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Pregunta nº 3: ¿cuál es el papel de la proteína C activada en la sepsis meningocócica?

(a) La proteína C activada (PCA) es una proteasa endógena que presenta propiedades antitrómbóticas, antiinflamatorias y fibrinolíticas, con efecto modulador en la sepsis grave. Es el primero de una nueva clase de inhibidores de la coagulación que se están valorando para el tratamiento de la sepsis. El estudio PROWESS (1) mostró que la administración de proteína C activada redujo la mortalidad a los 28 días de los pacientes con sepsis grave (sepsis con al menos un fallo de órganos). Dicho tratamiento ha sido aprobado por la FDA, la Agencia Europea del Medicamento y la Agencia Española del Medicamento. La proteína C activada humana recombinante (drotrecogin alfa activado) está indicada en el tratamiento de los pacientes con sepsis más graves (fallo de dos o más órganos o puntuación de gravedad APACHE-II de más de 24 puntos). En la actualidad se está investigando en un nuevo ensayo clínico la utilidad del tratamiento en los pacientes con sepsis menos graves (fallo de solo un órgano y puntuación de gravedad APACHE-II menor de 25 puntos).

(b) El consumo de la proteína C en la purpura fulminans de origen meningocócico y en otros tipos de sepsis por BGN está ampliamente documentado en la literatura médica, donde se ha demostrado una fuerte correlación entre la gravedad del déficit de proteína C, la extensión de las lesiones trombóticas cutáneas y los resultados clínicos negativos. Se ha visto también que el déficit hereditario de proteína C (que se manifiesta clínicamente como purpura fulminans) presenta una excelente respuesta clínica a la administración de concentrados de proteína C. En la última década se han publicado revisiones y series de casos, basados en la hipótesis de que la sustitución con proteína C podría revertir la purpura fulminans y mejorar el fallo orgánico que ocurre en la sepsis meningocócica (2). La mayoría de los artículos existentes administraron concentrado purificado de proteína C, y no PCA.

Recientemente, se ha comprobado que en la sepsis meningocócica está alterada la activación endotelial de la proteína C (3, 4), de modo que ésta no podría ejercer plenamente sus efectos anticoagulantes, profibrinolíticos y antiinflamatorios si se administra en forma inactiva (5).

El primer caso de purpura fulminans asociado a meningococemia tratado con proteína C activada (PCA) se ha publicado en enero de 2002 (6). Posteriormente, en febrero de 2003 (7) se ha publicado una pequeña serie de cuatro casos, incluidos en el estudio abierto "ENHANCE" de utilización de PCA en pacientes con sepsis grave de cualquier etiología, aún no publicado. En ninguno de estos cinco casos publicados hasta la fecha se produjo el fallecimiento del paciente, aunque es probable que esto se deba a un sesgo de publicación. Nuestra propia experiencia se reduce por ahora a dos casos, el presentado aquí (8) y otro atendido con anterioridad, también incluido en el estudio ENHANCE, y ambos fallecieron, si bien el primero lo fue después de una decisión de limitación del esfuerzo terapéutico por parte de sus familiares, que no quisieron la amputación de las cuatro extremidades, decisión que fue refrendada por el Comité de Ética del hospital.

Pese a no existir ensayos clínicos sobre el uso de PCA en el shock séptico de origen meningocócico, su uso se debe considerar indicado, de acuerdo con los resultados del estudio PROWESS, con las indicaciones y contraindicaciones empleadas en dicho estudio. La extensa depleción de proteína C y la trombosis microvascular difusa, que son la esencia de la purpura fulminans meningocócica, hacen que sea razonable pensar que la repleción con PCA tenga potencialmente una mayor eficacia en este caso particular que en la sepsis grave causada por otros microorganismos o asociada a otros cuadros clínicos, aunque esta suposición es meramente especulativa.

(c) No obstante, el principal efecto secundario de la administración de PCA es la aparición de complicaciones hemorrágicas, que pueden verse agravadas en situaciones de coagulopatía de consumo, como ocurre en el shock meningocócico. A este respecto, se ha publicado recientemente una revisión que analiza los riesgos y beneficios de la administración de PCA (9). Para minimizar el riesgo de las complicaciones hemorrágicas, los autores recomiendan seleccionar cuidadosamente a los pacientes antes de iniciar la infusión de la PCA, atendiendo a los criterios de inclusión/exclusión diseñados en el estudio PROWESS. Recomiendan vigilar estrechamente a los pacientes con tiempos de coagulación prolongados, trombopenia (excluyendo a los que presentan cifras de plaquetas de menos de 30.000/mm3) y disfunción orgánica importante.

Por último, en un reciente análisis que recoge toda la experiencia acumulada hasta la fecha (3.991 pacientes), se analizan los efectos adversos del tratamiento con PCA (10). La hemorragia constituye el principal efecto adverso grave asociado al uso de PCA. El riesgo de hemorragia grave es mayor en las primeras 24 horas de administración del medicamento y disminuye rápidamente después. La mayoría de los episodios hemorrágicos graves se producen como consecuencia de la realización de procedimientos invasivos, como la canulación vascular y la punción de órganos ricamente vascularizados. La hemorragia intracraneal es quizá la complicación más grave del tratamiento, y su frecuencia es del 0,8% (sin embargo, el riesgo de ictus isquémicos o hemorrágicos combinados es sustancialmente más alto en el grupo placebo). Los principales factores de riesgo de hemorragia intracraneal en los pacientes que reciben PCA son la presencia de trombopenia grave (menos de 30.000 plaquetas por mm3) y/o meningitis, circunstancias ambas que aumentan el riesgo de hemorragia intracraneal independientemente de que se use o no PCA.

La respuesta correcta es (a): "La proteína C activada reduce la mortalidad en la sepsis grave".

Gloria Andrade Vivero
Isabel Cremades Navalón
Eduardo Palencia Herrejón
©REMI, http://remi.uninet.edu. Marzo 2003.

Bernard GR, Vincent JL, Laterre PF, LaRosa SP, Dhainaut JF, Lopez Rodriguez A, Steingrub JS, Garber GE, Helterbrand JD, Ely EW, Fisher CJ, The Recombinant Human Activated Protein C Worldwide Evaluation in Severe Sepsis (PROWESS) Study Group. Efficacy and Safety of Recombinant Human Activated Protein C for Severe Sepsis. N Engl J Med 2001; 344: 699-709. [Resumen] [Texto completo]

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