Capítulo 9.1. Lesiones por Radiaciones ionizantes
 

 4. EFECTOS DE LA RADIACION:
 
4.1. CLASIFICACION:

Los efectos de la radiación pueden ser agudos, que aparecen corto tiempo después de la exposición a la radiación, o crónicos, que aparecen a menudo muchos años despues de recibir la exposición. Tambien pueden clasificarse en somáticos, genéticos, si afectan a las células germinales y dan lugar a efectos en la descendencia de los individuos irradiados, o teratogénicos, si afectan al feto durante la gestación. 
 
De un modo general, pueden dividirse en efectos estocásticos, que ocurren al azar, por lo que no tienen umbral y su efecto puede aparecer independientemente de la dosis recibida. Al estar basados en probabilidades, la posibilidad de aparición del efecto aumenta con el incrementode las dosis. Un ejemplo es la mayor incidencia de cáncer. Los efectos no estocásticos estan directamente relacionados con la cantidad de la radiación recibida, con lo que el efecto es más severo cuanto mayor sea la dosis, por ejemplo, las quemaduras. Típicamente tienen una dosis umbral, por debajo de la cual, se estima que el efecto nocivo no aparece. 
4.2. DOSIS RECIBIDAS Y DOSIS LIMITE:

El intervalo de tiempo que transcurre entre la exposición, y la aparición del efecto de la radiación se denomina periodo de latencia. La dosis umbral, para cada determinado efecto biológico, es la dosis mínima de radiación que produce el efecto. La dosis máxima permisible es la máxima dosis que, en el estado actual de nuestros conocimientos, no se espera que cause ninguna lesión apreciable en la persona irradiada en ningún momento de su existencia. Los límites suelen expresarse como dosis máxima permitida anual, son revisados cada cierto tiempo, y son diferentes cuando se considera una exposición total de todo el cuerpo del individuo, o cuando se considera la exposición localizada de una zona, y también para las personas en riesgo de exposición laboral, o para el público en general. Como ejemplo, damos en la 
Tabla II algunas de las dosis límite de la Legislación Española1:para trabajadores profesionalmente expuestos, referidos a cualquier periodo de doce meses consecutivos: 
 
En la misma Legislación, se define como trabajadores profesionalmente expuestos a aquellas personas que, por las circunstancias en que se desarrolla su trabajo, son susceptibles de recibir dosis superiores a un décimo de cualquiera de los límites anuales de dosis. Por ley, todos ellos deben utilizar obligatoriamente un dosímetro que debe ser enviado cada mes para su lectura al CentroNacional de Dosimetría, ubicado en Valencia. El Centro devuelve el dosímetro, junto con una lectura de la dosis recibida en el mes anterior. Toda dosis mayor de 4 mSv recibida en un mes, cuando se refiere a exposición total del organismo, o de 40 mSv si se refiere a dosis superficial en manos o piel, supone un aviso de que, de repetirse en los meses sucesivos, podría eventualmente superarse la dosis total anual máxima permitida. 
Estas dosis pueden ser revisadas, pues en 1995, la International Commission of Radiation Protection (ICRP) recomendaba disminuir los estándares previos, sobre todo, porque la extrapolación de los efectos de dosis elevadas, a las dosis bajas puede no ser adecuada 2
Muchos de los datos acerca de las dosis de radiación permitidas han sido extraídos de fuentes norteamericanas, australianas o del Reino Unido, a partir de los datos recogidos en las distintos accidentes radiactivos, de los datos de las bombas atómicas de Hiroshima y Nagasaki, y de algunos datos experimentales. La mayoría de la información es perfectamente extrapolable al público español  De hecho, los límites de la tabla antes expuesta coinciden exactamente con los de la legislación USA. Para los menores, y los fetos, las dosis máximas son de 5 mSv/año y su equivalente, respectivamente. 
4.3. LA RADIACION COMO FACTOR DE RIESGO:

Por término medio, una persona recibe aproximadamente 360 mrem cada año, la mayor parte de ella, a partir de fuentes naturales de radiación. Según datos de 1992, la dosis media recibida por los trabajadores de una Central de Energía Nuclear en USA era de 300 mrem, además de la irradiación basal, que se denomina radiación de fondo, aquella que cualquier habitante recibe por término medio, aún sin estar expuesto a ninguna fuente de radiación. 
 
