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SEPSIS GRAVE Y SHOCK SÉPTICO: ASPECTOS ETIOPATOGENICOS, FISIOPATOLOGICOS, CLINICOS Y TERAPEUTICOSRafael Sierra Camerino, Médico especialista en Medicina
Intensiva, Profesor asociado de Ciencias de la Salud. Unidad de
Cuidados Intensivos, Hospital Universitario "Puerta del Mar"
de Cádiz Universidad de Cádiz, España ETIOPATOGENIALas infecciones graves pueden diseminarse a partir del foco inflamatorio primario, determinando una respuesta inflamatoria sistémica (RIS) que se expresa clinicamente con un síndrome de RIS (SRIS) llamado sepsis. La sepsis puede llevar a la muerte a través del shock séptico o por el síndrome de disfunción multiorgánica (SDMO). El shock séptico es un complejo estado fisiopatológico motivado por la acción de microbios, o de sus productos, y que se caracteriza por la presencia de una inflamación sistémica, una insuficiencia circulatoria aguda (shock) y un metabolismo de sustratos alterado. En la actualidad, la creciente incidencia observada de la sepsis se debe principalmente a una mayor sensibilidad en el diagnóstico y a otros factores contemporáneos que alteran las defensas corporales, como son la longevidad de la población actual, una mayor incidencia de enfermedades neoplásicas, metabólicas y autoinmunes, con una consiguiente progresiva utilización de fármacos inmunosupresores, un creciente uso de procedimientos invasivos, y un incremento de las resistencias microbianas a los antibióticos. A pesar de los avances actuales en antibioterapia y en tecnología médica, la sepsis sigue determinando una excesiva morbilidad y mortalidad en los pacientes que la padecen. Aunque poco a poco se va conociendo más la patogenia y la fisiopatología del SRIS y la sepsis, no existe aún ningún tratamiento eficaz que detenga su desarrollo. Recientemente se han publicado los resultados de un amplio estudio multicéntrico realizado en los EEUU que analizó aspectos de la epidemiología (incidencia, coste y desenlace) de la sepsis grave en casi 193000 pacientes de 847 hospitales de ese país. Las principales conclusiones del estudio fueron que la sepsis grave es una entidad frecuente -sobre todo en los ancianos-, cara y con frecuencia fatal. Se resalta también el hecho que el número de muertes anuales por sepsis grave iguala al de fallecimientos por infarto agudo de miocardio, y que probablemente aumente su incidencia en el futuro conforme envejezca la población. La sepsis es un síndrome que es la manifestación clínica de una respuesta sistémica a la presencia de microorganismos o sus toxinas en la sangre o en los tejidos corporales. La presentación clínica es variablemente grave aunque su gravedad potencial siempre es elevada. Los gérmenes responsables (estímulos inflamatorios exógenos) determinan una RIS que induce una activación defensiva corporal desordenada, liberando muchos y diversos mediadores inflamatorios (endógenos) que lesionan, entre otros tejidos, el endotelio de los vasos sanguíneos (inflamación intravascular diseminada y maligna) de los tejidos y órganos corporales. Aunque son los microbios y sus toxinas, los que inician los estados sépticos, es la intensidad de la respuesta inflamatoria del huésped la que determina la gravedad de la sepsis. La respuesta inflamatoria constituye la respuesta del cuerpo a la agresión. Esta respuesta es puesta en marcha por diversos estímulos agresores, de naturaleza mecánica, química o térmica, a menudo asociados a una exposición a gérmenes y sus productos. Los dos principales estímulos de la activación inflamatoria sistémica son la lesión tisular y/o la hipoperfusión tisular. A pesar de que diversas causas (infecciones, neoplasias, traumatismos, desórdenes autoinmunitarios...) pueden iniciar la respuesta corporal a la agresión, esta respuesta será similar aunque de intensidad variable. La inflamación es un componente importantísimo del proceso de reparación hística. Los diferentes estímulos agresores activan los sistemas integrados del huésped dirigidos a aislar y contener el lugar o foco de lesión, eliminar los tejidos desvitalizados, destruir los gérmenes, y reestablecer la integridad hística. Esta respuesta local está conformada por una activación celular a nivel del foco inflamatorio que intentará mediante la localización del lugar inicial de agresión, conseguir la resolución del proceso inflamatorio y la reparación de los tejidos lesionados. Si la respuesta inicial de localización fracasa, la inflamación se diseminará por el organismo, lo que determinará una activación celular a distancia provocada por los mediadores liberados inicialmente; inflamación diseminada que provocará una lesión tisular sistémica, proceso que puede lesionar uno o varios órganos corporales, determinando una disfunción orgánica única o múltiple (SDMO) que puede llevar a la muerte. Hasta hace poco más de una década, el shock séptico era usualmente atribuido a la bacteriemia Gram negativa. En la actualidad se sabe que los estados sépticos en general, son secundarios a infecciones, causadas la mayoría de las veces por bacterias -Gram negativas o Gram positivas, aerobias o anaerobias-; aunque otros microbios como las Mycobacteria, los hongos, los protozoos y los virus, también pueden ser responsables de sepsis. La infección puede haber sido adquirida fuera del hospital (infecciones comunitarias o extrahospitalarias), o bien adquirirse dentro de éste (infecciones nosocomiales u hospitalarias). Las infecciones adquiridas en el hospital se localizan con más frecuencia en determinados sistemas orgánicos (vías urinarias, conductos respiratorios y pulmones, torrente sanguíneo y vasos, y heridas quirúrgicas), variando también la frecuencia de la localización de estas infecciones, según el área hospitalaria donde se adquieren (hospitalización convencional, cuidados intensivos...) . La respuesta corporal del huésped es pues casi tan importante en el desarrollo de la sepsis, como el lugar de la infección o el tipo de microorganismo, siendo uno de los mayores determinantes pronósticos de la sepsis. La gravedad de las infecciones dependerá de varios factores (huésped agredido / microbio agresor) que deberán ser valorados en su diagnóstico clínico:
La frecuencia de focos inflamatorios correspondientes a la localización -foco séptico primario- de la infección en la sepsis grave, ha cambiado en los últimos 40 años (fig. 1). En la década de finales de los años 50 a finales de los 80, predominaban los focos abdominales. Durante la década de los 80 fueron comunicándose cada vez más focos de infección torácica, llegando a predominar el tórax como lugar de infección durante la década de los 90. En la actualidad, el pulmón parece ser el foco séptico más frecuente, seguido por el abdomen y las vías urinarias. No obstante en casi la cuarta parte de los casos no puede identificarse un foco de infección definido. La bacteriemia no es muy frecuente, observándose hemocultivos positivos en sólo de un tercio a la mitad de los casos. Los gérmenes causantes de sepsis graves también parecen haber variado en las observaciones hechas durante las últimas cuatro décadas. Desde finales de los años 50 hasta finales de los 80, la sepsis se atribuía principalmente a infecciones por bacterias Gram negativas. Durante la década de los 90, se ha observado una disminución en la incidencia de sepsis bacterianas Gram negativas y paralelamente, un importante aumento de las infecciones causadas por las bacterias Gram positivas.
