Revista Electrónica de Medicina Intensiva
Caso nº 9. Vol 4 nº 2, febrero 2004.
Ana de Pablo Hermida, Eduardo Palencia Herrejón
 http://remi.uninet.edu/2004/02/REMIC009R.htm

Ictus isquémico mortal tras fibrinolisis intravenosa
[Descripción del caso]

Se han completado cuatro ensayos clínicos con asignación aleatoria en fase 3 sobre el tratamiento del ictus isquémico agudo con rt-PA (activador tisular del plasminógeno) intravenoso, ninguno de ellos con un número elevado de pacientes: el ECASS [1], el NINDS [2], el ECASS-II [3], y el "accidentado" ATLANTIS, dividido y publicado en dos fases: A y B [4, 5]. A excepción del NINDS, todos los otros estudios han arrojado resultados negativos para la fibrinolisis intravenosa con rt-PA en el ictus isquémico agudo. Los datos crudos del estudio NINDS no se han dado a conocer en todos sus detalles, a pesar de las peticiones expresas en este sentido. Sin embargo, se ha producido una decidida apuesta por este tratamiento. Basándose en análisis secundarios de subgrupos, tanto la American Stroke Association [6] como la European Stroke Initiative [7] recomiendan en sus pautas de actuación clínica el tratamiento del ictus isquémico agudo con rt-PA intravenoso, aplicado en las condiciones estrictas del estudio NINDS. En Europa, la fibrinolisis solo se realiza en determinados centros, y es obligado el registro de todos los casos tratados.

Pregunta nº 1: ¿Cuál de las siguientes es una contraindicación para la fibrinolisis intravenosa en el ictus isquémico agudo?:

  1. Evolución menor de tres horas desde el comienzo de los síntomas.

  2. Tensión arterial sistólica menor de 185 mmHg o diastólica menor de 110 mmHg.

  3. TC craneal normal al ingreso.

  4. Afectación de surcos o de más de 1/3 del territorio de la arteria cerebral media en la TC inicial.

La respuesta correcta es d) Afectación de surcos o de más de 1/3 del territorio de la arteria cerebral media en el TAC inicial.

El estudio NINDS sólo consideraba como criterio de exclusión la presencia de lesión hemorrágica en el TAC. Sin embargo, en el estudio europeo (ECASS), los enfermos en los que se objetivaba afectación de surcos o hipodensidad de más de un tercio del territorio de la arteria cerebral media presentaban peor pronóstico y fueron excluidos posteriormente del estudio. En el caso presentado, la TAC inicial era prácticamente normal, por lo que el rt-PA no está contraindicado de acuerdo a los criterios de los estudios NINDS o ECASS, ni a las pautas de actuación clínica americanas [6] o europeas [7].

Pregunta nº 2: ¿Qué porcentaje de complicaciones hemorrágicas podemos esperar en los pacientes con ictus isquémico agudo tratados con rtPA intravenoso en las tres primeras horas desde el comienzo de los síntomas?:

  1. 0,6% de hemorragias intracraneales sintomáticas (el 50% letales).

  2. 6% de hemorragias intracraneales sintomáticas (el 50% letales).

  3. 15% de hemorragias graves extracerebrales.

  4. 6% de hemorragias menores.

La respuesta correcta es b) 6% de hemorragias intracraneales sintomáticas (el 50% letales).

En el estudio NINDS [8], la incidencia de hemorragia intracraneal sintomática en las primeras 36 horas fue del 6,4% con rt-PA, frente a 0,6% en el grupo placebo. El 45% de estas hemorragias fueron letales. El riesgo de sufrir hemorragia intracraneal sintomática entre los pacientes tratados con rt-PA fue mayor en los ictus con mayores déficits neurológicos (17% con más de 19 puntos NIHSS), y a la presencia en la TAC inicial de efecto masa o edema (31%). De los pacientes tratados con rt-PA que presentaron hemorragia intracraneal sintomática, el 75% habían fallecido a los tres meses, el 15% tenían discapacidad grave, y el 10% discapacidad leve o nula.

