Revista Electrónica de Medicina Intensiva
Artículo nº A72. Vol 7 nº 6, junio 2007
Autores: Juan B. López Messa y Antonio P. Álvarez Ruiz

http://remi.uninet.edu/2007/06/REMIA072.htm

Nuevos antitrombóticos en el síndrome coronario agudo: ¿Preparados para el cambio?

Papel de bivalirudina y fondaparinux

El síndrome coronario agudo (SCA) es una de las entidades que mayores y más rápidos cambios sufre en cuanto al manejo terapéutico se refiere. Gracias a ello, y según demuestran los recientes datos publicados del registro GRACE [1], la correcta utilización de todas las novedades terapéuticas que las guías de práctica clínica recomiendan, han supuesto una clara reducción de la mortalidad y de la aparición de fallo cardíaco en estos pacientes.

Sin embargo, es una sensación compartida por los clínicos que atienden pacientes con SCA, que debido a la multiplicidad de regímenes terapéuticos y sus asociaciones (antiagregación aislada, doble o incluso triple, asociada o no a anticoagulación con heparina no fraccionada o de bajo peso molecular, cateterismo cardíaco, precoz o diferido, angioplastia [ACTP] primaria o facilitada, etc.), llega un momento que “los árboles no dejan ver el bosque”. Por otra parte, todos los regímenes antitrombóticos y antiagregantes necesarios para un correcto tratamiento del SCA, llevan de forma inherente un riesgo hemorrágico que nos obliga a ser cautelosos a la hora de iniciarlos, estratificando el riesgo específico de cada paciente y valorando el beneficio esperado, más aún en una población de pacientes coronarios que cada vez más, presentan una mayor edad y que además en no pocas ocasiones sufren patologías asociadas que pueden hacer más arriesgado aún el empleo de estos fármacos (diabetes, fracaso renal, bajo peso, hepatopatía, tratamientos anticoagulantes crónicos, etc.). Según el anteriormente referido registro GRACE [2], en los pacientes con SCA se produce un 3,5% de eventos hemorrágicos mayores, que en los pacientes con mayor deterioro de la función renal (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min) puede llegar hasta un 9,5%.

Todo ello ha promovido la investigación de otras moléculas con las que conseguir disminuir los dos objetivos principales del SCA: eventos relacionados con la isquemia y el sangrado, es decir, eficacia y seguridad respectivamente, tratando de buscar moléculas que se aproximen a lo que se denomina “anticoagulante ideal”, en el sentido de selectividad frente al trombo intracoronario, utilidad en diferentes situaciones, sencillez de empleo y mínimo riesgo hemorrágico. De hecho, van surgiendo nuevas formulaciones que sin lugar a dudas estaremos aplicando en un futuro próximo. Nos referiremos al papel de la bivalirudina, inhibidor directo de la trombina (IDT), y de fondaparinux, inhibidor selectivo del factor X activado.

La bivalirudina (previamente llamado hirulog), es un análogo sintético de la hirudina que ha sido recientemente valorado en diferentes ensayos clínicos. Los IDT, con su particular mecanismo de acción, vienen ofreciendo una serie de potenciales ventajas con respecto al tratamiento estándar con heparina. En este sentido, los IDT se unen directamente con el sitio activo o catalítico de la molécula de trombina, sin precisar la unión al cofactor antitrombina III, para ejercer su acción antitrombótica, pudiendo inhibir, a diferencia de la heparina, la formación de trombina no sólo circulante sino también la unida al coágulo.

Por ello, la pregunta que se plantea el clínico ante esta circunstancia es clara: ¿podrían ser los IDT más eficaces que el tratamiento con heparina para aumentar las tasas de reperfusión y prevenir la reoclusión temprana del paciente con SCA?.

En este sentido han sido varios los ensayos clínicos realizados con bivalirudina en el contexto clínico del SCA, tanto con como sin elevación del segmento ST (SCACEST y SCASEST respectivamente), que han ido arrojando alguna luz sobre sus potenciales efectos beneficiosos. En el ensayo piloto HERO, se comparó de manera doble ciego la eficacia entre heparina no fraccionada y bivalirudina en dosis bajas y en dosis altas en 412 pacientes con SCACEST que habían sido tratados con estreptoquinasa y aspirina, observando un flujo TIMI III en el 35% en el grupo de heparina y en el 48% en el grupo de bivalirudina, sin que aumentara por otra parte el riesgo de hemorragia mayor ni se modificara el pronóstico clínico [3].