FISIOPATOLOGIASeis son los procesos fundamentales que constituyen la respuesta inflamatoria:
Al menos cuatro cascadas de proteínas plasmáticas -moléculas solubles- participan en la respuesta inflamatoria: coagulación, contacto (cininas), complemento, y fibrinolisis (Figura 3). El fracaso en localizar y contener el foco inflamatorio llevará a un estado de coagulación diseminada con trombosis microvascular difusa. La respuesta inflamatoria determina también cambios en el calibre vascular, a través de los mediadores liberados, alterando el tono vasomotor. Asímismo, aumenta la permeabilidad vascular por cambios en la presión hidrostática y alteraciones en la integridad de la pared de los vasos. Los mediadores inflamatorios intervienen en la presentación antigénica, regulando la expresión de los antígenos leucocitarios humanos (HLA) del complejo de histocompatibilidad mayor (MHC). Después de ser procesados los antígenos solubles por los macrófagos, son presentados a los linfocitos T, formando un complejo con los receptores regulados por los genes del MHC tipo II (HLA-D), en la membrana del macrófago para que sean reconocidos por los linfocitos T cooperadores. Una vez activado el linfocito T de esta manera, produce citocinas. A su vez, otras citocinas producidas por las células inflamatorias estimulan la expresión de las moléculas del MHC tipo II, en los monocitos/macrófagos y en el endotelio. La respuesta inflamatoria consigue amplificar las acciones de una determinada línea celular. Tanto la presentación antigénica como ciertas citocinas, inducen una proliferación selectiva de linfocitos T y B, de monocitos/macrófagos y de neutrófilos. Las células endoteliales son capaces de modular la adherencia leucocitaria que se produce en la respuesta inflamatoria. La migración leucocitaria es controlada por moléculas de adhesión superficial que interaccionan con moléculas adhesivas complementarias expresadas en el endotelio vascular. Una serie de receptores (glicoproteínas integrales de membrana) localizados en la superficie de los leucocitos y de las células endoteliales, determinan la migración leucocitaria y facilitan la adhesión de los leucocitos al endotelio. Se han descrito varios tipos estructurales de estas moléculas de adhesión celular: las integrinas leucocitarias, las moléculas endoteliales de la superfamilia de las inmunoglobulinas, y las selectinas leucocitarias y endoteliales. La activación celular es un proceso que resulta en la expresión de una función efectora celular. Esta comprende la fagocitosis (quimiotaxis -atracción y migración de los fagocitos-, captación y endocitosis de la partícula extraña, y lisis -destrucción de la partícula extraña, mediante una "explosión oxidativa" con radicales libres de oxígeno, o por metabolitos reactivos del nitrógeno como el óxido nítrico-), y la exocitosis con la secreción de mediadores inflamatorios endógenos. El sistema inmunitario está constituido por una organización de células y moléculas con funciones especializadas en la defensa corporal contral la infección. Existen dos tipos principales de respuesta inmunitaria ante los microbios invasores: las respuestas innatas o naturales y las respuestas adquiridas o adaptativas. Las primeras ocurren tantas veces aparezca el gérmen. Las segundas mejoran con la exposición repetida a una determinada infección, "recordando" al agresor. El primer elemento defensivo e innato del huésped ante la agresión e invasión microbiana corresponde a las barreras físicas y químicas corporales conformadas por la piel y las mucosas, el mecanismo de arrastre de los exudados, la acción química de los componentes de las secreciones (pH ácido, lisozima...), y la flora microbiana saprofita. Otro elemento defensivo de la respuesta inmunitaria innata son las moléculas solubles, como son el sistema del complemento, las proteínas de fase aguda (fracciones del complemento -C3, C4, C9...-, factores de coagulación, proteína C-reactiva, amiloide sérico A, glicoproteína ácida a1, fibronectina, ferritina, angiotensinógeno, antiproteasas, proteínas de transporte, moléculas inflamatorias...), y citocinas -mediadoras de la comunicación intercelular- como los interferones (IFN). Los principales elementos celulares de la respuesta inmunitaria innata son los fagocitos (polimorfonucleares o granulocitos -PMN- neutrófilos y mononucleares -monocitos y macrófagos-), las células que liberan mediadores inflamatorios (PMN basófilos, eosinófilos y mastocitos) y los linfocitos citotóxicos "natural killer" (NK). Las respuestas inmunitarias adquiridas implican la proliferación de células antígeno-específicas -linfocitos B y T-, lo que ocurre cuando cuando los receptores de la superficie de estas células se unen aun antígeno. Ciertas células especializadas (macrófagos, linfocitos B...), llamadas células presentadoras de antígenos (APC) muestran el antígeno a los linfocitos y colaboran con ellos en la respuesta antigénica. Así, los linfocitos B segregan inmunoglobulinas, que son los anticuerpos específicos para un antígeno microbiano, y responsables de la eliminación de los microbios extracelulares. Los linfocitos T ayudan a los B a producir anticuerpos y también pueden erradicar microorganismos intracelulares mediante la activación de los macrófagos y destruyendo células infectadas por virus. Las moléculas de diferenciación de la superficie celular (cluster of differentiation o CD) identifican dos tipos principales de linfocitos T, los CD4 y los CD8. Las célullas T CD4 suelen actuar como linfocitos T cooperadores (helpers o Th) y reconocen los antígenos presentados por las moléculas del complejo de histocompatibilidad mayor MHC de clase II (HLA-DP, DQ, y DR). Las células T CD4 son sobre todo secretoras de citocinas. Se han descritos dos tipos de células T CD4 (Th), las de tipo 1 (Th1) que segregan citocinas predominantemente proinflamatorias como la interleucina (IL)-2 y el IFN-g, y las de tipo 2 (Th2) que segregan citocinas con actividad antiinflamatoria como las IL-4, 5, 6 y 10. Las células T CD8 ejercen a su vez como linfocitos citotóxicos (Tc), reconociendo los antígenos presentados por las moléculas MHC clase I (HLA-A, B, y C). La producción de citocinas por los Th1 facilita la inmunidad