta automáticamente un tratamiento,
(Angela> ya que en algunos casos puede que no se hayan realizado los estudios pertinentes
(Angela> y que en otros la experiencia y los conocimientos del clínico avalen el empleo de determinados recursos.
(Angela> CASO PRÁCTICO: ICTIOSIS LIGADA AL CROMOSOMA X.
(Angela> Antes de pasar al caso práctico, y aunque se que ha sido un poco denso todo lo anterior, ¿tenéis alguna duda o comentario?
(chesco> no por mi parte.adelante
(Angela> en definitiva, de lo que trata la medicina basada en la evidencia
(Angela> es de justificar las cosas que se hacen
(pecarre> no, seguimos
(rov> no, adelante
(Angela> también quiero añadir que la MBE supondrá una herramienta muy valiosa en un futuro cercano
(Angela> para los procesos de gestión y elaboración de vías clínicas
(Angela> seguimos
(Angela> Las ictiosis constituyen un amplio grupo de enfermedades hereditarias de la piel muy interesantes para el dermatólogo,
(Angela> tanto por su espectro clínico como por su diversidad genética y bioquímica.
(Angela> A pesar de la posible similitud clínica de estos cuadros,
(Angela> cada uno de ellos es consecuencia de una alteración enzimática concreta
(Angela> y su transmisión se rige según diferentes leyes mendelianas de la herencia.
(Angela> Como toda enfermedad con un patrón de herencia recesiva ligada al sexo,
(Angela> es transmitida por las mujeres y padecida casi exclusivamente por los varones.
(Angela> Clínicamente, la ictiosis X se caracteriza por la presencia de escamas poligonales de color marrón oscuro
(Angela> en diversas partes del cuerpo, simétricamente, en las superficies extensoras de las extremidades, sobre todo las inferiores.
(Angela> Aparece en etapas muy tempranas de la vida, estando presente desde el nacimiento en más de un tercio de los pacientes
(Angela> y antes del primer año de vida en casi todos los casos.
(Angela> En la infancia es típica la afectación del polo cefálico (cabeza y cuello), que da a los pacientes aspecto desaseado.
(Angela> Mejora en verano y puede tener manifestaciones extracutáneas oculares, gonadales y neurológicas.
(Angela> Otras asociaciones son excepcionales.
(Angela> Desafortunadamente, no todos los pacientes presentan las manifestaciones clínicas típicas de la enfermedad y, por otro lado,
(Angela> hay diferentes patologías que muestran un aspecto clínico similar,
(Angela> por lo que el diagnóstico de certeza es imposible si no recurrimos al estudio bioquímico y/o genético.
(Angela> En 1965, France y Liggins describen el déficit del enzima sulfatasa esteroidea (STS) en la placenta
(Angela> y, en 1976, Jöbsis y cols. sugieren por primera vez que esta anomalía pudiera estar relacionada con la ictiosis X.
(Angela> La STS escinde los grupos sulfato de la posición 3? de los esteroles y esteroides.
(Angela> En la placenta, la DHEA-S es desconjugada por la STS y se transforma en estriol,
(Angela> el estrógeno cuantitativamente más importante durante el embarazo
(Angela> y que determina la dinámica normal del parto.
(Angela> Por tanto, un déficit de estriol aumenta la morbimortalidad perinatal.
(Angela> En la epidermis, la STS desulfata el colesterol sulfato, hecho fundamental en la descamación fisiológica de la piel.
(Angela> Su ausencia implica una descamación cutánea anormal (escamas).
(Angela> Características moleculares de la STS: El gen que codifica la STS ha sido localizado en la parte distal del brazo corto del cromosoma X (Xp22.3-pter) (Mohandas y cols., 1979).
(Angela> La investigación molecular ha proporcionado datos fundamentales sobre esta área del genoma:
(Angela> 1) escapa a la inactivación (teoría de Lyon);
(Angela> 2) comparte importantes homologías con el cromosoma Y y
(Angela> 3) es un área en la que las deleciones ocurren con más frecuencia de lo habitual.
(Angela> El gen de la STS contiene 10 exones y se extiende a lo largo de 146 kilobases de DNA.
(Angela> Todos estos hallazgos se deben a la investigación en ciencias básicas
(Angela> que han proporcionado los métodos diagnósticos de certeza de la enfermedad
(Angela> que no siempre se pueden hacer por medio de la clínica
(Angela> la investigación básica ha tardado casi 30 años en proporcionar los datos que tenemos hoy
(Angela> pero ya los tenemos y los podemos utilizar
(Angela> en definitiva
(Angela> lo que os quiero trasladar es qeu la investigación básica y clínica son inseparables
(Angela> y que la curiosidad y el espíritu crítico son fundamentales a la hora de enfocar nuestra práctica asistencial
(Angela> ya sea desde el punto de vista clínico o desde el putno de vista básico
(Angela> Muchas gracias
(Angela> ¿alguna pregunta o comentario?
(MJesus> plas plas plas plas plas plas plas plas plas plas
(MJesus> plas plas plas plas plas plas plas plas plas plas
(MJesus> plas plas plas plas plas plas plas plas plas plas
(MJesus> plas plas plas plas plas plas plas plas plas plas
(Angela> ¿de verdad que todo está tan claro?
(Angela> ¿o estáis más bien dormidos?
(vitE> yo lo haré en el panel
(chesco> Mas o menos sí
(pecarre> que no, que estamos muy despiertos
(chesco> no nos hemos dormido
(yolanda> eso
(Angela> vale, pues muchas gracias por la atención y los comentarios
(Angela> os dejo con MJesús, que es la siguiente "profe"
gracias angela,

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