Basándose en estos resultados favorables se diseñó el ensayo HERO-2 [4], que comparó la mortalidad entre heparina no fraccionada y bivalirudina en 17.073 pacientes con SCACEST que habían recibido estreptoquinasa. Los hallazgos del estudio mostraron que el tratamiento con bivalirudina no redujo la mortalidad a los 30 días, pero hubo una pequeña y significativa reducción del reinfarto a las 96 horas con bivalirudina así como una tendencia no significativa al aumento de los episodios hemorrágicos mayores e intracraneales.

Ante estos hallazgos, las Guias de la ACC/AHA de 2004 para el manejo del SCACEST establecieron a la bivalirudina como alternativa a heparina no fraccionada (recomendación clase II-A) para aquellos pacientes tratados con estreptoquinasa o que tuvieran trombocitopenia inducida por heparina.

En cuanto al posible papel de bivalirudina en el contexto clínico del SCASEST, cuando se compara con heparina, parece tener un perfil de seguridad al menos no inferior a la heparina. Los primeros resultados prometedores hay que buscarlos en pacientes con SCASEST de bajo riesgo subsidiarios de intervencionismo coronario y stent, como son los incluidos en el estudio REPLACE-2, en el que se objetivaron tasas similares de complicaciones isquémicas precoces y tardías, similares tasas de mortalidad y un menor riesgo de sangrado cuando se comparó la bivalirudina (sóla o con utilización provisional de inhibidor de la glicoproteína IIb/IIIa: IGP) con el uso rutinario de heparina asociada a un IGP [5]. En cuanto al uso de bivalirudina en pacientes con SCASEST de moderado o alto riesgo, recientemente han sido publicados los resultados del estudio ACUITY, en los que se aleatoriza a 13.819 pacientes en 3 grupos a recibir, bivalirudina sola, bivalirudina más un IGP y heparina no fraccionada o enoxaparina más un IGP [6]. Se definieron tres objetivos principales: isquemia (muerte, IAM o necesidad de revascularización), sangrado mayor y el pronóstico clínico neto (compuesto de isquemia y sangrado) a los 30 días. La finalidad del estudio consistía en demostrar que la bivalirudina sóla no es inferior al uso rutinario de heparina o enoxaparina más un IGP o al de bivalirudina más un IGP. Los resultados observados han apoyado la hipótesis: se obtuvo un objetivo compuesto de isquemia que no difirió de forma significativa entre los diferentes grupos, tampoco el pronóstico clínico fue diferente de forma significativa y todo ello con el sorprendente y prometedor resultado de una tasa de hemorragias mayores significativamente inferior, lo cual es sin lugar a dudas el principal hallazgo positivo de este estudio, habida cuenta de las devastadoras consecuencias que para la morbi-mortalidad de los pacientes acarrean las tan temidas complicaciones hemorrágicas.

Son varios los estudios que demuestran cómo el tratamiento con bivalirudina, comparado con otros tratamientos antitrombóticos, reduce el riesgo de sangrado durante el tratamiento médico [7] y tras procedimientos invasivos [8]. Puede que ello tenga que ver con el perfil farmacocinético de la molécula de bivalirudina, pues tiene una vida media plasmática de 25 minutos frente a las 2 a 4 horas de las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) si se administran por vía intravenosa, o de 3 a 6 horas en administración subcutánea. La heparina no fraccionada tiene una vida media mayor dosis-dependiente.

En este mismo sentido, en cuanto a disminuir las complicaciones hemorrágicas y con ello mejorar el pronóstico clínico, destacamos el también prometedor papel de fondaparinux para el manejo de pacientes con SCA. Fondaparinux es un pentasacárido de heparina sintética que se une al cofactor antitrombina III (AT) con mayor afinidad que la heparina no fraccionada o la de bajo peso molecular, causando un cambio conformacional en la molécula de AT que incrementa de forma significativa la afinidad para inactivar al factor X activado (paso previo en la vía final común para que se produzca trombina a partir de la protrombina).