mediadas por células, mientras que los Th2 ayudan a los linfocitos B a producir anticuerpos, facilitando la inmunidad humoral. Los Tc se encargan de la eliminación de las células infectadas por virus. Esta diferenciación de los linfocitos T no sólo influencia el tipo de respuesta inmunitaria requerida para una buena protección contra determinados gérmenes sino que también pudieran contribuir a desequilibrar el balance de la respuesta inflamatoria, en un sentido pro o antiinflamatorio, en determinados momentos del desarrollo de la sepsis. Ambas respuestas, natural y adaptativa, suelen operar conjuntamente para eliminar patógenos. La respuesta inmune antiinfecciosa ocurre en dos tiempos: 1) una primera fase (respuesta innata) en la cual se produce un reconocimiento molecular no antígeno-específico del microorganismo, mediante la intervención de fagocitos (PMN y monocitos/macrófagos), linfocitos NK y moléculas solubles (complemento, IFN...); y 2) una segunda fase (respuesta adquirida) en la cual se produce la respuesta efectora desarrollada por los linfocitos T y B que identifican especificamente el antígeno microbiano. Los principales mecanismos efectores que participan en la defensa antimicrobiana son la fagocitosis -con su tres fases: quimiotaxis, captación y lisis-, la destrucción celular mediada por células (citotoxicidad celular), la lisis mediada por el complemento y la neutralización de toxinas microbianas por anticuerpos. Recientemente se han descubierto una familia de receptores localizados en la superficie de fagocitos como los macrófagos y las células endoteliales, que sirven para reconocer los componentes bacterianos e inducen una respuesta proinflamatoria a partir de estas células. La activación de estas moléculas receptoras llamadas Toll-like receptors (TLR) -toll es una palabra inglesa que puede traducirse como "peaje"- desencadenan la secreción celular de citocinas proinflamatorias. Se han descrito hasta diez TLR humanos distintos. que responden a diferentes componentes bacterianos y que al parecer interactuan entre sí. Entre los TLR más conocidos, se sabe que los TLR2 son activados por las lipoproteínas bacterianas (incluyendo el lipoarabinomanano de las Mycobacteria) y por los peptidoglicanos (componente estructural de la pared celular de las bacterias Gram positivas). Los TLR4 son el sensor molecular más importante de los mamíferos para el lipopolisacárido (LPS) que constituye la endotoxina de las bacterias Gram negativas. Los TLR5 reconocen la flagelina de las bacterias flageladas, tanto Gram positivas como negativas. Por su parte, los TLR9 responden al ADN de muchas bacterias. Parece probable que el control celular de la expresión de los TLR sirva para modular la respuesta innata a la infección. Un deficiente control y mala adaptación de la expresión de los TLR pudiera constituir un mecanismo patogénico en la sepsis grave. Receptores como los TLR entre otros, requieren de la acción facilitadora de unas pequeñas moléculas de la membrana celular, llamadas proteínas adaptadoras, que ayudan a que se activen estos receptores. La MD-2 es una proteína que se une al TLR4, siendo su acción indispensable para que aparezca una respuesta al LPS, facilitando la reactividad de los TLR2 a varios componentes bacterianos. La proteína CD14 es un receptor de reconocimiento situado también en la membrana celular de fagocitos, que se acopla a muchos constituyentes bacterianos, incluyendo el LPS de las bacterias Gram negativas, el péptidoglicano y el ácido lipoteicoíco de los Gram positivos, y las lipoproteínas de las Mycobacteria y espiroquetas. Los CD14 incrementan el estímulo celular activando principalmente los TLR4. La activación de los TLR desencadenan una secuencia de interacciones entre diferentes proteínas citoplasmáticas que determinan la producción de factores nucleares de transcripción, como el NF-kB, que promueven la secreción de citocinas, principalmente con actividad proinflamatoria. La endotoxina -lipopolisacárido constituyente de la membrana bacteriana Gram negativa- actúa directamente sobre muchas células y componentes plasmáticos del huésped infectado. Para activar las células inflamatorias, el LPS bacteriano tiene que unirse a una proteína -de fase aguda- circulante sintetizada por el hígado, la proteína de unión al LPS (LBP), formando un complejo que facilita la transferencia del LPS a los receptores celulares (CD14, TLR4) localizados en la superficie de los monocitos/macrófagos, neutrófilos y células endoteliales, induciendo su respuesta intracelular. Aunque la presentación clínica del shock séptico motivado por bacterias Gram negativas o positivas, es la misma, los mecanismos moleculares de activación inflamatoria parecen ser diferentes. Las bacterias Gram positivas causan la sepsis principalmente a través de dos mecanismos, o producen exotoxinas que actúan como "superantígenos" -mecanismo no muy frecuente, de las exotoxinas estafilocócica y estreptocócica-, o bien los fragmentos liberados de la membrana celular (péptidoglicanos, ácidos teicoícos y lipoteicoícos) activan la cascada inflamatoria. Parece que estos constituyentes de la pared celular bacteriana son presentados por una proteína desconocida a los receptores CD14, acoplándose luego a su vez a los TLR2 a los que activan. La sepsis es una reacción defensiva del organismo a la invasión sanguínea de microorganismos o de sus productos (toxinas) -bacteriemia, fungemia, viremia y/o toxemia (endotoxemia o exotoxemia)- (fig. 2). Esta invasión del torrente circulatorio determina, a través de una desordenada respuesta inflamatoria sistémica desencadenada y perpetuada por los mediadores biológicos liberados, una lesión endotelial diseminada. En gran parte se considera a la sepsis grave como el resultado de una liberación desordenada y mal adaptada por parte de células inmunitarias en el contexto de una respuesta a una infección. Por ello el modo de inicio, control y finalización de la actividad proinflamatoria durante la infección probablemente influenciarán la gravedad de la sepsis. Los pacientes con una sepsis grave y shock séptico tienen una respuesta inmunitaria bifásica. A la respuesta inflamatoria aguda inicial le sigue un periodo de inmunodepresión. La