2. HIPOXIA PERINATAL

Pese al importante incremento del numero de cesáreas por sufrimiento fetal, la incidencia de parálisis cerebral se mantiene constante (1-2 por mil RN), siendo difícil valorar cuales son los casos secundarios a hipoxia intra o anteparto. Por tanto, es preciso revisar los criterios de asfixia perinatal, no siendo ya aceptables los conceptos previos: 79, 80, 81 Apgar al minuto <3, existencia de meconio o cardiotocograma anormal. 

En 1992, la Academia Americana de Pediatría y el Colegio de Obstetras y Ginecólogos, en su Comité de Medicina materno-fetal, definieron los criterios con los que la hipoxia perinatal tiene posibilidades de causar déficit neurológicos. Es su ausencia no es posible concluir que hay asfixia perinatal: 82 

-Acidosis metabólica o mixta con pH<7. 00. 
-Apgar menor de 3 a los 5 minutos de vida. 
-Clínica neurológica en el período neonatal (convulsiones, coma, hipotonía)
-Disfunción de múltiples sistemas 

2. 1. ETIOLOGÍA

La hipoxia fetal puede producirse por causas que afecten a la madre, a la placenta y/o cordón umbilical, o al propio feto, como: Deterioro en la oxigenación materna (enfermedades cardiopulmonares y anemia), insuficiente irrigación placentaria (hipotensión materna, anomalías en la contracción uterina), alteración en el intercambio de gases en la placenta (desprendimiento prematuro, placenta previa, insuficiencia placentaria), interrupción en la circulación umbilical (compresión o accidentes en el cordón) o incapacidad del feto para mantener una función cardiocirculatoria adecuada (anemia fetal, anomalías cardíacas, arritmias). 

2. 2. FISIOPATOLOGÍA

El feto vive en un medio relativamente hipóxico pero con suficiente oxígeno como para cubrir sus necesidades. Su estado metabólico previo al insulto hipóxico-isquémico, así como la edad gestacional, van a condicionar sus posibilidades de adaptación.
La primera respuesta adaptativa del feto ante un episodio hipóxico es la redistribución del flujo sanguíneo 79, 83, que aumenta hacia el corazón, cerebro y suprarrenales, al tiempo que disminuye hacia otros órganos menos vitales (intestino, riñón, pulmones). Esta redistribución del flujo se consigue a través de varios mecanismos 84: 

- Una vasodilatación cerebral, con flujo preferencial hacia el tallo encefálico, mediada por la hipoxia y la hipercapnia.
- Un incremento en los niveles de adrenalina, que conduce a un aumento de la resistencia vascular periférica e hipertensión. 
- Un ahorro de energía fetal, disminuyendo los movimientos corporales y respiratorios e instaurándose una bradicardia (por un doble mecanismo: estimulo de quimiorreceptores por hipoxia y de barorreceptores por hipertensión).

Cuando los episodios de hipoxia son graves y/o duraderos, se sobrepasan los mecanismos de compensación fetal, apareciendo alteraciones a todos los niveles de la economía:

2. 2. 1. Alteraciones hemodinámicas

Al progresar la hipoxia fetal, la presión arterial media desciende a medida que disminuye el gasto cardíaco, suprimiéndose la centralización hacia los órganos vitales, de forma que el sistema de suministro de oxígeno al cerebro fracasa, al tiempo que fracasan los mecanismos de autorregulación del flujo cerebral, que se hace dependiente de la PAM. 85, 86, 87

Dentro del SNC, la distribución del daño va a depender de la distribución de la vascularización cerebral. En situaciones de hipoxia grave, el flujo es preferencial hacia el troncoencéfalo en detrimento del cortex; dentro de éste, la corteza parietal parasagital es la más susceptible a las lesiones hipóxicas. En el cerebro en desarrollo, la matriz germinal, sometida a rápidas alteraciones, resulta particularmente vulnerable a lesiones hipóxicas e isquémicas, así como a las fluctuaciones hemodinámicas. 86

Existe una alta incidencia de lesiones renales, consecuencia de la redistribución del flujo sanguíneo; el túbulo proximal es el más susceptible al daño isquémico, llegando a producirse necrosis de las células epiteliales del túbulo. 

2. 2. 2. Alteraciones bioquímicas 88, 89, 90, 91

2. 2. 2. 1. Fase de hipoxia-isquemia 

Cuando la concentración intramitocondrial de oxígeno cae por debajo de un nivel critico, la síntesis de ATP, vía fosforilización oxidativa, se inhibe al cabo de 5-7 minutos. Se acumulan entonces sus precursores (ADP, AMP, Pi y H+), que activan tres vías metabólicas de emergencia, capaces de generar ATP en condiciones de anaerobiosis: la glucolisis anaerobia, la vía de la creatinfosfoquinasa y la reacción de la adenilatoquinasa. 