La eficacia anti-isquémica y las tasas de sangrado del tratamiento con fondaparinux han sido evaluadas y comparadas tanto en pacientes con SCASEST como en pacientes con SCACEST. En el primer caso, se ha comparado la eficacia clínica de fondaparinux con enoxaparina en el ensayo OASIS-5 [9], en el cual se aleatorizaró a 20.078 pacientes con angina inestable o IAMSEST a recibir fondaparinux (2,5 mg diarios) o enoxaparina (1 mg/kg cada 12 horas) durante 6 días de media, y se evaluó como objetivo primario el compuesto de muerte, IAM o isquemia refractaria a los 9 días, concluyendo que fondaparinux es similar a enoxaparina en reducir eventos isquémicos a los 9 dias (5,8 % en el grupo de fondapariux frente a 5,7 % en el grupo de enoxaparina), confirmando la no inferioridad de fondaparinux. A los 30 días hay una tendencia hacia una menor incidencia de muerte, IAM o isquemia refractaria en el grupo de fondaparinux (8% frente a 8,6 %; razón de riesgo (HR) 0,93; IC 95 % 0,84-1,02), pero con una reducción sustancial de los episodios hemorrágicos mayores de acuerdo con los criterios TIMI de sangrado (2,2% frente a 4,1%; HR 0,52; IC 95% 0,44-0,61; p < 0,001) y mejorando con ello la morbi-mortalidad.

Estos prometedores hallazgos de fondaparinux en el SCASEST fueron  parcialmente corroborados en lo que al SCACEST se refiere, como se deriva de los resultados del ensayo OASIS-6 [10], en el que se evaluó el papel de fondaparinux comparado con las estrategias antitrombóticas estándar en prevenir el objetivo compuesto de muerte y reinfarto a los 30 días sobre 12.092 pacientes con SCACEST de hasta 24 horas de evolución. Los principales hallazgos del estudio fueron un tanto discordantes. Cuando se compara fondaparinux con placebo en aquellos pacientes a los que se elige para trombolisis o en aquellos que no son candidatos para ningún tipo de reperfusión, ofrece ventajas en cuanto a la reducción de la mortalidad y el reinfarto, sin incremento de los episodios hemorrágicos o de ictus isquémicos a los 30 días. Ahora bien, comparado con heparina, este beneficio no está claro si se debe al propio fármaco en sí o a la duración del tratamiento. Además, existe una tendencia hacia un peor pronóstico en los pacientes tratados con angioplastia primaria, abordaje que es de elección cuando está disponible.

A colación de los trabajos comentados, recientemente han sido presentadas con motivo de la celebración en Barcelona del EuroPCR (23 de Mayo de 2007) las ESC Guidelines for the Management of Non-ST Segment Elevation Acute Coronary Syndromes (pendientes de su publicación). En ellas se destaca, de forma resumida, el importante papel que cobra en la valoración del paciente con SCASEST, la estratificación tanto del riesgo de eventos relacionados con la isquemia, como del riesgo de sangrado, con el fin de seleccionar la mejor estrategia en ambos sentidos, así como la recomendación de una monitorización de la función renal para la adecuada selección y ajuste de las dosis de diferentes fármacos antitrombóticos. De esta manera, diferencian entre tres estrategias claramente diferenciadas a la hora de abordar el esquema terapéutico de los pacientes: una estrategia emergente de realización precoz de intervencionismo coronario, una estrategia temprana para la realización del mismo (antes de 72 horas), y una estrategia conservadora. Las recomendaciones de las nuevas guías, en el caso que nos ocupa de la anticoagulacion, establecen como indicación clase I-B a la bivalirudina si se decide una estrategia emergente y a fondaparinux como indicación I-A si la estrategia seleccionada es precoz o conservadora, en función de su mejor perfil de eficacia-seguridad comparado con enoxaparina, HNF u otras HBPM. Así mismo, apuntan a la bivalirudina como una alternativa al tratamiento con IGP más enoxaparina o fondaparinux en aquellos casos con alto riesgo de sangrado y asignados a una estrategia temprana.

A la espera de ver publicadas estas nuevas ESC Guidelines for the Management of Non-ST Segment Elevation Acute Coronary Syndromes, debemos reflexionar sobre la pregunta que inicialmente formulamos y estar preparados para un nuevo cambio.