infección causada por un patógeno desencadena inicialmente una respuesta inflamatoria aguda en la cual las células y moléculas solubles del sistema inmunitario se movilizan hacia el lugar afectado. Se activa el sistema del complemento generando C3b que se adhiere a la superficie del microbio. También se produce C5a que atrae y activa a los neutrófilos. La fracción C5a junto con las C3a y C4a desencadenan la liberación de histamina de los mastocitos lo que contribuye a contraer la musculatura lisa vascular y aumenta rápidamente la permeabilidad vascular. Las sustancias liberadas de los patógenos y de los tejidos lesionados (citocinas...) suprarregulan la expresión de moléculas de adhesión (selectinas, integrinas...) sobre el endotelio vascular lo que detemina un secuestro de neutrófilos activados en el endotelio. Fracciones del complemento, prostaglandinas, leucotrienos y otros mediadores inflamatorios, incluyendo las citocinas quimioatrayentes (quimiocinas como la IL-8) contribuyen a reclutar células inflamatorias. Los neutrófilos activados atraviesan los vasos sanguíneos y se acumulan en el foco de infección, tratando de fagocitar los microbios recubiertos por C3b. El estímulo biotóxico inicial desencadena, principalmente en los macrófagos, la producción de citocinas proinflamatorias primarias -factor de necrosis tumoral (TNF)-a e IL-1. Estos fagocitos sintetizan y segregan estas citocinas tras ser activados sus receptores celulares (TLR, CD14...) por las toxinas bacterianas con la consiguiente activación de proteínas reguladoras (NF-kB...). Estas citocinas pueden afectar directamente la función de órganos y actuan indirectamente por medio de otros mediadores secundarios. El TNF-a y la IL-1 determinan que los neutrófilos se adhieran al endotelio, activan la coagulación y generan numerosos mediadores inflamatorios secundarios, como otras citocinas secundarias (IL-2, IL-6, IL-8, IFN-g...), moléculas de adhesión celular, radicales libres de oxígeno, óxido nítrico, factor activador de plaquetas (PAF), prostaglandinas, leucotrienos, factores de coagulación, cininas, proteasas, etc. Los mediadores inflamatorios liberados estimulan la expresión de moléculas de adhesión en las células endoteliales y en los neutrófilos, facilitando la adherencia de neutrófilos al endotelio vascular y determinando la transmigración de los neutrófilos al espacio extravascular con la consiguiente lesión microvascular y tisular. Durante la sepsis, las citocinas, por una parte activan el sistema de coagulación, y por otra frenan los mecanismos inhibidores de la coagulación. La coagulación intravascular diseminada está caracterizada por una activación intravascular sistémica de la coagulación y por una deficiente fibrinolisis lo que lleva a un deposición diseminada de fibrina en la microcirculación. La activación de la vía intrínseca de la coagulación que ocurre en la sepsis genera cininas que contribuyen al desarrollo de la hipotensión arterial del shock séptico. La generación de trombina durante la coagulación intravascular diseminada es mediada por la vía dependiente del factor VIIa y factor tisular (extrínseca). Las citocinas pueden provocar una respuesta procoagulante, pero a su vez los factores de coagulación activados pueden inducir una respuesta proinflamatoria. Los tres principales sistemas anticoagulantes naturales: la antitrombina, la proteína C y el inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI) se alteran durante el desarrollo de la sepsis. El déficit de estos anticoagulantes naturales no sólo promueve la coagulación sino también predispone a una mayor respuesta inflamatoria dada su función antiinflamatoria. Los signos cardiovasculares del shock séptico obedecen a un tono vascular periférico anómalo y a una alterada función cardíaca. Aparece taquicardia y aumenta el gasto cardíaco. Las resistencias vasculares sistémicas se reducen determinando vasodilatación. El bajo tono arteriolar motiva hipotensión arterial, mientras que un reducido tono venoso produce un acúmulo de sangre en los vasos de capacitancia. Las resistencias vasculares pulmonares aumentan con la consiguiente hipertensión arterial pulmonar. Las alteraciones del tono arteriolar y venoso varían entre distintos lechos vasculares lo que conlleva una mala distribución del flujo y volumen sanguíneos. También se reduce la sensibilidad vascular a las catecolaminas. A pesar del elevado gasto cardíaco se pueden observar signos de hipoperfusión tisular (hiperlactatemia, acidosis metabólica...) asociada una reducida extracción tisular de oxígeno. La hipovolemia es el principal mecanismo de la hipotensión que aparece al principio de shock séptico. Varios factores explican la hipovolemia séptica, como son un reducido tono venoso con una capacitancia venosa aumentada, el consiguiente acúmulo de sangre venosa que reduce el retorno venoso efectivo y la precarga cardíaca, la pérdida de volemia por la aumentada permeabilidad microvascular y el "secuestro" extravascular de líquido. La mayoría de pacientes con shock séptico tienen una disfunción miocárdica que puede afectar a ambos ventrículos. Se ha observado una disminución de la contractilidad global así como una distensibilidad miocárdica reducida. La sobrecarga ventricular debida a la vasoconstricción pulmonar también puede alterar la función cardíaca. Parece que esta depresión miocárdica está motivada por la acción local de ciertos mediadores inflamatorios (TNF-a, IL-1, óxido nítrico). Recientemente se han descrito tres principales mecanismos responsables de la vasodilatación del shock séptico y de su resistencia a los agentes vasopresores. Un mecanismo es la activación y apertura de los canales de potasio sensibles a ATP (KATPc) en los miocitos lisos arteriolares lo que determina una salida de potasio afuera de la célula, cierra los canales de calcio impidiendo la entrada de ión, y motiva una hiperpolarización de la membrana plasmática con la consiguiente relajación vascular. Otro mecanismo es una síntesis aumentada de óxido nítrico. El óxido nítrico es un potente vasodilatador endógeno y es uno de los principales mediadores de la hipotensión y resistencia a vasopresores del shock séptico. Los mediadores inflamatorios (IL1, IL-6, TNF-a, INF-g, adenosina...) estimulan a la forma inducible de la sintetasa de óxido nítrico lo que determina un aumento de la liberación de óxido nítrico de las células endoteliales, miocitos lisos vasculares y macrófagos. El efecto vasodilatador del óxido nítrico se debe a la activación de la fosfatasa de cadena ligera de la miosina y a la activación de los canales de potasio sensibles al calcio (KCac) hiperpolarizando la membrana de los miocitos lisos vasculares. La interacción del óxido nítrico con los radicales libres de oxígeno puede producir radicales tóxicos como el peroxinitrito que lesionan directamente las células. El óxido nítrico también parece mediar la depresión miocárdica inducida por las citocinas así como la aumentada permeabilidad intestinal observadas en el shock séptico. El tercer mecanismo vasodilatador parece ser una deficiencia adquirida de vasopresina, hormona neurohipofisaria que regula la reabsorción renal de agua y posee efectos vasoconstrictores. Se han observado niveles plasmáticos reducidos en distintos tipos de shock vasodilatados, incluyendo el séptico. Además, la vasopresina potencia el efecto vasoconstrictor de la noradrenalina, inactiva los KATPc en los miocitos lisos vasculares y frena la síntesis de la sintetasa inducible de óxido nítrico. Por todo ello se plantea su sustitución terapéutica en el shock vasodilatado. Durante el desarrollo de la sepsis grave se producen mediadores antiinflamatorios como algunas citocinas secundarias (IL-4, IL-6, IL-10, receptores solubles del TNF-a y antagonistas de los receptores de la IL-1), corticoides endógenos, catecolaminas y prostaglandina E2, sustancias que poseen una acción antiinflamatoria que intenta modular y contrarregular el proceso inflamatorio, conformando una respuesta antiinflamatoria compensadora. Estos mediadores antiinflamatorios pueden llegar a alterar la función inmune y determinar un período de inmunodepresión posterior a la respuesta inflamatoria inicial. La persistencia de esta situación de deficiente reactividad inmunitaria en el curso de la sepsis grave, puede explicar la facilidad de adquirir infecciones nosocomiales en estos pacientes así como que contribuya a la mortalidad diferida. La sepsis altera el metabolismo oxidativo celular. En el shock séptico se puede obsevar un estado de disoxia tisular. Una manifestación de esta anomalía es la relativamente reducida extracción tisular de oxígeno a pesar de un flujo sanguíneo sistémico normal o elevado, lo que refleja la incapacidad de los tejidos para extraer de la sangre el oxígeno que necesitan. Durante la sepsis se reduce considerablemente la capacidad de síntesis de energía celular, hecho éste cuyo mecanismo aún no está aclarado. Esto puede obedecer, o a un estado de hipoxia tisular secundaria a descensos del flujo sanguíneo sistémico que conlleve una alteración metabólica secundaria, o bien a una lesión directa o primaria de las vías metabólicas celulares. Este fracaso bioenergético impediría que la célula utilizara todo el oxígeno que se necesita para esos elevados niveles de demandas energéticas. Causas de hipoxia tisular en la sepsis, podrían ser: posibles descensos en el transporte de oxígeno a los tejidos por una depresión miocárdica; una desviación del gasto cardíaco al corazón, cerebro y glándulas suprarrenales; y formación de derivaciones (shunts) arterio-venosas periféricas que distrubuyan mal el flujo sanguíneo y limiten la extracción tisular de oxígeno. La lesión celular primaria -independiente de la hipoperfusión tisular- pudiera ser motivada por la acción citotóxica directa de algunos mediadores inflamatorios (endotoxina, óxido nítrico, TNF-a...), lo que alteraría el metabolismo oxidativo celular. En la sepsis se puede evidenciar una incapacidad para incrementar el consumo y captación corporal total de oxígeno a pesar del observado aumento del aporte tisular oxígeno, lo que se refleja en una deficiente extracción tisular de oxígeno de la sangre. Este proceso se asocia a un tono vasomotor anómalo que conlleva un fracaso microvascular con una mala distribución del flujo sanguíneo e hipoxia-disoxia tisular que puede provocar un fracaso funcional de varios órganos y llevar a la muerte.
DEFINICION CLINICA Y COMPLICACIONESEl shock séptico es definido clínicamente como la hipotensión refractaria a fluidoterapia y asociada a signos de hipoperfusión y de sepsis -un SRIS que es el resultado de una infección-. El SRIS a su vez es definido por la presencia de más de uno de los siguientes signos: fiebre o hipotermia, taquicardia, hiperventilación (taquipnea o hipocapnia), y leucocitosis o leucopenia (tabla 1). Actualmente se utilizan mucho las definiciones clínicas del consenso americano de 1992 para el diagnóstico de la sepsis aunque algunos autores, sobre todo europeos, matizan su importancia e incluso dudan de su validez ya que son signos de gran sensibilidad diagnóstica pero poco específicos de sepsis. Sí parece existir una evidencia epidemiológica de que el SRIS y las otras condiciones clínicas a él asociadas (sepsis, sepsis severa y shock séptico), representan una continuidad jerárquica de una progresiva respuesta inflamatoria a la infección; es decir, el shock séptico representaría la fase más avanzada y grave de la RIS. Estas definiciones operativas diferencian distintos grados de severidad, siendo creciente la gravedad implícita de estos síndromes -menor en la sepsis y extrema en el shock y el SDMO. Los términos sepsis y sepsis severa (antes llamado síndrome de sepsis), constituirían estados de preshock séptico de distinto grado de desarrollo y diferente gravedad. Existen enfermedades en las cuales no se puede demostrar una causa infecciosa (pancreatitis aguda, etc.) que pueden motivar un SRIS, incluso grave (SRIS severo o shock) y cuyo pronóstico es similar a la RIS con una infección confirmada (sepsis, sepsis severa o shock séptico). La fiebre es un signo frecuente pero no exclusivo de sepsis. La hipotermia es observada menos frecuentemente en la sepsis, pero sí suele verse en pacientes sépticos con edades extremas (niños o ancianos), insuficiencias orgánicas crónicas (renal, hepática...), e inmunodeficientes en general. La taquípnea y la taquicardia son