La Tabla III muestra las dosis de radiación de fondo que recibe un ciudadano medio de USA, según las distintas fuentes generales de exposición: 
En la siguiente tabla (Tabla IV) se pormenorizan algunas de las dosis recibidas de fuentes concretas 
Es poco probable que un ciudadano normal pueda recibir dosis de más de 5 rem por año, por lo que las estimaciones del riesgo de la radiación suelen basarse más en los aumentos de la frecuencia de las neoplasias que en las muertes debidas directamente a la radiación. No obstante, excepcionalmente, y como consecuencia de accidentes en que está implicado material radiactivo, o a causa de controles defectuosos de los instrumentos que son empleados en el diagnóstico médico por imagen, o en terapéutica con radiaciones para el tratamiento de neoplasias, algunos sujetos pueden recibir dosis mucho más elevadas. Más allá de los 100 rem, comienzan a desarrollarse los distintos aspectos de la enfermedad por radiación. 
Las dosis de algunos exámenes médicos se muestran en la Tabla V. Las dosis de Rayos X proceden de evaluaciones realizadas en 1908-1985, y con los tubos actuales, pueden ser algo menores. 
Dado que el organismo humano está compuesto de substancias químicas que tomamos de nuestro entorno, que algunas fracciones de estas substancias químicas están formadas por isótopos radiactivos, y que el organismo no dispone, que sepamos, de ninguna capacidad de seleccionar isótopos del mismo elemento, no es nada extraño que en nuestro organismo existan substancias radiactivas, algunas de ellas con vida media extraordinariamente larga. Según el International Committee for Radiation Protection (ICRP), las concentraciones de algunos elementos radiactivos en un ser humano de 70 K de peso, serían (TablaVI): 
Algunas áreas del planeta tienen, en virtud de elevadas concentraciones de minerales radiactivos acumuladas en su suelo, un nivel basal de radiación que excede en mucho a la radiación media de las tablas anteriores. En la mayor parte de los casos, se debe a la monazita, un mineral altamente insoluble que suele ir unido a la ilmenita, que da a las arenas de algunas playas su característico color negro. La monazita es relativamente rica en derivados de la serie del 232Th, aunque también de la serie del 226Ra. En algunas playas brasileñas, la radiación es de hasta 5 mrad/h (50mGy/h), casi 400 veces la radiación de fondo antes descrita. El empleo de esta arena para asfaltar las calles hace que algunas de ellas tengan una radiación 10 veces mayor que la radiación de fondo normal. En el sudoeste de la India, existen depósitos de monazita todavía más abundantes que los de Brasil. Los habitantes de la zona reciben de promedio 500-600 mrad/año (5-6 mGy)/año. En estas zonas se ha detectado una frecuencia elevada de aberraciones cromosómicas, similares a las de los trabajadores de áreas radiactivas o en los expuestos a niveles elevados de radiación, aunque la frecuencia de estas aberraciones es más alta que la predicha para las dosis recibidas, lo que puede significar que la asunción de que los efectos, dentro de esos límites, es lineal con la dosis, puede no ser totalmente cierta. 
Si se toman en cuenta las evaluaciones de los comités científicos designados al efecto, cuyos trabajos se iniciaron en los años cincuenta, poco después del dramático final de la Segunda Guerra Mundial, los riesgos de la radiación son escasos para el ciudadano medio. El más reciente de estos comités, el Biological Effects of Ionizing Radiation Committee Five (BEIR V) publicó sus conclusiones en 1990, y, a diferencia del anterior (BEIR IV), que había enfocado su atención en los peligros de los agentes emisores de radiación alfa en el interior del organismo, fundamentalmente en los riesgos del radón, concentró su atención precisamente en la exposición continua a radiaciones externas. 
La estimación de los riesgos procedentes de la radiación externa ha tropezado con abundantes dificultades, ya que la mayoría de los casos conocidos de irradiación del organismo entero en humanos, lo han sido en dosis cercanas a las recibidas a partir de la radiación de fondo. Los datos fundamentales siguen siendo los extraídos a partir de los supervivientes de las bombas atómicas de Hiroshima y Nagasaki, que recibieron dosis bastante elevadas, por extrapolación. Dado que la radiación no es la única causa de aparición de neoplasias, es preciso tomar en cuenta en cada población estudiada este mismo riesgo para el grupo étnico, la frecuencia habitual de cánceres, la frecuencia de hábitos tabáquicos o de otro tipo que pudieran influir en la tasa de neoplasias, etc. Según el BEIR V, el riesgo de muerte por cancer es de 0.08% por rem para las dosis recibidas de forma rápida, y hasta 2-4 veces menor (0.04-0.02%) por rem si las dosis se reciben durante un periodo prolongado. Dado que esta es una estimación global, sin distinción de sexo, grupos de edad, ni de formas concretas de neoplasias, hay un elevado nivel de incertidumbre asociado con estas cifras. 
Por ello, se ha intentado, en base a datos actuariales, comparar los riesgos de la radiación con otros riesgos comunes. Así, si se estima que en USA, la frecuencia de fallecimientos por cancer es aproximadamente del 20%, y como aproximación conservadora se estima que para dosis bajas de radiación, el riesgo tiene una relación lineal con la dosis, la exposición de una población de 1000 personas, con los riesgos antes reseñados, a una radiación de 1 rem, significaría la aparición de ocho fallecimientos adicionales, es decir, fallecerían 2008 en lugar de 2000. La cifra sería inferior si la misma dosis hubiera sido recibida durante un periodo prolongado. Se ha traducido este riesgo a descenso en la expectativa de vida, midiendo los días perdidos de una población debido a un fallecimiento por diversas causas, dividido entre la totalidad de la población, como una forma de considerar el riesgo relativo (Tabla VII): 
Y en cuanto a los riesgos puramente laborales (TablaVIII) 3:
Otra manera de expresar el problema es considerar la equivalencia del riesgo relativo de la posibilidad de 1 en un millón de morir de actividades comunes en nuestra sociedad (Tabla IX): 
Basándose en la información de que se produce una muerte por cada 7.3 millones de cigarrillos consumidos, o lo que es lo mismo,1.37 * 10-7 fallecimientos por cigarrillo, 5.6* 10-8muertes por milla conducida, y 4% canceres fatales por Sv (100 rem) por exposición a bajas dosis, algunos exámenes médicos habituales tendrían un riesgo similar a (TablaX) 4: 
4.4. MECANISMO DE LOS DAÑOS POR RADIACION:

