Artículo Original: Angus DC, Laterre PF, Helterbrand J, Wesley E, Ball DE, Garg R, Weissfeld LA, Bernard GR; the PROWESS Investigators. The effect of drotrecogin alfa (activated) on long-term survival alter severe sepsis. Crit Care Med 2004; 32: 2199-2206.

Introducción: El objetivo de este estudio fue evaluar la mortalidad hospitalaria y a largo plazo de la proteína C activada (PCA) a partir de los datos del estudio PROWESS [1], analizando estos desenlaces en distintos subgrupos predefinidos.

Resumen: Estudio retrospectivo de seguimiento enmascarado (para los analistas) de los supervivientes a los 28 días del estudio PROWESS [1]. De los 1.690 pacientes del estudio original, 1.220 sobrevivieron a los 28 días. De éstos, en el 93% de los casos fue factible su seguimiento al año. El seguimiento más largo fue de 3,6 años. Demográfica y clínicamente los grupos PCA y placebo fueron comparables. La supervivencia hospitalaria del grupo de tratamiento fue superior al placebo (70,3 frente a 61,5; p=0,03). En términos de coste utilidad, se estimó que cada paciente tratado incrementaba su supervivencia en 277 días, o 73 años por cada 100 pacientes tratados. El seguimiento tras el alta hospitalaria no mostró diferencias significativas en la supervivencia de los grupos PCA y placebo en ninguno de los tiempos estudiados (3 meses, 6 meses, 1 año). Sin embargo, hubo una significativa interacción (p=0,0008) entre APACHE II y supervivencia con PCA. Cuando se estratificaba por APACHE II superior o inferior a 25 los resultados mostraban beneficio del fármaco en el grupo de más gravedad (ver tabla).

	Supervivencia total (%)			Supervivencia 3 meses (%)		Supervivencia 6 meses (%)		Supervivencia 1 año (%)
	PCA	Placebo		PCA	Placebo	PCA	Placebo	PCA	Placebo
APACHE < 25 (n=873)	59,2		63,8	73	75,3	68,9	74,3	65,5	72
APACHE ≥ 25 (n= 817)	45,6		33,8 p=0,001	58,9	48,4 P=0,003	55,2	45,3 p=0,005	52,1	41,3 p=0,002

* Los tests estadísticos se realizan entre PCA y placebo para cada punto de tiempo dentro de cada categoría de APACHE II. No se muestran los resultados superiores a 0,05.

Comentario: Este trabajo presenta problemas metodológicos. Se trata de un análisis post hoc y alta posibilidad de error tipo II. Los pacientes no fueron todos estudiados en el mismo tiempo. No existió un cegamiento completo. La validez externa queda comprometida porque dependerá de cómo se siga en cada centro la metodología del ensayo madre. Finalmente, la calidad de vida no se evalúa. Sin embargo, sus resultados ofrecen datos reveladores. Se confirma la relación entre gravedad inicial y beneficio. Es llamativa la mayor mortalidad del fármaco en grupos de baja gravedad, quizá debido a complicaciones hemorrágicas. Los autores, aplicando los criterios de Hill (2), llegan a la conclusión de que existe una verdadera diferencia entre grupos de APACHE II. Por tanto, este trabajo, junto con los análisis post hoc de la FDA y los resultados preliminares del estudio ADDRESS en enfermos con APACHE bajo, hacen recomendable que se aplique este medicamento sólo a enfermos con alta gravedad en su proceso séptico.

Sin embargo, la pregunta que puede hacerse a continuación es ¿los supervivientes incrementan marcadamente el uso de recursos y las estancias, encareciendo el coste?. Para responder a esta cuestión, Laterre y col. en otro artículo del mismo número [3], analizan varios grupos clínicos y concluyen que los supervivientes no incrementaron el uso de recursos (TISS 28) ni las estancias en UCI ni  en el hospital respecto al placebo. Por subgrupos, los mayores de 65 años, los hombres, el origen pulmonar de la infección, la puntuación de APACHE II superior a 24 y los niveles bajos de IL-6 se asociaron significativamente a la supervivencia a largo plazo. Dos tercios de los supervivientes en cada grupo fueron dados de alta del hospital. La aplicación de PCA tiene una relación coste/utilidad favorable y salva vidas. Pero estas vidas son las más gravemente amenazadas. Las puntuaciones de APACHE II superior a 24 parecen más discriminantes que el fallo de dos órganos –como establece la Agencia Europea del Medicamento- para la evaluación de la mortalidad a corto y largo plazo. Este puede ser el criterio clínico clave para su uso, con las limitaciones metodológicas citadas.

Vicente Gómez Tello
Clínica Moncloa, Madrid
©REMI, http://remi.uninet.edu. Diciembre 2004.

Enlaces:

1. Bernard GR, Vincent JL, Laterre PF, LaRosa SP, Dhainaut JF, Lopez Rodriguez A, Steingrub JS, Garber GE, Helterbrand JD, Ely EW, Fisher CJ, The Recombinant Human Activated Protein C Worldwide Evaluation in Severe Sepsis (PROWESS) Study Group. Efficacy and Safety of Recombinant Human Activated Protein C for Severe Sepsis. N Engl J Med 2001; 344: 699-709. [Resumen] [Texto completo]

2. Hill AB. Principles of medical Statistics. North Edition. London, Lancet, 1971.

3. Laterre PF, Levy H, Clermont G, Ball DE, Garg R, Nelson  DR, Dhainaut JF, Angus DC. Hospital mortality and resource use in subgroups of the Recombinant Human Activated Protein C Worldwide Evaluation in Severe Sepsis (PROWESS) trial. Crit Care Med 2004; 32: 2207-2218.

Palabras clave: Sepsis, Sepsis grave, Proteina C activada, APACHE-II, Supervivencia.