Bloqueo neuromuscular con cisatracurio en el SDRA precoz: no digas nunca jamás, pero siempre tampoco

Federico Gordo-Vidal
Jefe del Servicio de Medicina Intensiva del Hospital del Henares (Coslada-Madrid)
Grupo de Trabajo de Insuficiencia Respiratoria Aguda (SEMICYUC)

Lic Ariel J. Garnero
Staff Respiratory Therapist at STAT Registry Medical Services (Long Beach, California)

Recientemente, Papazian y col. han publicado en la revista New England Journal of Medicine [1] (comentado en REMI), un magnífico estudio multicéntrico y aleatorizado sobre 340 pacientes con Síndrome de Distrés Respiratorio Agudo (SDRA) grave precoz, definido como diagnóstico de SDRA en las 48 horas previas a su inclusión en el estudio y un cociente PaO2/FiO2 menor de 150 con PEEP de al menos 5 cm H2O. Los pacientes fueron aleatorizados a recibir durante 48 horas bloqueo neuromuscular en perfusión continua con cisatracurio o a recibir placebo durante este tiempo, y ambos grupos fueron ventilados con una estrategia ventilatoria protectora del pulmón basada en los estudios del ARDS Network [2]. En el presente estudio, aunque en el análisis crudo no se encuentra una diferencia significativa en la supervivencia entre los dos grupos, los autores refieren una mortalidad a los 90 días (ajustada a la presión meseta en la vía aérea y APACHE II), y un tiempo de ventilación mecánica significativamente inferior en el grupo de pacientes tratados con perfusión continua de cisatracurio durante las primeras 48 horas de tratamiento.

Los resultados del presente estudio, al menos, pueden ser considerados como sorprendentes por varios motivos, y principalmente por la consideración y la tendencia actual a intentar reducir al máximo posible no solo la relajación muscular, sino también la sedación de los pacientes en ventilación mecánica [3], y por la tendencia a buscar métodos ventilatorios “más fisiológicos” que permitan una mejor interacción entre el paciente y el respirador y una mayor participación de una ventilación espontánea “parcial” con trabajo de los propios músculos respiratorios del paciente [4] (así podemos considerar por ejemplo la Ventilación Proporcional Asistida, la ventilación con dos niveles de presión (BiPAP), el NAVA o la ventilación biológicamente variable) [5-10]. Obviamente, es mas fácil y cómodo ventilar un paciente que sea “complaciente” con nuestros deseos a la hora de ventilarlo, pero para obtener esa complacencia, en general se requiere aumentar de forma importante la sedación o el empleo de relajantes musculares (mayor aumento cuanto mayores sean las demandas ventilatorias del paciente).

Los avances de la coordinacion entre el paciente y el ventilador han llevado a la evolución de los sensores y a mejoras en la monitorización de los pacientes. Las guías de sedación de diferentes sociedades científicas afirman que el aumento en los niveles de sedación y el empleo de relajación muscular se asocian de forma independiente con un incremento en el tiempo de ventilación mecánica, un aumento en la tasa de complicaciones infecciosas y un peor pronóstico de los pacientes.

El uso de los relajantes musculares, aunque controvertido, es habitual en pacientes con SDRA [11], especialmente con el uso de estrategias de ventilación con bajo volumen circulante, aproximadamente entre el 25 y 55% de los pacientes en ensayos clínicos de esta entidad reciben dicho tratamiento [12], y este porcentaje se incrementa con el uso de modos no convencionales de ventilación como la alta frecuencia y en los pacientes en situación mas grave (por ejemplo, se ha descrito un porcentaje muy alto de empleo de relajación muscular en pacientes con SDRA grave en la reciente pandemia de Gripe A [13, 14]).