La radiación causa ionizaciones en las moléculas que componen las células, al separar electrones de los átomos de aquellas. Los iones formados pueden reaccionar con otras estructuras químicas cercanas de la célula, ocasionando daños. A bajas dosis, como las que se reciben diariamente procedentes de la radiación de fondo ambiental, las células reparan el daño con bastante rapidez. A dosis muy elevadas, las células pueden ser incapaces de reparar los desperfectos, y pueden sufrir daños permanentes, o aún la muerte. Aún así, muchas células pueden morir sin que el organismo en sí sufra graves consecuencias, ya que pueden ser reemplazadas. Si las células que sufren cambios permanentes logran dividirse, pueden dar lugar a células hijas anormales. En el peor de los casos, si estas células no son eliminadas por los mecanismos de reconocimiento de proteínas extrañas, pueden dar lugar a un cáncer. A dosis más elevadas, las células deterioradas no pueden ser reemplazadas a velocidad suficiente como para que los tejidos y órganos ejerzan su función de forma adecuada, apareciendo los distintos grados de la enfermedad por radiación que describiremos más adelante. Esta tiene un amplio espectro de manifestaciones, en dependencia fundamentalmente de las dosis de radiación recibidas, aunque también del estado previo del individuo, y de los cuidados que pueda este recibir. 
 
4.4.1. Radicales libres:

La enfermedad por radiación es pues una enfermedad producida por radicales libres 5,6,7,8,9,10,11,12,13al igual que el síndrome de isquemia-reperfusión, que algunas intoxicaciones, y otros muchos cuadros patológicos. La mayor parte de los iones formados por el efecto de la radiación, lo son a partirde moléculas de agua, pues no en vano el agua es la molécula más abundante del organismo. Un radical libre es cualquier átomo o molécula capaz de existencia independiente, que posee en su capa electrónica externa un electrón no pareado. En virtud de ello, se trata de substancias con una gran capacidad para reaccionar con las moléculas cercanas, a las que pueden causar cambios químicos y estructurales que lleguen a traducirse en la pérdida de su función. Aunque no son ni mucho menos los únicos, los radicales libres más abundantes en la naturaleza son los radicales libres de oxígeno, pues en gran parte se producen en el curso de la respiración celular normal 14, 15,ademásde en muchos procesos patológicos, fundamentalmente en algunas intoxicaciones -paraquat, diquat 16,17,18,paracetamol 19-, bajo la acción de algunas substancias químicas empleadas como antineoplásicos-las antraciclinas 20,21-,en la isquemia, y posterior reperfusión de los órganos22,23,24, en los leucocitos polimorfonucleares que han sido activados por substancias extrañas al organismo 25,26,27y, por supuesto, bajo la acción de la radiación 28. 
 
