Interacciones

La administración concomitante con fármacos nefrotóxicos debe evitarse en lo posible, ya que incrementa el riesgo de nefrotoxicidad de la AmB. La AmBd puede ocasionar hipocaliemia, pudiendo potenciar el efecto de los digitálicos y de los bloqueantes neuromusculares.

Toxicidad

Entre los efectos adversos más frecuentes de la anfotericina B desoxicolato (AmBd) destacan cefalea, fiebre, escalofríos, malestar general, dolor muscular y articular, náuseas y vómitos e hipotensión. Se ha estimado que ocurren en el 50-90% de los pacientes que reciben en perfusión intravenosa de 4-6 horas. El beneficio de la premedicación para evitar estos efectos adversos no ha quedado claramente demostrado.

El efecto adverso más importante es la nefrotoxicidad, siendo dosis-dependiente. A pesar de que la frecuencia de nefrotoxicidad está relacionada con la duración del tratamiento, la terapia puede mantenerse hasta que se duplique el valor de creatinina o supere 2,5 mg/dl.

La perfusión continua de 24 horas, como el escalonamiento creciente de la dosis han mostrado una disminución de la nefrotoxicidad por AmB.

1.2 Anfotericina B asociada a lípidos

La AmBd podría considerarse como el antifúngico ideal si no fuera por la frecuencia de sus efectos adversos. Esta situación ha originado el desarrollo de nuevas formulaciones de este antifúngico con un perfil farmacológico más favorable, dando lugar a la aparición de anfotericina B liposomal (AmBL), anfotericina B complejo lipídico (AmBCL) y, por último, la anfotericina B dispersión coloidal (AmBDC, no disponible en España).

Farmacodinamia y farmacocinética

En las tablas I y II se muestran las características farmacocinéticas de las anfotericinas. Sin embargo, aún no se han podido establecer con claridad, y  los conocimientos acerca de estos parámetros se derivan principalmente de estudios realizados en necropsias o animales.

Toxicidad

Únicamente se dispone de evidencia suficiente que demuestra que AmBL se relaciona con una nefrotoxicidad menor que el resto de formulaciones de AmB.

Su aplicación en monoterapia debe evitarse por la rápida aparición de cepas de hongos resistentes.

Espectro de actividad

En general es activa frente a Candida albicans, otras especies de Candida y algunas cepas de Aspergillus.

Farmacocinética

Flucitosina se distribuye bien en tejidos y fluidos biológicos, alcanzándose niveles similares o superiores a los séricos en riñón, hígado, bazo, corazón y pulmón. Penetra en el sistema nervioso central, alcanzando niveles que oscilan entre un 71-85% de los plasmáticos.

Toxicidad

Flucitosina puede ocasionar alteraciones hematológicas a nivel de médula ósea, como leucopenia y trombocitopenia. Asimismo, se han descrito efectos adversos gastrointestinales, hepáticos y algunas reacciones de hipersensibilidad.

Espectro de actividad

En general, la actividad antimicótica de fluconazol e itraconazol frente a C. albicans es similar. A pesar de que la sensibilidad de C. glabrata  suele depender de la dosis de estos azólicos, se estima que un 10-15% y un 46-53% de las cepas suele presentar resistencias a fluconazol e itraconazol respectivamente. C. krusei es intrínsecamente resistente a fluconazol, mientras que el 31% de las cepas también presenta resistencia a itraconazol. Tanto itraconazol como voriconazol amplían el espectro de fluconazol frente a Aspergillus, y otras especies de hongos.

Voriconazol es activo frente a una amplia variedad de especies de Candida, incluyendo C. krusei, mostrándose más activo que fluconazol y similar a itraconazol. La actividad de voriconazol frente a Aspergillus spp. se muestra en el 86% de los aislamientos con concentraciones mínimas letales superiores a 4 mg/L.

Resistencias

Se ha observado un aumento de resistencias a fluconazol en especies de Candida por una mayor presencia de Candida no-albicans.

Sinergia y antagonismo de los azoles con otros antifúngicos

La combinación de terbinafina y azoles in vitro ha demostrado buenos resultados frente a cepas de Aspergillus spp. Asimismo, se ha observado sinergia in vitro entre voriconazol y caspofungina frente a Aspergillus spp.

Farmacocinética y farmacodinamia

En la tabla III se presentan las características farmacocinéticas principales de los azoles.