Hasta el momento, había dos estudios (del mismo grupo) que demostraron como el uso de los bloqueantes neuromusculaes en estos pacientes mejora la oxigenación con incrementos de la PaO2/FiO2 que oscilan entre un 25-75% en el día uno y 50-140% en el día cinco de evolución [15, 16]. Sin embargo, llama la atención que en este estudio la oxigenación fue similar en ambos grupos durante el tiempo de infusión de los relajantes musculares, por lo que parece que este efecto favorable sobre la oxigenación no puede ser el responsable de la mejoría en la evolución de los pacientes. Uno de los mecanismos que se proponen para explicar este mejor pronóstico es el posible efecto antiinflamatorio directo de este fármaco, aunque varios estudios previos en pacientes con SDRA en los que se han intentado tratamientos antiinflamatorios han fracasado en este intento como comenta Slutsky en el editorial acompañante de este artículo [17]. Otros posibles mecanismos, quizás mas plausibles, son la disminución del consumo de oxígeno y la utilidad de este fármaco para favorecer el uso de las estrategias ventilatorias protectoras del pulmón, permitiendo que desaparezca la interacción del paciente con el respirador y un manejo mas preciso de los volúmenes y presiones, de modo que se minimice la posibilidad de atelectrauma, volutrauma y lesión pulmonar y a distancia inducida por el respirador [18, 19].

Este efecto de reducir la liberación de mediadores a la circulación [15] y la posible reducción del biotrauma, es el mecanismo que se plantea como el responsable de que la diferencia en la mortalidad entre los dos grupos no se aprecie en el análisis de Kaplan Meier hasta los 12 días de inclusión de los pacientes en el protocolo, y por tanto sería la aparición de fracaso múltiple orgánico en la evolución el que condicionara esta diferencia en la mortalidad.

En cuanto al método de ventilación empleado, los autores lo ajustan al protocolo del ARDS Network, aunque ya ha habido diferentes estudios que demuestran que este protocolo no está bien realizado en la práctica clínica, ni siquiera en las unidades participantes en dicho estudio. Es posible que en posibles estudios epidemiológicos de ventilación mecánica, podamos ver como en la práctica clínica habitual cada vez son más utilizados (no solo en el SDRA) los modos ventilatorios controlados por presión, que permiten proteger al pulmón con presiones fijas de menos de 30 cm H2O (o el nivel adecuado en función de la situación clínica), pero que dan un volumen más variable que permite una mejor sincronización con el paciente.

A la luz de los resultados del presente estudio y tal y como comenta el Dr Palencia en su comentario en REMI, parece aconsejable el empleo de bloqueo neuromuscular con cisatracurio en perfusión continua en los pacientes con hipoxemia grave por SDRA en fase precoz en aquellos pacientes en los que decidamos emplear un protocolo de ventilación controlada por volumen y adaptada al protocolo del ARDS Network. Sin embargo hay algunas cuestiones del presente estudio que hacen que debamos ser, al menos, cautos en la interpretación y generalización de sus resultados, ya que algunas series y autores de prestigio también han advertido una posible asociación entre el uso de bloqueantes y aumento de mortalidad en pacientes en ventilación mecánica [20-22].

En el presente estudio (multicéntrico en 20 unidades durante un periodo de 2 años), los criterios de inclusión de los pacientes fueron el ser ventilado mediante intubación traqueal por insuficiencia respiratoria aguda hipoxémica y la presencia de los siguientes criterios (durante un periodo de tiempo inferior a 48 horas): cociente entre PaO2 y FiO2 inferior a 150 con los parámetros del ventilador regulados con una PEEP de al menos 5 cm de H2O y un volumen circulante de 6 a 8 ml/kg de peso predicho e infiltrado bilateral radiológico compatible con edema. Una consideración antes de que se generalice la aplicación de un protocolo de relajación continua con cisatracurio en pacientes con SDRA precoz: consideremos un paciente con PaO2 de 70 mm de Hg, ventilado con FiO2 de 0,5, PEEP de 5 cm de H2O y que por ejemplo haya sido transfundido dos días antes (como factor de riesgo de SDRA) en el contexto de una intervención quirúrgica, con una radiografía de tórax compatible con insuficiencia cardíaca bibasal (infiltrado bilateral) pero por supuesto con PVC baja (criterios diagnósticos de SDRA de la Conferencia Americano-Europea de consenso). Bueno pues este paciente cumple los criterios para ser incluido en este protocolo y ojo, también cumple los criterios habituales para el inicio de la desconexión de la ventilación mecánica.

Otro dato llamativo en cuanto a la inclusión de pacientes en el estudio es que aleatorizan a 340 pacientes, mientras que los pacientes potencialmente incluibles en el estudio fueron 1.326, es decir incluyen únicamente un 25,6% de los pacientes identificados como potencialmente incluibles (esto sucede habitualmente en los estudios de SDRA).