La activación de rutas metabólicas alternativas genera incrementos mensurables de ciertos metabolitos como el lactato, que aumenta en sangre de cordón y LCR de RN con asfixia perinatal (aunque sin correlación con el pronostico neurológico); igualmente, en neonatos hipóxicos se han detectado altos niveles de hipoxantina (producto final de la degradación del ATP, previo a la formación de ácido úrico), correlacionándose la elevación del índice hipoxantina/creatinina en orina con la gravedad de la lesión cerebral y la aparición de déficit neurológicos posteriores.

El déficit de ATP inactiva las bombas del transporte iónico, lo que resulta en una perdida de la homeostasis iónica: el K+ sale de las neuronas, entrando Na+, CL- y agua y Ca++. Mientras que la entrada de cloruro sódico y agua se relaciona con el edema celular, el acumulo extracelular del K+ se ha relacionado con la vasodilatación postasfíctica, el edema citotóxico de los astrocitos y el incremento del metabolismo neuronal; por último, la entrada de calcio desencadena una serie de reacciones lesivas, que pueden estar en relación con los fenómenos de muerte celular. 

La elevación del calcio intracelular activa inicialmente a las fosfolipasas A y C que actúan sobre los fosfolípidos de la membrana celular condicionando una alteración irreversible en las condiciones de permeabilidad de la misma, a la vez que la formación de ácido araquidónico, como consecuencia de la hidrólisis. Este ácido se acumula en el tejido cerebral durante los episodios de hipoxia-isquemia, de forma que los niveles del mismo se correlacionan con la duración del episodio hipóxico, alcanzándose las concentraciones mas altas en la áreas mas dañadas. 

Por último, la asfixia produce también un exceso de liberación de aminoácidos excitadores desde las vesículas presinápticas, inhibiéndose su captación en la hendidura sináptica. Esto produce la hiperestimulación de los receptores, causando una lesión precoz y tardía de la célula.

2. 2. 2. 2. Fase de reperfusión y reoxigenación

Si los episodios de asfixia son breves la reoxigenación permite que se restablezca el metabolismo celular en casi todos los tejidos, incluyendo el SNC. La circulación se recupera con rapidez y ocurre un período de hiperemia; la frecuencia cardíaca se normaliza; el edema cerebral se resuelve en unos 30 minutos y los valores sistémicos de ácido láctico se normalizan en las horas siguientes. 92, 93

Si la hipoxia grave dura mas de 30 minutos, algunas células no recuperan su función de membrana, desarrollándose posteriormente un infarto en esa región. Durante la reperfusión se produce un daño bioquímico causado por los radicales libres de oxígeno y las fosfolipasa activadas por el calcio. 94 La producción de radicales libres de oxígeno aumenta durante la hipoxia grave y también durante la etapa de reperfusión y reoxigenación. Si los amortiguadores de radicales libres (superóxido dismutasa, catalasa, glutation peroxidasa, vitaminas C y E ), se ven desbordados, éstos se combinarán con lo ácidos grasos insaturados originando peróxidos lipídicos que provocan reacciones de peroxidación extremadamente tóxicas para las membranas y el DNA celular causando finalmente la muerte neuronal. 95

2.3.DIAGNÓSTICO DE LA HIPOXIA PERINATAL

Evitar la hipoxia es un reto para todo el equipo perinatal, pero no hay acuerdo de cual es la mejor manera de diagnosticarla en útero. 96  Es claro que cuantos más parámetros combine una prueba, mejor será para identificar al feto enfermo. 97, 98  Sin embargo, la mayoría de las pruebas diagnósticas tienen una alta sensibilidad, pero una baja especificidad, por lo que el numero de falsos positivos es muy alto.

Con el objetivo de, no sólo reconocer al feto asfíctico, sino también la intensidad de la asfixia y su posible implicación en posteriores lesiones neurológicas, existen una serie de métodos diagnósticos tanto ante como intraparto:

2. 3. 1. Diagnostico anteparto

2. 3. 1. 1.- Frecuencia cardíaca fetal (FCF)

Es uno de los mejores parámetros para la valoración del bienestar y de la hipoxia fetal. Es un método fácil de realizar, bien tolerado por la embarazada y que no requiere aparataje sofisticado. Se considera normal una frecuencia entre 120-160 latidos por minuto; la bradicardia inferior a 100 l/m, mantenida, es un signo de hipoxia fetal. 