Cuando la molécula de oxígeno adquiere un electrón, aparece un radical llamado superóxido, representado por O 2.-. Es probablemente el más abundante de los radicales libres de oxígeno, aunque no el más reactivo. No obstante, de forma espontanea, con el concurso de algunos metales de transición como el cobre o el hierro, o por intermedio de enzimas específicas, como las superoxidodismutasas, puede transformarse, por adquisición de un nuevo electrón, y de dos protones, en peróxido de hidrógeno, o agua oxigenada, que, aunque es capaz de intervenir en casi todas las reacciones radicalares, no es técnicamente un radical libre, pues no tiene electrones desapareados. El radical hidroxilo es el resultado de la adquisición, por parte de la molécula del oxígeno, de tres electrones, con rotura molecular y adición de un protón. El radical libre hidroxilo es una de las substancias químicas más reactivas. En virtud precisamente de esa reactividad, el radical hidroxilo, representado por HO. es la más nociva de las formas radicalares del oxígeno. El radical hidroxilo es el responsable de la mayor parte del daño ocasionado al DNA celular y a las membranas causado inicialmente por las radiaciones ionizantes. 
Las reacciones del HO. pueden ser de tres tipos: abstracción de H, adición, y transferencia electrónica. En cuanto a esta última, siguiendo un principio clásico de la química de los radicales libres, la reacción de un radical libre con una especie química no radicalar produce un radical libre diferente, que puede ser más o menos activo que el radical libre original. 
El ejemplo más típico de la reacción de abstracción de hidrógeno es la reacción del radical hidroxilo con los ácidos grasos de las membranas celulares,  para producir, tras algunas transformaciones complejas de las moléculas del ácido graso, una reacción en cadena, denominada lipoperoxidación, en la que se van produciendo cada vez más radicales libres, y que si no es detenida por los agentes antioxidantes de la propia membrana o por agentes externos, puede llegar a producir lesiones de la membrana, además de productos de degradación, como el hidroxinonenal o el malondialdehido que de por sí tienen propiedades cancerígenas. 
Cuando la producción del radical hidroxilo se da cerca de una cadena de DNA, el radical puede reaccionar con la desoxiribosa, transformándola en una gran cantidad de diferentes productos, algunos de los cuales han revelado propiedades mutágenas en algunas bacterias. Además, puede actuar directamente sobre las bases púricas y pirimidínicas, en general por adición, por ejemplo, en el doble enlace de la timina, para convertirla en timina-glicol, al que confiere el caracter de radical libre. Este puede reaccionar posteriormente con el oxígeno, para formar peroxitimina, francamente reactiva, que puede unirse a moléculas adyacentes, modificando la estructura de la cadena de DNA 
Algunos de los productos del ataque oxidativo del radical hidroxilono sufren 

transformación ulterior, y son excretados en la orina, donde pueden cuantificarse. Por ejemplo, se calcula que la timinaglicol, y la timidinaglicol - timinaglicol que todavía tiene unida la desoxiribosa -y el 5-hidroximetiluracilo son excretados en cantidad aproximada de 100nmol (10-9 mol) cada uno, cada día, en un ser humano normal. Si todas estas moléculas procedieran del resultado de la reparación de cadenas de DNA (alguna cantidad es producida por las bacterias intestinales, y otra proviene de la presente en los alimentos), corresponderían a una media de 1000 bases de DNA dañadas en cada una de las células que componen el organismo. Dado que estos son solamente algunos de los productos de degradación del ataque radicalar al DNA, los daños que precisan ser reparados diariamente pueden ser mucho más numerosos. 
 
4.4.2. Apoptosis:

Otro mecanismo por el que la radiación puede ocasionar daño tisular es la inducción de apoptosis. Este mecanismo no excluye al anterior, y hay evidencias de que puede ser desencadenado por la formación previa de radicales libres que lesionen el material genético 29. El término apoptosis (del griego apo, aparte, y ptosis,caído -como cae la lluvia) fué acuñado en 1972 por Kerr y cols. 30 para designar un tipo de muerte celular que difiere de la necrosis, tanto bioquímica como morfológicamente. Otros autores ya habían descrito aspectos morfológicos y funcionales con anterioridad, destacando la importancia que podría tener para los fenómenos de crecimiento, senescencia y proliferación celular normal o tumoral. Algunos autores lo han denominado también "muerte celular programada" 31,32.La apoptosis parece ser un fenómeno necesario en la embriogénesis, en la involución de los tejidos endocrinos una vez desaparece el estímulo secretor, en la eliminación de células ectópicas, y en general, en el mantenimiento de la composición celular de cualquiera de los sistemas orgánicos en que las células proliferan durante toda la vida del individuo. 
 