Interacciones

Toxicidad

La incidencia de efectos adversos observada con fluconazol en los ensayos clínicos fue del 16% en 4.000 pacientes tratados con el fármaco durante 7 días. Predominaron los efectos gastrointestinales, cefaleas y erupciones cutáneas. El 1,5 % de los pacientes tuvo que interrumpir el tratamiento debido a efectos adversos. No se observó un aumento de la toxicidad relacionado con la dosis en el rango 100-400 mg, mientras que cuando se superan los 1.600 mg parece aumentar el riesgo de toxicidad hepática. Los pacientes infectados por el VIH parecen experimentar una mayor incidencia de disfunciones hepáticas relacionadas al tratamiento con fluconazol.

Con voriconazol se ha descrito que los efectos adversos comunicados con mayor frecuencia son los trastornos visuales reversibles relacionados con la dosis, como alteración de la percepción visual, visión borrosa y fotofobia. Otros efectos adversos observados con voriconazol incluyen alucinaciones, cefaleas y erupciones cutáneas.

Espectro de actividad

Estudios in vitro han demostrado que caspofungina es activa frente a especies de Candida sensibles y resistentes a los azoles y frente a especies de Candida resistentes a la AmB. Asimismo, ha demostrado actividad frente a diversos hongos filamentosos aparte de Aspergillus y  frente a diversos hongos dimórficos. Su actividad frente a C. neoformans es muy limitada.

Se ha descrito con éxito la experiencia de esta equinocandina en un modelo murino de infección por Pneumocystis carinii. Sin embargo, en este estudio se plantea la baja absorción oral de este antifúngico como una limitación de su uso en esta indicación.

Resistencias

Incrementos de más de 10 veces la CIM a caspofungina y otras equinocandinas o pneumocandinas se han atribuido a mutaciones en los genes FKS1 y FKS2. Sin embargo, incrementos inferiores de 10 veces la CIM se han imputado a la deleción del gen GNS1 o a la sobreexpresión de una proteína relacionada con la formación de la pared celular del hongo.

Sinergia y antagonismo de caspofungina con otros antifúngicos

La combinación de caspofungina asociada a AmB se mostró sinérgica in vitro frente a aislamientos de Aspergillus y Fusarium.

Farmacocinética y farmacodinamia

Se concentra principalmente en hígado, riñón e intestino grueso en mayor cantidad que en plasma, alcanzando unos niveles similares a los sanguíneos en intestino delgado, pulmón y bazo y niveles inferiores en corazón y cerebro. En general, el aclaramiento fue inferior en todos los tejidos que en el plasma, por lo que es predecible una acumulación en estos lugares. La semivida biológica oscila entre 9 y 10 horas. Menos del 2% de la dosis administrada se elimina por vía urinaria en forma inalterada.

Interacciones

La ciclosporina incrementa el AUC de caspofungina en un 35%, pero las concentraciones del inmunosupresor no se afectan.

Toxicidad

Se ha considerado a la caspofungina como un fármaco con buen perfil de tolerabilidad, incluso en terapias de larga duración. Como principales reacciones adversas se han descrito cefalea y reacciones en el punto de administración. La frecuencia de elevación de transaminasas es similar a la observada con AmB o fluconazol, con una baja nefrotoxicidad y únicamente ha tenido que ser interrumpido el tratamiento con caspofungina por toxicidad en casos esporádicos.

La población de enfermos afectados de micosis invasivas es cada vez más heterogénea y proveniente de distintas especialidades médicas. Esta circunstancia es un factor limitante en la interpretación de los resultados de los estudios efectuados hasta el momento, ya que muchos de ellos se han centrado en pacientes neutropénicos. La instauración precoz de la terapia antifúngica se ha relacionado con los mejores resultados clínicos. En una revisión de la Colaboración Cochrane en la que se compararon las formulaciones de AmB asociadas a lípidos con AmBd en pacientes neutropénicos con cáncer, se concluyó que la AmBL es superior que AmBd en esta indicación, pero que su elevado coste impide el uso rutinario de esta formulación. Adicionalmente, se planteó que las ventajas potenciales de AmBL serían menores si la AmBd se administrara en condiciones óptimas. Finalmente, se indicó que no se dispone de evidencias que demuestren la superioridad de las otras formulaciones de AmB asociadas a lípidos, en comparación a la AmBd. La evidencia de la eficacia de AmBL en pacientes críticos no neutropénicos es muy limitada y se basa mayoritariamente en recomendaciones de expertos. A continuación se describen los tratamientos en diversos escenarios de infecciones fúngicas. En aquellas situaciones en las que se recomienda AmBd, debería sustituirse por AmBL en los pacientes que presenten función renal alterada.

5.1 Profilaxis antifúngica en pacientes críticos

Fluconazol en dosis de 400 mg/24h se ha relacionado con la prevención de la colonización e infección intraabdominal por especies de Candida en pacientes quirúrgicos de alto riesgo. Del mismo modo, se ha relacionado una disminución de fallo orgánico y mortalidad en pacientes críticos con shock séptico tratados con fluconazol en dosis de 200 mg/día.