Los factores que contribuyen a la variabilidad de la FCF son la presión sanguínea y la actividad del SNC del feto; a medida que aumenta la edad gestacional, la frecuencia cardiaca basal disminuye, aumentando la variabilidad. La variabilidad del ritmo cardiaco es inversamente proporcional al nivel de oxígeno en sangre fetal 99, por lo que un ritmo saltatorio puede ser el primer signo de hipoxia: por el contrario. la disminución o pérdida de la variabilidad es un signo de hipoxia crónica.100

La desaceleraciones (o Dip) son enlentecimientos transitorios y periódicos de la FCF en relación con las contracciones uterinas o los movimientos fetales. Hay diversos tipos:101  l) Dip I, o deceleraciones producidas por compresión de la cabeza fetal que por lo general no son patológicas; 2) Dip II, o deceleraciones tardías debidas a hipoxia fetal (por la reducción de sangre en el espacio intervelloso durante la contracción uterina), que si se aparecen en el 30% de las contracciones se asocian a acidosis fetal; 3) Dip III, o deceleraciones variables, que se producen por compresión del cordón umbilical y que si son persistentes conducen a acidosis fetal grave. 

Por tanto, un registro es patológico cuando la FCF basal es inferior a 110 Lat/min, hay ausencia de variabilidad a corto y/o largo plazo o aparecen deceleraciones en todas las contracciones. 

2. 3. 1. 2. Perfil biofísico fetal

Incluye la determinación de una serie de parámetros que se alteran con la hipoxia: movimientos respiratorios y corporales, tono, volumen del liquido amniótico y la FCF. Aunque la frecuencia de los falsos positivos es del 30%, los resultados son mejores que con la valoración aislada de la FCF. Hay estudios que comprueba como las actividades que primero aparecen en el feto son las ultimas en afectarse por la hipoxia. Así, la reactividad de la FCF cesa cuando el pH es inferior a 7.20, mientras que los movimientos corporales y el tono disminuyen entre 7.20-7.10 y quedan anulados con pH <7.10. 102, 103

2. 3. 1. 3. Estimulación vibro-acústica (EVA)

Se basa en que el feto sano, a partir de la 28 semanas de gestación, responde con un movimiento brusco y una elevación de la línea de base de la FCF a la estimulación vibroacústica, lo que en principio permite distinguir las alteraciones de la FCF basal producidas durante el sueño fetal, de las secundarias a hipoxia.104

2. 3. 1. 4. Fluxometría Doppler

Con ella podemos evaluar la circulación umbilical y fetal mediante el análisis de la morfología de las ondas obtenidas por ultrasonidos. El flujo umbilical depende de las resistencias vasculares y del gradiente de presión sanguínea entre aorta fetal y venas umbilicales, incrementándose con la edad gestacional. 105 En la actualidad tiene interés el análisis de flujo en arteria cerebral media, que aumentaría en caso de hipoxia, al tiempo que disminuye en aorta descendente.106

2. 3. 1. 5. Cordocentesis

El estudio del equilibrio ácido-base (EAB) de sangre de cordón mejora el diagnostico de hipoxia fetal, aunque aún no se dispone de estudios que correlacionen los valores de pH de los vasos fetales con la evolución a largo plazo del recién nacido. La PO2 umbilical disminuye a lo largo de la gestación, al aumentar el consumo de O2 por la placenta, 107 aunque el contenido de oxígeno de la sangre fetal permanece constante al aumentar la hemoglobina fetal 108; por el contrario, la PCO2 asciende y el pH desciende al aumentar la edad gestacional. 

2. 3. 2. Diagnostico intraparto

El estudio del EAB tiene como objetivo diagnosticar la asfixia fetal partiendo de la hipótesis de que la intensidad de la acidosis refleja el grado de asfixia, ya que el pH resume los cambios de PO2, PCO2 y déficit de bases. Aunque lo ideal seria medir el pH tisular, en la práctica se hace en sangre capilar asumiendo que refleja los cambios ocurridos en la circulación sistémica fetal. 
Por tanto, el EAB ofrece una medida objetiva del estado del RN; sin embargo, su  relación con el déficit neurológico ulterior no está bien definido y aunque su sensibilidad es alta, la especificidad y el valor predictivo positivo son bajos.