Al contrario de la muerte por necrosis, en que las membranas celulares se rompen y el contenido celular se esparce por los alrededores, atrayendo a las células inflamatorias destinadas a fagocitar los fragmentos, en la apoptosis, la membrana también es afectada, perdiendo su flexibilidad y apareciendo en ella a modo de bullas o burbujas. El núcleo muestra una condensación progresiva de la cromatina y en los análisis, una fragmentación de las cadenas de ADN. La célula parece hundirse sobre sí misma, probablemente por destrucción de la estructura del citoesqueleto. El núcleo se vuelve picnótico. Finalmente la célula se fragmenta, conservando siempre una membrana y formando los denominados cuerpos apoptópicos, que son finalmente fagocitados, no solo por los macrófagos y neutrófilos, como en el caso de la necrosis, sino sobre todo, por las células adyacentes del mismo tipo que la que ha sufrido la apoptosis, en un a modo de "canibalismo", por lo que los cambios inflamatorios son prácticamente nulos. 
Ya TROWELL en 1952 observó picnosis nuclear a dosis tan bajas como de 0.5 Gy 33, con una relación dosis-respuesta que era linear hasta los 8 Gy, lo que ha sido confirmado por otros autores en linfocitos, en la médula ósea, en las células de las criptas de la mucosa intestinal, en el cerebelo,etc. Algunas células son más resistentes que otras a la aparición de apoptosis tras la irradiación. Incluso algunos tumores radioresistentes no muestran apoptosis o esta aparece solo tras un considerable retraso después de la irradiación. La sensibilidad a la apoptosis viene también determinada por la madurez de la célula y por su estado funcional. 
El proceso de la apoptosis dista mucho de estar totalmente aclarado, y todavía menos los motivos que la ponen en marcha. En muchas células, la radiación daña directamente el ADN al comunicar directamente su energía a la cadena de ácido nucléico, o por la producción previa de radicales libres, según describimos anteriormente, y ello es el mecanismo inicial que desencadena la apoptosis. La presencia de radicales libres daña las membranas celulares y activa entre otras a la fosfolipasa C-g 34que, mediante la movilización de Ca++ de los depósitos intracelulares, y también permitiendo la entrada de este desde el exterior de la célula, activa una endonucleasa de ADN dependiente de Ca++ y Mg++ , y sensible al Zn++, que rompe el ADN en fragmentos de aproximadamente 180 pares de bases. La actividad de la endonucleasa aumenta hasta siete veces a las tres horas de la irradiación, probablemente por síntesis de novo, pues esta fragmentación cromosómica post-irradiación puede ser inhibida por la cicloheximida, un inhibidor de la síntesis protéica, por actinomicina D, inhibidor de la síntesis de ARN, por los iones de Zn++que inhiben la endonucleasa de forma directa, o por quelación del calcio intracelular. 
Recientemente se ha reconocido que existen genes cuya activación pone en marcha la apoptosis, genes cuya activación la facilita, y otros cuya activación la inhibe. En las células de mamíferos, el gen indispensable para la apoptosis parece ser el que codifica el enzima interleucin-1b -convertasa. Partes de la proteina de este enzima son similares a las substancias producidas por genes de otras especies que también regulan en ellas esta forma de muerte celular.El TNFa parece tener tabién una zona de 80 aminoácidos capaz de desencadenar esta muerte celular. En algunas células la IL-4 parece inducir apoptosis, aunque en otras tiene efecto protector. 
Además del gen activador, el gen p53 parece ser indispensable para iniciar la apoptosis de algunos sistemas celulares. Su delección hace que las células sean mucho más resistentes a la radiación, aunque sigan siendo sensibles a la apoptosis inducida por los corticoides o el calcio. Se ha encontrado que la radiación gamma induce la expresión de este gen en varios tipos celulares en animales, y la extensión de la apoptosis coincide con la expresión del p53. 
Por el contrario, el gen bcl-2 y sus relacionados parecen inhibir la apoptosis y prolongar la supervivencia de las lineas celulares. La proteina producida por este gen tiene un 25% de homología con la del virusde Epstein-Barr, que también se ha visto que protege a las células B de la muerte celular programada. Esta proteina parece tener capacidad antioxidante y bloquea la apoptosis inducida por radiación, por glucocorticoides, o por otros mecanismos. El ácido 9-cis-retinoico es un potente inhibidor de la activación de la apoptosis, al menos en las células T. La diferencia en actividad con la forma trans, más de diez veces mayor, sugiere que la acción depende del receptor X para el retinóico, que tiene mucha mayor afinidad por la forma cis.