Otro efecto, que sin duda puede merecer reflexión, es que aunque el estudio es ciego para los investigadores, hay un importante factor de confusión en la interpretación de los resultados, y éste es que para iniciar el bloqueo neuromuscular los investigadores profundizan en ambos grupos la sedación, lo que sin duda puede contribuir a penalizar a un grupo control que quizás pudiera ser ventilado con niveles menores de sedación y permitir el empleo de métodos alternativos de ventilación (es decir que este protocolo parece recomendar niveles profundos de sedación, que en algunos casos de SDRA pueden no ser recomendables). Así se están ensayando estrategias ventilatorias que utilicen el esfuerzo inspiratorio del propio paciente para disminuir precisamente la lesión sobre el pulmón y el posible biotrauma, mejorando de forma natural la apertura de las zonas declives y posteriores del pulmón. Posiblemente en  el grupo de solo sedación hubo mayor necesidad de sedantes durante las 48 horas de tratamiento para mantener al paciente sin estímulo ventilatorio espontáneo, y esto podría justificar al menos en parte los resultados de disminución del tiempo de ventilación mecánica; hay artículos realizados por el propio ARDS Network que demuestran cómo la dosis de sedantes se asocia de forma independiente con incrementos en los tiempos de ventilación mecánica, y sin embargo los bloqueantes neuromusculares no presentan esta asociación (cuando se emplea una estrategia ventilatoria similar a la del presente estudio) (23).

Resulta sorprendente que si el mecanismo de acción para justificar la mejora del pronóstico es la reducción del daño pulmonar por efecto de la ventilación mecánica, los parámetros ventilatorios no fueran diferentes significativamente en la evolución de los pacientes y que tampoco hubiera diferencias en el nivel de oxigenación. También sorprende que en la evolución más de un 40% de los pacientes en los dos grupos precisaran tratamiento mediante ventilación en decúbito prono y/o empleo de óxido nítrico o almitrina.

Hay muchos estudios en SDRA con resultados positivos que luego no son aplicables. Dos líneas de trabajo (relajación muscular por un lado y por otro los intentos de hacer la ventilación lo mas fisiológicamente posible con métodos de soporte más o menos parcial y que permitan el estímulo inspiratorio del paciente y la participación de los musculos respiratorios, fundamentalmente el diafragma, además de mejorar la interacción paciente ventilador (PAV, APRV, BiPAP, NAVA, ventilación biológicamente variable....). Posiblemente haya que combinar ambas cosas en función del tipo de paciente y del tipo de soporte ventilatorio que vayamos a emplear. Es muy llamativo que en este estudio la mortalidad del grupo control de pacientes con SDRA precoz sea del 41%, exactamente igual que la mortalidad del grupo ventilado con 12 ml/kg en el ensayo ARMA del ARDS Network (La PaO2/FiO2 media en este grupo fue de 134).

Los resultados de este estudio posiblemente puedan estar diciéndonos que el empleo de una perfusión continua de cisatracurio puede ser un tratamiento útil y seguro en pacientes con SDRA e hipoxemia grave en los que hayamos decidido emplear una estrategia ventilatoria de bajo volumen circulante en un modo controlado por volumen y en los que precisemos emplear sedación profunda. Sin embargo, no creemos que los resultados de este estudio puedan generalizarse para su empleo en el SDRA precoz, y posiblemente sean necesarios nuevos estudios de otros grupos que puedan confirmar los resultados.

Seguramente, en próximos estudios veamos, como ha sucedido con otras técnicas de tratamiento del SDRA, cómo esta medida se aplicará (como posiblemente se hace en la práctica clínica habitual) en los pacientes con SDRA más graves con necesidad de presiones elevadas y difíciles de adaptar al respirador por altos requerimientos ventilatorios.

Bibliografía:

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Federico Gordo-Vidal. Hospital del Henares (Coslada-Madrid). Grupo de Trabajo de Insuficiencia Respiratoria Aguda (SEMICYUC)
Lic Ariel J. Garnero. STAT Registry Medical Services (Long Beach, California)
©REMI, http://remi.uninet.edu. Septiembre 2010.

Palabras clave: Síndrome de dificultad respiratoria aguda, Cisatracurio, Tratamiento.