5.2 Candidemia y candidiasis invasiva

En primer lugar debería conocerse el mapa epidemiológico de la UCI en particular, con el fin de averiguar un posible predominio de una especie determinada, ya que es un factor condicionante para la elección del tratamiento antifúngico.

En el tratamiento empírico de sospecha de candidiasis sistémica en pacientes febriles sin neutropenia, se considera que la terapia antifúngica no está bien definida y sólo debe iniciarse en pacientes con colonización por Candida (preferiblemente en varios focos), múltiples factores de riesgo y ausencia de otras causas que pudieran justificar la presencia de fiebre (C-III).

A pesar de que AmB a dosis de 0,5-0,7 mg/Kg/día ha mostrado una eficacia elevada, en estudios comparativos fluconazol a dosis de 400 mg/día ha mostrado una eficacia similar, y una toxicidad menor, además de poder ser administrado por vía oral e intravenosa (A-I). En base a estos estudios puede considerarse el fluconazol como tratamiento empírico de elección (A-I), considerándose la AmB (A-I) como alternativa de 2ª elección. No hay que olvidar el mapa epidemiológico de cada UCI en particular, ya que el predominio de aislamiento de cepas de Candida no-albicans podría modificar el fármaco de elección (caspofungina o voriconazol) o, en caso de C. glabrata, precisar de dosis de 800mg/día de fluconazol. La combinación de fluconazol a dosis de 800 mg/día asociado durante 5-8 días a AmBd 0,7 mg/Kg/día se ha mostrado superior al tratamiento con el triazólico en monoterapia en pacientes no neutropénicos.

En infecciones con compromiso vital puede contemplarse la asociación de AmB 1-1,5 mg/Kg/día asociada a 5-flucitosina. Caspofungina ha mostrado resultados similares a la AmBd, con un perfil de toxicidad significativamente inferior (A-I).

5.3 Candiduria

La candiduria asintomática habitualmente no requiere tratamiento (D-III). Sin embargo, puede ser el único indicador de la presencia de candidiasis diseminada. Debe ser tratada en paciente sintomáticos, en neutropénicos, en prematuros, en transplantados renales y en pacientes que sean sometidos a manipulaciones urológicas (B-III). La terapia recomendada es fluconazol 200 mg/día durante 7-14 días o AmBd 0,3-1 mg/Kg/día durante 1-7 días (B-II).

Fluconazol a dosis de 200 mg/día durante 7 días ha mostrado una eficacia similar a las irrigaciones vesicales con AmBd. Sin embargo, la administración de AmBd por esta vía se ha relacionado con recaídas frecuentes. El tratamiento con fluconazol 200 mg/día durante 14 días se asoció con una mayor erradicación microbiológica, aunque los cultivos practicados 2 semanas después de finalizar el tratamiento mostraron ratios similares de candiduria que el grupo tratado con placebo. Estos resultados cuestionan la eficacia del tratamiento de la candiduria con antifúngicos sistémicos. A pesar de estos resultados existen recomendaciones para efectuar tratamiento prolongado con dosis de fluconazol 200 mg/día o AmBd 0,3-1 mg/Kg/día en pacientes seleccionados.

5.4 Peritonitis por Candida

Sólo se dispone de estudios realizados en los años 80. A partir de estas experiencias puede recomendarse tanto AmBd 0,6 mg/Kg/día como fluconazol 12 mg/Kg inicialmente seguido de 6 mg/Kg durante 2-3 semanas.

5.5 Candidiasis del tracto respiratorio inferior

No se dispone de evidencia sobre una terapia concreta. La mayoría de experiencias se basan en la prescripción de AmBd 0,7-1,0 mg/Kg/día. En laringitis por Candida, fluconazol puede constituir una alternativa, posiblemente en dosis superiores a 400 mg/día.

5.6 Aspergilosis invasiva

Voriconazol 6mg/kg/12h inicialmente seguidos de 4mg/Kg/día, realizando terapia secuencial a 200 mg/12h oral cuando la evolución clínica lo permita. Como alternativa AmBd 1mg/Kg/día o caspofungina a dosis convencionales.

AmBd 1mg/Kg/día asociada a caspofungina a dosis convencionales se ha mostrado como una combinación efectiva. Se han descrito experiencias in vitro que demuestran la sinergia entre caspofungina y AmB, y entre caspofungina y voriconazol. La terapia combinada debería reservarse para pacientes con ventilación mecánica o cuando no se observe una buena evolución con la terapia inicial.

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