2.4. MANIFESTACIONES CLÍNICAS DE LA ASFIXIA PERINATAL

Aunque el pronostico a largo plazo de la hipoxia perinatal depende fundamentalmente de la afectación cerebral, expresada como encefalopatía hipóxico-isquémica, 109 varios órganos y sistemas pueden resultar dañados después de la asfixia perinatal: 

2. 4. 1. Sistema Cardiovascular

Los RN con asfixia perinatal grave pueden presentar isquemia miocárdica transitoria, con dilatación ventricular, distensión del anillo aurículo-ventricular, lesión de los músculos papilares e insuficiencia aurículo-ventricular. Podemos encontrar depresión del ST en precordiales medias e inversión de T en precordiales izquierdas en ECG, junto con elevación en sangre de la fracción MB de la creatinkinasa sérica y disminución de la contractilidad ventricular en ecocardiograma.

Clínicamente puede manifestarse como distres respiratorio y signos de insuficiencia cardíaca, a veces con  soplo de regurgitación mitral o tricúspide; con frecuencia hay hipotensión sistémica y cierto grado de hipertensión pulmonar. En los casos graves de miocardiopatía asfíctica, puede aparecer un cuadro de shock cardiogénico. 

2. 4. 2. Aparato respiratorio

En el RN pretérmino con asfixia perinatal aumenta la incidencia y gravedad de la enfermedad de membrana hialina, ya que la hipoxia y acidosis inhiben la síntesis de surfactante, circunstancia que puede acentuarse por edema pulmonar, en casos con insuficiencia cardíaca izquierda.

Aunque en el RN a termino quizás la patología que mas frecuentemente se asocia a asfixia es el síndrome de aspiración de meconio, acompañado en los casos mas graves de hipertensión pulmonar persistente, también se ha descrito un cuadro clínico de distres respiratorio tipo adulto, lo que sugiere la combinación de efectos pulmonares y cardíacos secundarios a la asfixia. 

2. 4. 3. Sistema renal

Las alteraciones renales en los RN con asfixia perinatal, son las mas frecuentes. Así, aparece insuficiencia renal, que puede ser prerrenal (por hipoperfusión renal durante la redistribución del flujo sanguíneo), o, en casos más intensos, de origen intrínsecamente renal, bien por disfunción tubular o por necrosis córtico-tubular. 

No obstante, la oliguria en RN asfícticos también puede ser secundaria a otras causas.  Entre ellas destaca por su frecuencia la secreción inadecuada de ADH, secundaria a la patología pulmonar, del SNC o a la administración de occitocina a la madre. 

2. 4. 4. Alteraciones metabólicas

En los RN con asfixia perinatal grave pueden aparecer múltiples alteraciones metabólicas. Así, la acidosis metabólica y el daño celular se asocian a hipercaliemia inicial, seguida de hipopotasemia, si la función renal es normal y no se aporta este catión en la fluidoterapia. 

La natremia depende inicialmente del bicarbonato usado en la reanimación. Posteriormente, es necesario un control riguroso para evitar la hiponatremia, sobre todo en presencia de insuficiencia renal en fase poliúrica o SIADH.

Los RN asfícticos tienen mayor riesgo de tener hipocalcemia e hiperfosforemia en las primeras 24 horas de vida, posiblemente en relación con la insuficiencia renal, con la acidosis y con una menor respuesta a la parathormona. Su prevención es importante ya que los bajos niveles de Ca++ pueden ser causa de alteración en la contractilidad miocárdica y en la aparición de convulsiones.

En la fases iniciales, y en respuesta a la situación de estrés, la glucemia está elevada. Ahora bien, una vez superada la fase asfíctica existe el riesgo de hipoglucemia, sobre todo en recién nacidos de bajo peso para la edad gestacional y en los hijos de madre diabética, en los que la glucemia debe ser estrictamente controlada.

2. 4. 5. Aparato digestivo

Las complicaciones con mas frecuencia implicadas en los RN postasfícticos son las ulceras de estrés, y la perforación gástrica. Dado que el flujo sanguíneo intestinal se reduce en los RN con asfixia, también existe mayor riesgo de enterocolitis necrotizante, como más adelante se comentará.

Con frecuencia encontramos alteración en las enzimas de hepatonecrosis (AST, ALT), junto con aumento de LDH y gamma-GT; puede existir también hiperamoniemia. Estas alteraciones son reversibles, aunque en casos mas graves puede aparecer signos de colestasis más tardíamente. 

2. 4. 6. Alteraciones hematológicas

En los casos mas graves puede haber consumo de diversos factores de coagulación, secundario a la lesión del endotelio vascular a consecuencia de la hipoxia y acidosis. El hígado también puede ser el responsable de alteraciones de la coagulación, al verse alterada la producción de factores vitamina K dependientes. 

