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Revista Electrónica de Medicina Intensiva
Artículo nº 1325. Vol 9 nº 1, enero 2009
Autor: Vicente Gómez Tello

http://remi.uninet.edu/2009/01/REMI1325.html

Proteína C activada: aumento de sangrado según la interpretación de las fichas técnicas

Artículo original: Gentry CA, Busse Gross K, Sud Bhanu, Drevets DA. Adverse outcomes associated with the use of drotrecogin alfa (activated) in patients with severe sepsis and baseline bleeding precautions. Crit Care Med 2009; 37: 19-25. [Resumen] [Artículos relacionados]

Introducción: El drotrecogin-alfa (proteína C activada, PCA) es un fármaco indicado en la sepsis grave. Sin embargo, su administración según las indicaciones de su ficha técnica podría generar riesgos. La ficha de seguridad del fármaco en EEUU [1] califica como “advertencias” a las situaciones clínicas que fueron excluidas del ensayo que indicó su uso (Tabla I). El propósito de este estudio fue valorar las consecuencias de sangrado en pacientes cuya situación clínica cumplía alguna advertencia sobre sangrado, respecto a quienes carecían de ellas.

Resumen: En dos hospitales terciarios americanos se estudiaron 73 pacientes tratados con PCA de 2002 a 2005. Veinte enfermos (27%) tuvieron riesgo de sangrado (19 advertencias y 1 contraindicación). Se produjeron un total de 9 hemorragias graves (12%), de las que siete ocurrieron en el grupo de riesgo de sangrado (incidencia del 35%, frente a 3,8% en el grupo sin riesgo; p=0,0001); dos de ellas fueron intracraneales. El análisis multivariante demostró una asociación entre mortalidad y uso con advertencias (OR 5,2; IC 95% 1,5-19,7; p=0,01), falleciendo el 65% de estos enfermos frente al 24,5% del resto (33% en enfermos con APACHE > 25).

Comentario: Este trabajo concluye que en los enfermos tratados con PCA en los que se desestiman las advertencias sobre riesgo de sangrado tienen más hemorragia y mayor mortalidad. La muestra es pequeña, y quizá la definición de hemorragia grave (Tabla II) es más estricta que en estudios previos. Sin embargo, si observamos la Tabla III, vemos que la incidencia de sangrado en enfermos fuera de ensayos aumenta notablemente. Esta mayor  mortalidad, sin que la del grupo sin riesgo sea diferente de la estimada en estudios previos, indica que el fármaco funciona en el mundo real, pero que la interpretación “relajada” de las advertencias y contraindicaciones sobre hemorragia respecto de los criterios originales, tiene consecuencias. Es cierto que tanto la ficha técnica europea (Agencia Europea del Medicamento [2]) como el prospecto utilizado en España [3] incluyen más contraindicaciones (Tabla I), aminorando, aunque sólo teóricamente, los posibles efectos de este estudio en nuestro país. Sin embargo, es notable que ninguna ficha considere como contraindicaciones el uso de fármacos activos sobre la hemostasia excluidos en el estudio PROWESS (excepto la heparina a dosis altas). Por ello, no parecería irracional maximizar la relación riesgo/beneficio en el uso de la PCA considerando como contraindicaciones todas las advertencias, fundamentalmente en aquellos enfermos con indicaciones “límite”.

Vicente Gómez Tello
Clínica Moncloa, Madrid.
©REMI, http://remi.uninet.edu. Enero 2009.

Enlaces:

  1. Información sobre seguridad de DA en USA
  2. Ficha técnica de DA de la Agencia Europea del Medicamento
  3. Ficha técnica de DA en Vademécum Español

Tabla I. Advertencias y contraindicaciones sobre seguridad de la PCA en pacientes con riesgo de hemorragia
 

PROWESS

USA

Europa

España
Hemorragia intraespinal o TCE en dos meses previos

E

C

C

C
Trauma craneal con alto riesgo de sangrado

E

C

C

C
Sangrado interno activo

E

C

C

C
Ictus hemorrágico en 3 meses previos

E

C

C

C
Presencia de catéter epidural

E

C

C

C
Neoplasia intracraneal o lesión con efecto masa E C C  
Evidencia de herniación E C C  
Uso concomitante de heparina E A/P C* C*
Uso de antiagregantes en los últimos 7 días E A/P A/P  
Plaquetas < 30.000/mcl E A/P C C
Sangrado digestivo en las últimas 6 semanas E A/P C  
INR > 3

E

A/P

 

 
Trombolíticos en los últimos 3 días E A/P A/P  
Uso de antitrombina III en los últimos 7 días E A/P    
Ictus isquémico en los tres últimos meses E A/P A/P  
Malformación o aneurisma intracraneal E A/P C C
Enfermedad hepática crónica grave E A/P C C
Diátesis hemorrágica conocida previamente E A/P ¨C C
Cualquier condición potencialmente hemorrágica que causase dificultad en su manejo E A/P A/P  
Uso de anticoagulantes orales     A/P  
Cirugía mayor en las 12 horas anteriores o cualquier cirugía programada     C  

E: exclusión; C: contraindicación; A/P: advertencia o  precaución. * > 15 U/Kg/h


Tabla II. Definición de hemorragia grave en el estudio PROWESS

  • Caída de hemoglobina de 2 puntos en menos de 48 horas
  • Transfusión de cuatro concentrados en 48 horas
  • Evidencia objetiva (hematemesis, sangre en heces, radiológica) de hemorragia que cause hospitalización, disfunción permanente o muerte
Tabla III. Incidencia de hemorragia con el uso de PCA en diferentes estudios
 

Hemorragia grave
PROWESS, ADRESS, ENHANCE (patrocinados, con criterios estrictos)

media 2,5 ± 0,5 %
MERCURY, XPRESS, Wheeler (patrocinados, no consideraron contraindicaciones las advertencias)

media 3,4 ± 0,6 %
VHA-UHC, Bertolini, Kanji, Gantry (no patrocinados y sin considerar contraindicaciones las advertencias)

media 7,2 ± 1 %

Búsqueda en PubMed:

  • Enunciado: Drotrecogin alfa, sangrado y seguridad
  • Sintaxis: drotrecogin alfa AND safety AND hemorrhage

Palabras clave: Drotrecogin alfa, Sepsis, Riesgo de hemorragia, Seguridad.

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