frecuentes, aunque no específicos, signos de SRIS y sepsis. La taquípnea se suele acompañar de hiperventilación con la consiguiente alcalosis respiratoria. Puede observarse también una relación ventilación-perfusión pulmonar alterada que determine una hipoxemia relativa, e incluso puede lesionarse el endotelio microvascular alveolar apareciendo una lesión pulmonar aguda o un síndrome de distrés respiratorio agudo que aumenten la mezcla arterio-venosa pulmonar y motiven una insuficiencia respiratoria aguda. La presencia de hipotensión en el contexto de un SRIS implica una mayor gravedad (sepsis severa o shock séptico). No es infrecuente observar en la sepsis, sobre todo en ancianos, un nivel de conciencia alterado, que va desde la obnubilación, la confusión mental y el delirium hasta el estupor y el coma, siendo esta encefalopatía séptica un signo de mal pronóstico. Otra complicación neurológica séptica es la debilidad neuromuscular prolongada debida a una polineuropatía (degeneración axonal) o a una miopatía. La leucocitosis con desviación izquierda es el signo hematológico más visto en el paciente séptico. Menos frecuentemente se observa leucopenia. Muchas veces se ve también trombopenia y un estudio de coagulación alterado que puede deberse no sólo a un consumo de factores de coagulación (coagulación intravascular diseminada -la mayoría de la veces subclínica-), sino también a una reducida síntesis hepática de estos factores. La función renal puede afectarse durante el curso de la sepsis lo que puede dar lugar a la aparición de oliguria e incluso complicarse con una necrosis tubular aguda (por hipoperfusión o por nefrotoxinas) y un fallo renal agudo. Cuando la sepsis se complica con la disfunción o insuficiencia de más de un órgano, se instaura un SDMO el cual ensombrece mucho el pronóstico vital de estos pacientes. El pronóstico de la sepsis grave y shock séptico depende del estado previo de salud, del desarrollo y prevención de complicaciones y parece que también de ciertos factores genéticos del huésped que pueden determinar el tipo y la magnitud de la respuesta inflamatoria.
TRATAMIENTOMANEJO INICIAL Y MEDIDAS TERAPÉUTICAS BÁSICASMedidas básicas de manejo son:
TRATAMIENTO GENERALUna vez asegurado el diagnóstico de shock (insuficiencia circulatoria aguda), se debe iniciar lo antes posible una RESUCITACION CIRCULATORIA secuencial y ordenada. Un esquema terapéutico asumible en este sentido, es el enfoque VIP. Esta pauta de manejo terapéutico de los pacientes con shock viene dado por el acrónimo VIPPS (VIP más el post scríptum PS), el cual está formado por las primeras letras de cinco palabras inglesas. Esta palabra, que sirve de regla nmenotécnica, resume la secuencia de prioridades de maniobras diagnósticas y terapéuticas en la que se basa el manejo general del shock. La "V", se refiere a la ventilación (Ventilation) y pretende alcanzar un buen intercambio gaseoso pulmonar, tanto de ventilación como de oxigenación. La "I", se refiere a la infusión (Infusion) intravascular de líquidos para conseguir un volumen intravascular adecuado. La "P", se refiere a la función de bomba (Pump) del corazón y al restablecimiento de la competencia cardíaca. La letra "P" del PS implica la utilización de fármacos (Pharmacological) para mejorar la perfusión. La quinta y última letra, la "S", se refiere ya al tratamiento específico (Specific, surgical) y trata de corregir la causa primaria mediante procedimientos terapéuticos médicos o quirúrgicos. Las maniobras correspondientes a las letras PS se iniciarán una vez que se hayan completado las del VIP, nunca antes. En algunos casos hay que acortar el tiempo empleado en las maniobras del VIP para iniciar antes las del PS. No obstante la supervivencia a corto plazo depende de que se hayan completado y asegurado los procedimientos correspondientes al esquema básico VIP. Independientemente de este esquema terapéutico, se ha demostrado recientemente que un protocolo de tratamiento dirigido a conseguir ciertos objetivos fisiológicos y clínicos reduce la morbilidad y mortalidad en los pacientes con sepsis grave o shock séptico, cuando es aplicado tempranamente. Asegurar un adecuado intercambio gaseoso pulmonar (ventilación y oxigenación), constituye la primera prioridad en el tratamiento del shock. Para ello muchas veces hay que abrir artificialmente la vía aérea y apoyar la respiración con ventilación mecánica. Si el paciente es capaz de respirar sin ayuda se le debe mejor suministrar oxígeno mediante un sistema de alto flujo que asegure el aporte de fracciones de oxígeno inspirado (FiO2) elevadas. La administración de oxígeno suplementario -con respiración espontánea o artificial- debe ajustarse para alcanzar una paO2 mayor de 60 mm Hg o una saturación arterial de oxígeno (SaO2) -o SpO2- por encima del 90%. Cuando la oxigenoterapia con mascarillas es incapaz de corregir una hipoxemia, o cuando aparece hipoventilación con acidosis respiratoria (pH <7,30), o cuando se observan signos de fatiga de los músculos respiratorios y un excesivo trabajo respiratorio (taquípnea con tiraje, respiración abdominal o asincrónica...), o bien cuando el paciente está inconsciente, se apoya la ventilación artificialmente tras abrir el conducto aéreo superior intubando la tráquea. A menos que haya signos de hipervolemia o congestión pulmonar, en los pacientes con shock hay que expandir el volumen intravascular, rellenando los vasos con líquidos (fluidoterapia) administrados por vía intravenosa (i.v.). la reposición del déficit de volemia es esencial para la supervivencia de los pacientes hipovolémicos, ya sea por hemorragia, traumatismos, sepsis o anafilaxia. La fluidoterapia debe ajustarse a unos definidos objetivos terapéuticos (frecuencia cardíaca, presión arterial, gasto cardíaco, diuresis, aclaramiento del lactato arterial...) que una vez alcanzados indiquen la restitución de una aceptable o adecuada función circulatoria. El relleno líquido intravascular se hace con diferentes tipos de soluciones: coloides o cristaloides. Las soluciones cristaloides isotónicas más empleadas son la salina al 0,9% y la lactada de Ringer. Las soluciones hipotónicas (salina 0,45%, glucosalina 0,3%, glucosada 5%...) no poseen efecto expansor de