Es frecuente ver alteraciones en la formula leucocitaria, con la aparición de formas inmaduras en sangre periférica junto con granulocitosis, lo que se considera secundario al estrés medular. Estas alteraciones desaparecen en los primeros días de vida. 

2. 4. 7. Sistema nervioso central: Encefalopatía hipóxico-isquémica (EHI)

Es sin duda la consecuencia más devastadora de la asfixia perinatal. Como ya se ha comentado, múltiples mecanismos están implicados en la producción de EHI: perdida de la autorregulación en la circulación cerebral, acidosis láctica, deplección energética, edema cerebral, liberación y acumulo de aminoácidos citotóxicos, producción aumentada de radicales libres y aumento de concentración de calcio intracelular. 

Aunque la secuencia de todos estos procesos que conducen al daño celular aún no está clara, 110, 111 sí parece establecido que el mejor indicador de disfunción neurológica residual es la presencia de signos neurológicos durante la fase aguda de la enfermedad. 83 Es por ello obligado valorar el cuadro neurológico y la severidad de sus manifestaciones en el período agudo de la enfermedad: 

- Los RN con formas leves muestran alteraciones en el tono muscular (hipo/hipertonía), temblores y reflejos primitivos exaltados. Por lo general el pronostico no es malo.
- En las formas moderadas los RN están letárgicos, hipotónicos y con reflejos débiles, pudiendo aparecer o no convulsiones. Este grupo de pacientes puede tener secuelas neurológicas a largo plazo.
- Los RN con EHI grave presentan estupor o coma, convulsiones y ausencia de reflejos primitivos; con frecuencia también muestran alteraciones secundarias a disfunción del tronco cerebral. Estos niños tienen riesgo de desarrollar un cuadro de muerte cerebral. En los supervivientes, las alteraciones clínicas mejoran progresiva pero lentamente y el pronostico a largo plazo es malo, siendo frecuente la aparición de microcefalia, cuadraplejia espástica y convulsiones difíciles de tratar. 

2. 4. 7. 1. Diagnostico de la EHI

Dado que la EHI neonatal es una de las principales causas previsibles de morbi-mortalidad neonatal, se han desarrollado numerosas exploraciones complementarias, con el objetivo de tener información pronostica y diagnostica.

2.4.7.1.1.Marcadores neurogénicos

En recién nacidos con hipoxia intrauterina se ha demostrado elevación en sangre de cordón umbilical de adrenalina y noradrenalina, con disminución de la dopamina, por inhibición de la tiroxin-hidroxilasa 112

2.4.7.1.2.Marcadores hormonales

En neonatos hipóxicos y acidóticos se han descrito elevaciones de vasopresina 113, aldosterona 114, cortisol-ACTH 115, péptido natriurético y beta-endorfinas 116 en sangre de cordón umbilical. La elevación de la concentración de eritropoyetina en sangre de cordón, se ha utilizado como método diagnostico tanto en la hipoxia aguda como crónica y como marcador predictivo de la disfunción cerebral postasfíctica.117

2.4.7.1.3.Indicadores de depleción energética

Tal y como se comentó anteriormente, en condiciones de anaerobiosis, se activan vías metabólicas de emergencia para generar ATP. Esto trae como consecuencia un incremento de lactato en sangre de cordón y LCR, aunque no correlacionado con el pronostico neurológico. Además, en situaciones de hipoxia prolongada, la concentración de ATP sigue descendiendo, acumulándose ADM y AMO, que se metabolizan hacia adenosina, por lo que la concentración de ésta en el espacio extracelular se incrementa, detectándose en sangre de cordón umbilical.118  Por último, se ha comprobado que las oxipurinas (hipoxantina y xantina), productos finales de la degradación del ATP previos a la formación de ácido úrico, se elevan proporcionalmente al grado de enfermedad hipóxico-isquémica

2.4.7.1.4.Neurotransmisores tóxicos

Consecuencia de la inactivación de las bombas de transporte iónico ATP-dependientes, la homeostasis iónica sufre profundas alteraciones, responsables en gran medida del edema cerebral y/o de los fenómenos últimos relacionados con la muerte neuronal, tal y como se ha comentado.