En el estudio ECASS [9], se encontraron las siguientes variables asociadas al riesgo de hemorragia: la gravedad del déficit isquémico inicial y la presencia de cambios isquémicos precoces en la TAC inicial se asociaron a un mayor riesgo de infarto hemorrágico, mientras que la edad y el tratamiento con rt-PA se asociaron a un mayor riesgo de hemorragia parenquimatosa. En un análisis post-hoc de los datos del ECASS, Fiorelli [10] definió el impacto clínico de la hemorragia que complica el ictus isquémico: mientras que el infarto hemorrágico (hemorragia petequial) o los hematomas intrainfarto de pequeño tamaño no se acompañaron de deterioro clínico ni de peor pronóstico a los tres meses, la aparición de hematoma parenquimatoso tipo II (hematoma que ocupa más del 30% del área del infarto, o hematoma localizado en una región distinta del infarto) se asoció a deterioro clínico inmediato y mayor riesgo de muerte a los 3 meses.

El ECASS-II [11] encontró que la edad avanzada, el tratamiento previo con aspirina, la hipertensión arterial y la extensión del infarto se asocian a un mayor riesgo de presentar hemorragia intracraneal sintomática con rt-PA, y confirmó que solo el hematoma tipo II se asocia a deterioro clínico inmediato y peor pronóstico a los tres meses [12].

Pregunta nº 3: ¿Cuál de las siguientes afirmaciones es cierta respecto al tratamiento del ictus isquémico agudo con rtPA intravenoso?:

  1. Se asocia a mayor riesgo de transformación hemorrágica y de muerte por hemorragia cerebral.

  2. Puede aumentar la probabilidad de conseguir la independencia funcional, si se usa en las primeras tres horas, y en centros especializados.

  3. No mejora la supervivencia, e incluso podría empeorarla.

  4. Todas las anteriores son ciertas.

La respuesta correcta es d) Todas las anteriores son ciertas.

En un metaanálisis realizado por nosotros en 1999 [13], se incluyeron seis ensayos clínicos que emplearon rt-PA intravenoso en el tratamiento del ictus isquémico agudo, encontrando que el tratamiento con rt-PA se asocia a un pequeño aumento de la mortalidad, tanto precoz como a los 90 días, que no alcanza significación estadística; sin embargo, el riesgo de sufrir una hemorragia sintomática y de sufrir una hemorragia mortal es casi cuatro veces mayor con rt-PA que con placebo. A pesar de ello, la probabilidad de recuperar independencia funcional a los 90 días es ligeramente mayor con rt-PA (37,6% vs. 32%; OR 1,43 [1,07-1,91]; NNT 17 [10-66]). Posteriormente a este metaanálisis, se publicaron los resultados de los estudios ATLANTIS A y B, que arrojaron resultados negativos para el rt-PA.

En la revisión sistemática de la colaboración Cochrane [14] sobre fibrinolisis en el ictus isquémico, agudo, actualizada hasta mayo de 2003, se incluyeron 18 ensayos clínicos con 5.727 pacientes, de los que aproximadamente la mitad se refieren a tratamiento intravenoso con rt-PA, con resultados similares al nuestro, concluyendo que el tratamiento fibrinolítico puede reducir la proporción de pacientes dependientes, pero previene de la generalización del uso de este tratamiento peligroso, con un estrecho margen terapéutico, y sugiere que se necesitan nuevos estudios para identificar qué pacientes pueden beneficiarse del tratamiento y en qué circunstancias. A pesar de las dudas que persisten sobre la eficacia y seguridad del rt-PA intravenoso en el tratamiento del ictus isquémico agudo, las sociedades científicas han recomendado su uso siguiendo criterios estrictos de selección de pacientes, y restringiendo el tratamiento a las tres primeras horas desde el comienzo de los síntomas; es en esta ventana temporal estrecha donde la eficacia y seguridad del fármaco parecen mayores, aunque sería muy deseable la confirmación de estos extremos mediante nuevos ensayos clínicos; por desgracia, la enorme presión existente favorable a este tratamiento hace improbable que se lleguen a realizar.