la volemia. Las soluciones coloides no sanguíneas más utilizadas son las gelatinas (poligelina...), los almidones y los dextranos (40 y 70). El empleo de soluciones de albúmina está actualmente desaconsejado, al igual que la utilización de plasma fresco congelado como expansor de volumen. A la luz de lo que se conoce parece prudente individualizar en cada paciente la administración de las soluciones cristaloides o las coloides. Las complicaciones mayores de la resucitación con líquidos son el edema pulmonar y sistémico. A pesar de lo importante que es la fluidoterapia en el tratamiento del shock, todavía es objeto de controversia que tipo de solución es la óptima; no parece hasta ahora que cualquiera de estas soluciones ofrezca más ventajas que otra. La función de la bomba cardíaca determina también la capacidad de relleno líquido intravascular. Se puede administrar inicialmente una carga abundante de líquido intravenoso (500-750 mL de una solución coloide o 1000-2000 mL de una solución cristaloide isotónica, sumando además el volumen de las pérdidas externas de líquido -sangre...- estimadas) en la primera hora, excepto si se observan signos de edema pulmonar o de insuficiencia cardíaca, en cuyo caso la fluidoterapia deberá ser dirigida desde el principio por los datos obtenidos a partir del cateterismo de la arteria pulmonar. El apoyo farmacológico cardio-vasoactivo se basa en el empleo de medicamentos capaces de modificar las resistencias vasculares o de estimular el corazón, buscando obtener una vasoconstricción o una vasodilatación, o mejorar la función sistólica. La mayoría de estos fármacos vasoactivo-inotrópicos ejercen su efecto -dependiente de la dosis- tanto sobre el corazón como sobre la vasculatura. Los fármacos vasoactivos más utilizados en el shock son los vasopresores, los cuales se administran una vez normalizadas las presiones de llenado o cuando existe una hipotensión intensa o refractaria a la fluidoterapia. Estos fármacos vasoactivos se administran de forma continua en una infusión por vía i.v. La mayoría de vasopresores son catecolaminas con actividad predominantemente simpaticomimética. Las catecolaminas más usadas y conocidas son la dopamina, la dobutamina, la noradrenalina, la adrenalina y la fenilefrina (tabla 2). En el caso concreto del shock séptico, se aconseja iniciar el apoyo cardiovascular con fármacos que tengan efectos tanto inotrópicos como vasopresores (noradrenalina, dopamina). Si coexiste una disfunción miocárdica conviene añadir un agente predominantemente inotrópico (dobutamina). En los pacientes que tengan una taquiarritmia puede ser preferible la noradrenalina. No está demostrado que el añadir dosis bajas de dopamina a la infusión de noradrenalina, sirva para evitar la aparición de una insuficiencia renal aguda. No parece aconsejable el utilizar de entrada un solo fármaco con actividad pura vasoconstrictora (fenilefrina) o predominantemente inotrópica (dobutamina). Tampoco parece conveniente emplear como tratamiento inicial, la adrenalina ya que parece tener efectos adversos sobre la perfusión esplácnica y sobre el metabolismo tisular. Hasta la actualidad, ningún agente vasopresor o inotrópico ha demostrado ser mejor para el tratamiento del shock séptico. La dopamina es muy efectiva para elevar la presión arterial en los pacientes que siguen hipotensos a pesar de la fluidoterapia. La fenilefrina puede estar indicada cuando las taquiarritmias limitan el empleo de otros vasopresores. Recientemente se ha empezado a utilizar como agente vasopresor, la arginina-vasopresina (l-AVP) en el tratamiento de la hipotensión severa y refractaria del shock vasodilatado en general, y el séptico en particular, a una dosis aproximada de 0,05-0,1 u/min. en infusión i.v. continua. Un protocolo terapéutico recientemente demostrado efectivo es el siguiente. Al paciente diagnosticado de sepsis grave o shock séptico se le administrarán lo antes posible, 500 mL de una solución cristaloide, que se repetirá cada 30 minutos hasta conseguir una presión venosa central (PVC) de 8-12 mm Hg. Si la presión arterial media fuera inferior a 65 mm Hg se administrarán fármacos vasopresores para mantener al menos esa cifra de presión. Si la saturación venosa central de oxígeno (SvO2) fuese menor del 70%, se valorará la SaO2 que no deberá ser inferior al 93%. Si el valor de SvO2 siguiera siendo menos del 70%, se transfudirán concentrados de hematíes siempre que el hematocrito fuera menor de un 30%, hasta obtener ese valor. Una vez conseguidos los valores pretendidos de PVC, presión arterial y hematocrito, se comenzará a infundir dobutamina si la SvO2 continuara por debajo del 70%, a una dosis inicial de 2,5 mgc/kg/mn., aumentado la dosis en esta cifra cada 30 minutos hasta conseguir un valor de SvO2 del 70%, o hasta un máximo de dosis de 20 mcg/kg/mn.; la dosis de dobutamina se reducirá o se suprimirá, si la presión arterial media sigue siendo menor de 65 mm Hg o si la frecuencia cardíaca se eleva por encima de 120 lpm. También se debe pretender desde el principio mantener una diuresis horaria superior a 0,5 mL/kg. Este tratamiento se aplicará durante un mínimo de 6 horas. El tratamiento específico del shock séptico se basa en la identificación y eliminación del foco infeccioso origen de la sepsis -mediante drenaje quirúrgico y/o antibioterapia-, el tratamiento de los trastornos cardiovasculares, metabólicos y orgánicos asociados a la sepsis, y la interrupción de la secuencia patogénica con inhibidores de los mediadores tóxicos (mediadores inflamatorios) que contribuyen al desarrollo de la sepsis y el shock. Para identificar y tratar el foco séptico, se considerará el diagnóstico clínico de infección en función del riesgo del paciente (edad, reserva fisiológica orgánica, estado inmunitario, etc.), la posible localización del foco séptico, la flora microbiana predominante o más probable y las resistencias antimicrobianas conocidas en el entorno hospitalario, los gérmenes asociados a determinados reservorios o mecanismos de transmisión de infecciones, etc. El diagnóstico de una probable sepsis grave o un shock séptico, obliga a instaurar urgentemente una antibioterapia empírica de amplio espectro. Si no se conoce el foco séptico