2.4.7.1.5.Marcadores del "fenómeno no reflujo"

Tras la hiperemia reactiva por vasodilatación de la circulación cerebral, el flujo sanguíneo cerebral desciende hasta un 20-40% de los valores normales. Este fenómeno de "no reflujo" tiene lugar a pesar de una presión de perfusión cerebral adecuada y no depende de la formación de trombos o edema cerebral. En su patogenia se han involucrado la acción del factor activador de plaquetas, el predominio de los prostanoides vasoconstrictores sobre los vasodilatadores 119, la acción tónica del ion Ca++ sobre la musculatura lisa de las arteriolas cerebrales y la lesión endotelial producida por los radicales libres oxigénicos. La isquemia secundaria o retardada condiciona la progresión de la lesión cerebral postasfíctica, puesto que acontece cuando las células del área de penumbra isquémica tienen incrementadas sus demandas metabólicas. Sin embargo los estudios sobre flujo sanguíneo cerebral en RN humanos asfícticos son contradictorios 120. 

2.4.7.1.6.Marcadores de lesión y necrosis celular

El marcador ideal lesión necrosis debería ser especifico de las células cerebrales, aparecer en la fase aguda y estar ausente en los individuos sanos. La isoenzima BB de la creatinfosfoquinasa (CPK-BB) y la enolasa neuronal específica, son los marcadores que mas se aproximan a estos requisitos 121. 

La CPK es un enzima citoplasmática con tres isoenzimas. En las células del SNC el 95% de la actividad CPK corresponde a la fracción CPK-BB, exclusiva de astrocitos y neuronas. En RN a termino con asfixia grave y afectación cerebral se ha encontrado un aumento de actividad serica de la CPK-BB; se ha demostrado que este aumento tiene valor predictivo de muerte, pero no de secuelas neurologicas 122, aunque la elevación de los valores de CPK-BB en LCR y sangre a las 48-72 horas de vida se acompaña de mayor posibilidad de secuelas neurológicas. 

El segundo marcador de lesión neuronal, la enolasa neuronal especifica (ENE), corresponde al dímero gamma-gamma, cuya actividad se detecta exclusivamente en neuronas y células neuroendocrinas. En RN asfícticos graves se han encontrado concentraciones altas de ENE en LCR a las 12 y 72 horas de vida 123. 
En RN con asfixia moderada y grave también se ha demostrado una elevación de ácido ascórbico, debido a su liberación desde las neuronas lesionadas, ricas en él 124. 

2.4.7.1.7.Marcadores de reparación cerebral

A partir de las 48-72 horas del episodio asfíctico, y coincidiendo con la mejoría del cuadro clínico, se ha observado en el cerebro en desarrollo una marcada inducción de factores tróficos, como el Transforming Growth Factor Beta-I y el Insulin-like Growth Factor I. Estos factores tróficos endógenos podrían tener utilidad terapéutica tras la asfixia.125, 126 

2.4.7.1.8.Valoración electroencefalográfica

La valoración seriada de los estudios EEG de los RN asfícticos es de gran valor pronostico. La utilidad aumenta cuando podemos comparar evolutivamente los registros realizados cuando mas florida es la clínica neurológica, con estudios posteriores del mismo paciente. 

Un trazado EEG con signos de inmadurez o normal, se asocia con buen pronostico. Por el contrario, los trazados de bajo voltaje así como los que presentan "brotes de supresión", predicen secuelas neurológicas. La parición de brotes epilépticos de escasa duración se asocia con mal pronostico neurológico global. 

2.4.7.1.9.Valoración de potenciales evocados

La presencia de potenciales auditivos anormales en el recién nacido asfíctico no predicen un desarrollo neurológico anormal, aunque la presencia de las alteraciones en las latencias de las ondas I, III y V, así como el aumento del tiempo de conducción central, se asocia con déficits neurológicos. 

La alteración de los potenciales evocados visuales tiene utilidad pronostica en los recién nacidos asfícticos, con una sensibilidad del 89% y una especificidad y valor predictivo del 100%. También los potenciales evocados somatosensoriales son muy útiles para predecir el desarrollo neurológico y su normalidad garantiza un buen pronostico neurológico.

2.4.7.1.10.Ecografía transfontanelar

En los recién nacidos a termino con lesión cerebral hipóxico-isquémica, la ecografía precoz es útil para detectar el edema cerebral. En los primeros días de vida, un aumento generalizado de la ecogenicidad que oculta los surcos y fisuras, la pérdida de contornos anatómicos normales, la eliminación notable de las pulsaciones de los vasos cerebrales y los ventrículos comprimidos en hendiduras, son signos que confirman el edema cerebral. 

Las ecografías seriadas y repetidas varios días después pueden mostrar ecodensidades difusas que son reflejo de la necrosis neuronal. Las aéreas de infarto pueden detectarse por aumento de la densidad ecografica en la zona afectada; mas tarde aparecen múltiples quistes en la sustancia blanca, ventriculomegalia o atrofia cerebral 127. 