Enlaces:

1. Fox KA, Steg PG, Eagle KA, Goodman SG, Anderson FA Jr, Granger CB, Flather MD, Budaj A, Quill A, Gore JM; GRACE Investigators. Decline in rates of death and heart failure in acute coronary syndromes, 1999-2006. JAMA 2007; 297: 1892-1900. [PubMed]

2. 
   Collet JP, Montalescot G, Agnelli G, Van de Werf F, Gurfinkel EP, Lopez-Sendon J, Laufenberg CV, Klutman M, Gowda N, Gulba D; GRACE Investigators. Non-ST-segment elevation acute coronary syndrome in patients with renal dysfunction: benefit of low-molecular-weight heparin alone or with glycoprotein Iib/IIIa inhibitors on outcomes. The Global Registry of Acute Coronary Events. Eur Heart J 2005; 26: 2285-2293. [PubMed]

3. White HD, Aylward PE, Frey MJ, Adgey AA, Nair R, Hillis WS, Shalev Y, Brown MA, French JK, Collins R, Maraganore J, Adelman B. Randomized, double-blind comparison of hirulog versus heparin in patients receiving streptokinase and aspirin for acute myocardial infarction (HERO). Hirulog Early Reperfusion/Occlusion (HERO) Trial Investigators.  Circulation 1997; 96: 2155-2161. [PubMed]

4. White H; Hirulog and Early Reperfusion or Occlusion (HERO)-2 Trial Investigators. Thrombin-specific anticoagulation with bivalirudin versus heparin in patients receiving fibrinolytic therapy for acute myocardial infarction: the HERO-2 randomised trial. Lancet 2001; 358: 1855-1863. [PubMed]

5. Lincoff AM, Bittl JA, Harrington RA, Feit F, Kleiman NS, Jackman JD, Sarembock IJ, Cohen DJ, Spriggs D, Ebrahimi R, Keren G, Carr J, Cohen EA, Betriu A, Desmet W, Kereiakes DJ, Rutsch W, Wilcox RG, de Feyter PJ, Vahanian A, Topol EJ; REPLACE-2 Investigators. Bivalirudina and provisional glycoprotein IIb/IIIa blockade compared with heparin and planned glycoprotein IIb/IIIa blockade during percutaneous coronary intervention: REPLACE-2 randomized trial. JAMA 2003; 289: 853-863. [PubMed]

6. Stone GW, McLaurin BT, Cox DA, Bertrand ME, Lincoff AM, Moses JW, White HD, Pocock SJ, Ware JH, Feit F, Colombo A, Aylward PE, Cequier AR, Darius H, Desmet W, Ebrahimi R, Hamon M, Rasmussen LH, Rupprecht HJ, Hoekstra J, Mehran R, Ohman EM; ACUITY Investigators. Bivalirudina for Patients with Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med 2006; 355: 2203-2216. [PubMed]

7. Antman EM, McCabe CH, Braunwald E. Bivalirudina as a replacement for unfractionated heparin in unstable angina/non-ST-elevation myocardial infarction: observations from the TIMI 8 trial. Am Heart J 2002; 143: 229-234. [PubMed]

8. Gibson CM, Morrow DA, Murphy SA, Palabrica TM, Jennings LK, Stone PH, Lui HH, Bulle T, Lakkis N, Kovach R, Cohen DJ, Fish P, McCabe CH, Braunwald E; TIMI Study Group. A randomized trial to evaluate the relative protection againts post-percutaneous coronary intervention microvascular dysfunction, ischemia, and inflammation among antiplatelet and antithrombotic agents: the PROTECT-TIMI-30 trial. J Am Coll Cardiol 2006; 47: 2364-2373. [PubMed]

9. Fifth Organization to Assess Strategies in Acute Ischemic Syndromes Investigators, Yusuf S, Mehta SR, Chrolavicius S, Afzal R, Pogue J, Granger CB, Budaj A, Peters RJ, Bassand JP, Wallentin L, Joyner C, Fox KA. Comparison of fondaparinux and enoxaparin in acute coronary syndromes. N Engl J Med 2006; 354: 1464-1476. [PubMed]

10. Yusuf S, Mehta SR, Chrolavicius S, Afzal R, Pogue J, Granger CB, Budaj A, Peters RJ, Bassand JP, Wallentin L, Joyner C, Fox KA; OASIS-6 Trial Group. Effects of fondaparinux on mortality and reinfarction in patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction: the OASIS-6 randomized trial. JAMA 2006; 295: 1519-1530. [PubMed]

Juan B. López Messa y Antonio P. Álvarez Ruiz
Servicio de Medicina Intensiva
Complejo Asistencial de Palencia
©REMI, http://remi.uninet.edu. Junio 2007.

Palabras clave: Síndrome coronario agudo, Bivalirudina, Fondaparinux, Tratamiento.