y el síndrome se ha iniciado fuera del hospital se puede emplear una terapia combinada con una cefalosporina de 3ª generación (cefotaxima, ceftriaxona...) junto con un aminoglucósido (amikacina, tobramicina, gentamicina, netilmicina), o bien usar una monoterapia con un carbapenem (imipenem, meropenem). Si desconociendo el foco séptico, el cuadro clínico aparece dentro del hospital, se puede utilizar un ß-lactámico antipseudomas -cefalosporinas de 3ª (ceftazidima) o 4ª generación (cefepima), o piperacilina/tazobactam, o un carbapenem-, pudiéndose asociar un aminoglucósido, y considerando añadir también un glucopéptido (vancomicina, teicoplanina) si hay riesgo de infección por bacterias Gram positivas resistentes. Los antibióticos son necesarios, pero no bastan para tratar completamente la sepsis, e incluso a veces pueden empeorar el desarrollo de este proceso, mediante la liberación de productos microbianos. No obstante, parece evidente que la mortalidad de los pacientes sépticos que reciben de forma temprana una antibioterapia apropiada es menor que aquellos que no son así tratados. Por otro lado, es esencial que se haga un tratamiento efectivo de la/s insuficiencia/s orgánica/s asociada/s a la sepsis ya que es la suma acumulativa de insuficiencias orgánicas (disfunción o fallo multiorgánico), la que determina la muerte de estos pacientes, incrementándose un 15-20 % el riesgo medio de muerte por cada órgano adicional que falla. Durante la sepsis grave, llegan a fallar una media de dos órganos, con una mortalidad asociada del 30-40%. También parece que las medidas básicas de apoyo general (nutrición enteral, control y prevención de infecciones nosocomiales, higiene, profilaxis de la trombosis venosa profunda y de las úlceras de estrés, uso adecuado de la sedación, etc.) pueden tener un efecto beneficioso en la evolución de la sepsis. Antes de que se abrieran las unidades de cuidados intensivos, fallecían la gran mayoría de los pacientes con un shock séptico; en la actualidad casi la mitad de estos pacientes sobreviven, lo que se ha explicado en parte por el tratamiento intensivo que incluye la monitorización fisiológica y el apoyo cardiovascular. Parece además que medidas terapéuticas como la antibioterapia y el apoyo cardiovascular (fluidoterapia, agentes vasopresores e inotrópicos), pudieran sumar sus efectos beneficiosos. Se ha estudiado la utilidad clínica de ciertos nutrientes -enterales y parenterales- como son la arginina, la glutamina, los aminoácidos de cadenas ramificadas, los nucleótidos y los ácidos grasos Ώ3, pero hasta ahora no existe una evidencia definitiva de que ninguna de estas fórmulas inmunonutricionales mejoren considerablemente la supervivencia de los pacientes sépticos graves. No obstante, es aconsejable optar por la nutrición enteral siempre que funcione el tubo digestivo. Hasta hace muy poco, los intentos destinados a intervenir y modificar la respuesta inflamatoria de la sepsis, no habían obtenido resultados clínicos positivos. Además de muchos estudios experimentales se han realizado diversos ensayos clínicos con medicamentos que supuestamente actúan como moduladores inflamatorios. Se ha intentado actuar sobre tres principales objetivos en el tratamiento patogénico de la sepsis: 1) previniendo la activación de las células defensivas -inflamatorias- del huésped (interacción inicial de los productos bacterianos con los macrófagos, neutrófilos y endotelio); 2) inhibiendo los mediadores inflamatorios secundarios (citocinas, eicosanoides, cininas, factores de coagulación, complemento...); y 3) limitando la lesión orgánica (vasodilatación, depresión miocárdica, hipoxia, migración de neutrófilos, radicales libres, enzimas proteolíticas...). Se han probado en la sepsis, en estudios experimentales y clínicos, diferentes agentes terapéuticos como antiendotoxinas, corticoides, inhibidores de la fosfodiesterasa (xantinas -pentoxifilina...-), inhibidores del metabolismo del ácido araquidónico (inhibidores de la ciclooxigenasa -antiprostaglandinas y antitromboxanos- y de la lipooxigenasa -antileucotrienos-), antagonistas de los receptores de la IL-1 (IL-1ra), anticuerpos anti-IL-1r, antagonistas de la bradicinina, antagonistas de los receptores del PAF (PAFra), anticuerpos anti-TNFa, receptores solubles del TNF (P80 y P55), inhibidores de la sintetasa del óxido nítrico, inhibidores de la cascada de coagulación, inactivadores del sistema de complemento, antagonistas opioides, depuración extracorpórea (hemofiltración...), inhibidores de la lesión tisular séptica (inhibidores de la quimiotaxis, inhibidores de la activación de los neutrófilos, inhibidores de la adherencia de los neutrófilos al endotelio, antioxidantes y antirradicales libres, inhibidores de la proteasa -antitrombina...-). A pesar de que los resultados iniciales de varios estudios experimentales animales y ensayos clínicos de fase II con inmunoterapia fueron inicialmente prometedores, estudios posteriores que han incluido muestras más grandes de pacientes con sepsis, no habían sido capaces de demostrar un efecto beneficioso de disminución de la mortalidad. Los ensayos clínicos más importantes de fármacos inmunomoduladores realizados en pacientes sépticos han sido los de corticoides, los de anticuerpos antiendotoxina (HA-1A y E5), los de los IL-1ra, los de antibradicininas, los de anticuerpos monoclonales anti-TNFa, los de los receptores -tipos I y II- del TNF (p55 y p75), los antagonistas del PAF y los de antiprostanglandinas (ibuprofen). Estos fracasos experimentales en la investigación de la sepsis humana se han atribuido a diversas y variadas razones. Hace muy poco se han publicado los resultados de un ensayo clínico de fase III multicéntrico que estudiaba la eficacia y seguridad del drotrecrogin-a -proteína C activada humana recombinante (rhAPC)- en pacientes con sepsis grave. El fundamento de este tratamiento han sido las conocidas propiedades antitrombóticas, antiinflamatorias y profibrinolíticas de la rhAPC. En este estudio se observó que hubo menos fallecimientos en el grupo de pacientes sépticos tratados con rhAPC aunque a expensas de un mayor riesgo de sufrir hemorragias.
BIBLIOGRAFIA
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