La limitación mas importante de la ecografía en el RN asfíctico es la incapacidad para diferenciar las lesiones hemorrágicas de las no hemorrágicas y la dificultad para visualizar las zonas mas periféricas de la corteza cerebral, espacio subaracnoideo y fosa posterior.128 No obstante, en manos expertas y con ecógrafos de alta resolución, la ecografía cerebral es de gran valor en el RN asfíctico y la presencia de anomalías parenquimatosas y/o de los ganglios basales, se correlaciona con mal pronostico neurológico. 

2.4.7.1.11 Tomografia axial computadorizada (TAC) 

De mayor resolución que la ecografía, la presencia de hipodensidad difusa o en áreas múltiples se correlaciona con secuelas neurológicas severas.129

2.4.7.1.12Resonancia magnética (RM)

Más sensible que la ecografía y el TAC en la detección de lesiones neurológicas, es el estudio neurorradiológico de elección en el RN con encefalopatía hipóxico-isquémica.130 La RM precoz y a corto plazo tiene un gran valor pronostico, de manera que el tipo de lesión se correlaciona con la gravedad de la afectación neurológica. 

Otros estudios como la Tomografia de Emisión de Positrones (PET), la Tomografía de Emisión de Fotones (SPECT) y la Ecografía Doppler de la circulación cerebral, ofrecen información sobre la disfunción cerebral causada por la asfixia, reflejando de manera mas exacta la extensión de la lesión. No obstante, necesitan estudios prospectivos para determinar su valor pronostico. 

2. 5. TRATAMIENTO

La realización de una reanimación adecuada en el RN asfíctico es primera y mas importante medida para normalizar el transporte de oxígeno y nutrientes al cerebro. El transporte adecuado de oxígeno al cerebro y el resto de los órganos implica mantener en rango normal, las cifras de hemoglobina, la saturación de la Hb y el gasto cardíaco. Es importante mantener constante el flujo sanguíneo cerebral 110, evitando oscilaciones en la presión arterial, presión venosa central, pH, PaO2 y PCO2.
Durante la hipoxia-isquemia el único substrato energético para el cerebro es la glucosa. Por ello es importante mantener una alta concentración de glucosa en plasma (75-100 mg/dl), corazón y cerebro, al tiempo que se corrige la acidosis (ventilación mecánica y bicarbonato sódico) y se normaliza el transporte de oxígeno.111 

Para evitar el edema cerebral es obligado evitar un balance hídrico positivo, con objeto de evitar un aumento en el contenido de agua cerebral. En casos en los que se demuestre un aumento de la presión intracraneal, ésta se puede reducir con medidas antiedema (uso de manitol y diuréticos) e hiperventilación, si bien no hay evidencias que estas medidas mejoren el pronóstico a largo plazo.

Con frecuencia los RN con encefalopatía hipóxico-isquémica grave presentan convulsiones en los primeros días de la vida, que muchas veces son difíciles de controlar. Su tratamiento siempre está indicado para disminuir el riesgo de complicaciones asociadas (apnea, hipoxemia, hipercapnia, hipertensión arterial) y la deplección cerebral de glucosa, secundaria al consumo aumentado del substrato, 131 circunstancias que pueden interferir con la autorregulación de la circulación cerebral y empeorar las lesiones existentes. El fármaco de elección es el fenobarbital, a la dosis de 15-20 mg/kg administrado i.v. en 10-15 minutos; si no existe respuesta, deben administrarse 5-10 mg/kg i.v. cada 20-30 minutos hasta alcanzar  una dosis total de 40 mg/kg o lograr niveles de 40 mg/L. Si no existe respuesta al fenobarbital, debe añadirse difenilhidantoína (dos dosis de 10 mg/kg, i.v., en un intervalo de 20 minutos). Si tampoco se consigue el control de las convulsiones se añadirá una benzodiacepina i.v. (diacepan: 0.3 mg/kg, que se puede repetir o seguirse de perfusión a 0.3-1 mg/kg/hora; midazolan: 0.3-0.5 mg/kg seguido de perfusión a 0.1-0.3 mg/kg/hora; loracepan: 0.05-0.1 mg/kg, que se puede repetir si es necesario).