Enlaces:

  1. Hacke W, Kaste M, Fieschi C, Toni D, Lesaffre E, von Kummer R, Boysen G, Bluhmki E, Hoxter G, Mahagne MH, et al. Intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator for acute hemispheric stroke. The European Cooperative Acute Stroke Study (ECASS). JAMA 1995; 274: 1017-1025. [Resumen Medline]

  2. Sin autor. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. N Engl J Med 1995; 333: 1581-1587. [Resumen Medline] [Artículos relacionados Medline] [Texto completo]

  3. Hacke W, Kaste M, Fieschi C, von Kummer R, Davalos A, Meier D, Larrue V, Bluhmki E, Davis S, Donnan G, Schneider D, Diez-Tejedor E, Trouillas P. Randomised double-blind placebo-controlled trial of thrombolytic therapy with intravenous alteplase in acute ischaemic stroke (ECASS II). Second European-Australasian Acute Stroke Study Investigators. Lancet 1998; 352: 1245-1251. [Resumen Medline]

  4. Clark WM, Albers GW, Madden KP, Hamilton S, for the Thrombolytic Therapy in Acute Ischemic Stroke Study Investigators. The rt-PA (Alteplase) 0- to 6-hour acute stroke trial, Part A (A0267g): results of a double-blind, placebo-controlled, multicenter study. Stroke 2000; 31: 811-816. [Resumen Medline] [Artículos relacionados Medline] [Texto completo]

  5. Clark WM, Wissman S, Albers GW, Jhamandas JH, Madden KP, Hamilton S, for the ATLANTIS Study Investigators. Recombinant tissue-type plasminogen activator (Alteplase) for ischemic stroke 3 to 5 hours after symptom onset: the ATLANTIS study: a randomized controlled trial. JAMA 1999; 282: 2019-2026. [Resumen Medline] [Artículos relacionados Medline]

  6. American Stroke Association Guidelines for the Early Management of Patients With Ischemic Stroke. Stroke 2003; 34: 1056-1083. [HTML] [PDF 194K]

  7. European Stroke Initiative Recommendations for Stroke Management - Update 2003. Cerebrovasc Dis 2003; 16: 311-337. [PDF 197 K] En http://www.eusi-stroke.org/

  8. [Sin autor] Intracerebral hemorrhage after intravenous t-PA therapy for ischemic stroke. The NINDS t-PA Stroke Study Group. Stroke 1997; 28: 2109-2118.  [Resumen Medline] [Artículos relacionados Medline] [Texto completo]

  9. Larrue V, von Kummer R, del Zoppo G, Bluhmki E. Hemorrhagic transformation in acute ischemic stroke. Potential contributing factors in the European Cooperative Acute Stroke Study. Stroke 1997; 28: 957-960. [Resumen Medline] [Texto completo]

  10. Fiorelli M, Bastianello S, von Kummer R, del Zoppo GJ, Larrue V, Lesaffre E, Ringleb AP, Lorenzano S, Manelfe C, Bozzao L. Hemorrhagic transformation within 36 hours of a cerebral infarct: relationships with early clinical deterioration and 3-month outcome in the European Cooperative Acute Stroke Study I (ECASS I) cohort. Stroke 1999; 30: 2280-2284. [Resumen Medline] [Artículos relacionados Medline] [Texto completo]

  11. Larrue V, von Kummer R R, Muller A, Bluhmki E. Risk factors for severe hemorrhagic transformation in ischemic stroke patients treated with recombinant tissue plasminogen activator: a secondary analysis of the European-Australasian Acute Stroke Study (ECASS II). Stroke 2001; 32: 438-441.  [Resumen Medline] [Artículos relacionados Medline] [Texto completo]

  12. Berger C, Fiorelli M, Steiner T, Schabitz WR, Bozzao L, Bluhmki E, Hacke W, von Kummer R. Hemorrhagic transformation of ischemic brain tissue: asymptomatic or symptomatic?. Stroke 2001; 32: 1330-1335.  [Resumen Medline] [Artículos relacionados Medline] [Texto completo]

  13. Palencia E, Sancho M, Bueno B. Tratamiento del ictus isquémico con rtPA intravenoso: metaanálisis. Med Intensiva 1999; 23 (Suppl 1): 70. [PDF 26 K]

  14. Wardlaw JM, del Zoppo G, Yamaguchi T, Berge E. Thrombolysis for acute ischaemic stroke (Cochrane Methodology Review). In: The Cochrane Library, Issue 4, 2003. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd. [Resumen]

Enlaces:

Ana de Pablo Hermida, Eduardo Palencia Herrejón
Servivio de Medicina Intensiva
Hospital Gregorio Marañón, Madrid
©REMI, http://remi.uninet.edu. Febrero 2004.