En la actualidad no existe una conducta racional para el tratamiento de la encefalopatía hipóxico-isquémica. Una encuesta en 72 unidades neonatales de Estados Unidos denota la falta de protocolos estandarizados para tratar a estos RN. Así, el 80% de los encuestados restringe líquidos y trata las convulsiones neonatales; el 20-30% prescribe sedación e hiperventilación o fenobarbital profiláctico; muy rara vez se utilizan hipotermia, diuréticos osmóticos o coma barbitúrico. Estos hallazgos de la encuesta atestiguan el dilema actual que afrontamos los neonatólogos en el tratamiento de estos RN.132 

2. 6. NUEVAS ESTRATEGIAS PARA LA HIPOXIA-ISQUEMIA CEREBRALES

Estudios recientes en animales recién nacidos demuestran que el daño cerebral hipóxico-isquémico puede reducirse con medidas iniciadas después de la agresión. De hecho una de las características de la lesión cerebral secundaria es que puede mejorarse iniciando medidas durante la fase de recuperación.133, 134, 135 La mayor parte de estas estrategias terapéuticas se han analizado de manera predominante en animales de experimentación, por lo que su aplicación al RN debe valorarse tras plantear estudios clínicos apropiados, para evitar el tratamiento sistemático de recién nacidos con fármacos inadecuados como ha ocurrido en años anteriores. 136 

Un importante campo de investigación es la prevención de la formación de radicales libres, evitando la formación de superóxido y peróxido de hidrógeno. Así en un modelo de isquemia cerebral en jerbos, la inhibición de la actividad de la xantinooxidasa redujo la producción de peróxido de hidrógeno y el edema cerebral. El alopurinol y su metabolito activo, oxipurinol, inhiben la enzima xantinooxidasa y cuando se utilizaron en animales adultos con lesión cerebral isquémica, fueron neuroprotectores. En animales inmaduros se precisan dosis mas altas de alopurinol para conseguir efecto neuroprotector 134, 135. 

Se sabe que las regiones cerebrales ricas en hierro son mas susceptibles a la lesión cerebral peroxidativa. La toxicidad del hierro se atribuye a su capacidad para transferir electrones y catalizar la formación de especies mas reactivas, específicamente radicales hidroxilo y otros compuestos de hierro y oxígeno, como los iones ferril y perferril. Estos efectos perjudiciales se bloquean con el quelante de hierro desferroxiamina. La desferroxiamina se ha usado en diversos modelos animales sometidos a hipoxia e isquemia, demostrándose en ellos una reducción del daño cerebral secundario.133

Otras vías de investigación incluyen la eliminación de radicales libres con enzimas antioxidantes (superóxido-dismutasa y catalasa):  administradas exógenamente y encapsuladas con liposomas fosfolipídicos, son capaces de atravesar la barrera hematoencefálica y penetrar en la célula endotelial, habiendo podido demostrarse en ratas la reducción del infarto tras oclusión de la arteria cerebral media. También los lazaroides, 21-aminoesteroides no glucocorticoides, muestran grandes posibilidades clínicas de tratamiento para la isquemia cerebral. Así, el mesilato de tirilazana, perteneciente a esta clase de compuestos, impide la peroxidación de lípidos dependientes del hierro eliminando radicales peróxido como el tocoferol alfa, habiéndose demostrado en animales de experimentación un efecto neuroprotector en lesiones medulares y cerebrales.

  Otra vía de investigación es el estudio con antagonistas de los aminoácidos excitadores. Así, el glutamato, principal aminoácido neurotransmisor excitador endógeno, tiene una acción importante en la producción de la lesión hipóxico isquémica en el cerebro inmaduro y adulto. Ensayos con antagonista de los receptores del glutamato en la superficie celular (fenciclidina, dextrometorfano, ketamina, MK801 y MBQX), han demostrado su eficacia en la reducción del daño cerebral hipóxico-isquémico, tanto en animales adultos como en ratas inmaduras, incluso administrados 12 horas después de agresión.

Pese al efecto estratégico del calcio en la regulación del metabolismo celular y a la neurotoxicidad que conlleva el aumento de sus concentraciones intracelulares, los estudios con bloqueantes del calcio liposolubles (flunaricina y nimodipina), que atraviesan con facilidad la barrera hematoencefálica, arrojan resultados contradictorios.

La hipotermia controlada ofrece aspectos teóricos positivos, relacionados con una disminución de las demandas cerebrales de energía (que son relativamente proporcionales a una reducción del flujo sanguíneo cerebral), la atenuación de la neurotoxicidad de los aminoácidos excitadores, la inhibición de formación de radicales libres, la disminución del edema cerebral y de la hiperviscosidad. Sin embargo, son precisos estudios controlados que demuestren su eficacia.