ALEIX CASES MD.
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La adrenomedulina (ADM) es un nuevo péptido vasoactivo aislado originalmente a partir de feocromocitoma humano por Kitamura y cols en 1993 (1). La ADM muestra una homología del 27% con el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP), así como con la amilina, sugiriendo que este péptido pertenece a la superfamilia de CGRP. Fisiológicamente, la adrenomedulina tiene un potente y prolongado efecto vasodilatador. Ademas, posee efectos diurético y natriurético, que están mediados por un aumento del filtrado glomerular y disminución de la reabsorción tubular de sodio a nivel distal (2). La distribución tisular y expresión génica de este factor es ubicua, y está especialmente presente en el sistema cardiovascular, riñón, pulmón y glándula suprarrenal (3). Asimismo, la ADM se encuentra en plasma a concentraciones en el rango picomolar (3), y sus niveles plasmáticos se hallan aumentados en diversas enfermedades tales como la hipertensión arterial, la insuficiencia cardíaca o la insuficiencia renal (4,5). Todo ello sugiere que la ADM juega un papel en la regulación de la presión arterial y del equilibrio hidroelectrolítico.
Estructura de la adrenomedulina y su gen
La adrenomedulina es un péptido de 52 aminoácidos con un puente disulfuro que forma un anillo de 6 residuos aminoácidos y una tirosina amidada en el extremo C-terminal (1), y su composición de aminoácidos está altamente conservada entre especies. El precursor de la ADM humana (preproADM) tiene 185 aminoácidos (6) y es procesado al péptido de 164 aminoácidos proadrenomedulina mediante escisión del péptido señal. La proadrenomedulina tiene dos péptidos vasoactivos, la ADM y el péptido N-terminal de proadrenomedulina (PAMP) en su porción N-terminal (7). Recientemente, se ha descrito que a partir de la proadrenomedulina se forma ADM-glicina, una forma intermedia de 53 aminoácidos, a partir del cual se forma la forma madura de ADM (péptido de 52 AA) mediante amidación enzimática (8).
El gen de la ADM humana, localizado en un único locus en el cromosoma 11, está formado por 4 exones y 3 intrones; el cuarto exon es el que codifica la forma madura de ADM. Existen múltiples sitios de ligado para la proteína-2 activadora (AP-2) y el facilitador regulado por AMP cíclico. El factor nuclear para interleukina-6 (NF-IL-6) y AP-2 participan en la regulación de la transcripción del gen (9). El aumento de ADM en situaciones de inflamación y daño tisular (como p.e en el shock séptico) estaría mediada por NF-IL-6, mientras la elevación de los niveles plasmáticos en enfermedades cardiovasculares estaría mediada a través de la activación de la fosfolipasa C y protein kinasa C, a través de la inducción de AP-2.
Distribución y síntesis de ADM
La inmunorectividad y expresión génica de ADM está ampliamente distribuída en tejidos, incluyendo la médula y cortex suprarrenal, riñón, pulmón, corazón, hipófisis anterior, tálamo e hipotálamo (3,10,11). A nivel renal se ha demostrado la presencia de ADM en glomérulo, túbulo distal cortical y túbulo colector medular (12). Ademas, la ADM se sintetiza y secreta por células endoteliales, fibra muscular lisa vascular, cardiomiocitos, fibroblastos, macrófagos y células mesangiales, entre otras estirpes celulares (13-16).
La ADM se sintetiza y secreta activamente por células endoteliales en cultivo, ya que se ha detectado ADM en medios de cultivo de células endoteliales procedentes de diversas especies animales y su secreción es casi comparable a la de endotelina-1 (13). La ADM tambien se sintetiza y secreta a partir de celulas musculares lisas vasculares en cultivo, aunque su secreción es menor a la de las células endoteliales (14). Estudios in vivo en humanos han demostrado recientemente mayores niveles circulantes de ADM en vena que en arteria femoral, así como en seno coronario versus arteria aorta, sugiriendo que la vasculatura y el corazón producen y liberan ADM (17).
Estudios in vitro en células endoteliales y fibra muscular lisa vascular han demostrado que algunas citoquinas proinflamatorias, tales como el factor de necrosis tumoral (TNF)-*, -*, interleuquina 1-*, -* o el lipopolisacárido estimulan la producción y liberación de ADM (14,18), por lo que este péptido podría jugar un papel en la vasodilatación e hipotensión asociados al shock endotóxico o la inflamación. Asimismo, hormonas circulantes, como los gluco- y mineralocorticoides, hormonas tiroideas, angiotensina II, noradrenalina, sustancia P, endotelina-1 y bradiquinina tambien estimulan la producción y secreción de ADM (19,20).
El estrés de cizallamiento (shear stress) aumenta la expresión de RNAm de ADM de forma tiempo e intensidad-dependiente en cultivos de célula endotelial de cordón umbilical humano (21), aunque en otro estudio se han descrito resultados opuestos en cultivos de células endoteliales de aorta humana (22). También el estrés oxidativo aumenta la producción y secreción de ADM en células musculares lisas vasculares y células endoteliales en cultivo (23,24), así como la hipoxia.
Estudios en animales (25) y en el hombre (17,26) indican que la circulación pulmonar es el lugar de aclaramiento de ADM. Aunque se conoce poco del metabolismo de ADM parece que las endopeptidasas plasmáticas jugarían un papel en la inactivación o degradación de ADM (27). En este sentido, la inhibición de la endopeptidasa neutra aumenta los niveles de ADM, sugiriendo que este péptido es un substrato adicional de esta enzima (28). Por ello, los inhibidores de la vasopeptidasa podrían potenciar los efectos hemodinámicos y antiproliferativos de ADM en diversas patologías cardiovasculares (29).
La ADM se detecta en plasma y en orina humana y los niveles urinarios de este péptido son seis veces superiores a los niveles plasmáticos (30). La ADM circulante en el plasma consiste tanto en la forma madura, como en la forma intermedia, aunque predomina esta última (8). La ADM circula en la sangre formando un complejo con el factor H del complemento y de hecho el factor H potencia algunos efectos de este péptido.
Por consiguiente, actualmente se considera que la ADM es sintetizada principalmente en la pared vascular y participa en el control circulatorio y posiblemente renal, y que su liberación esta sujeta a una regulación compleja y que está influenciada por múltiples factores locales y circulantes.
Receptores de ADM
El receptor/receptores al cual se liga la ADM no está bien definido y parece depender de las especies y tejido estudiado. Se ha descrito que en algunos sistemas la ADM interaccciona con el receptor de CGRP, ya que su efecto es inhibido por el antagonista específico de este receptor CGRP[8-37], mientras que en otros sistemas las respuestas a la ADM no son inhibidas por este antagonista. Ello sugiere que la ADM interacciona con receptores "ADM-like" en algunas células (células endoteliales, glomérulo, etc) que tienen una elevada afinidad para ADM, pero baja para CGRP, mientras en otros (fibra muscular lisa vascular de rata, tubulo contorneado distal, zona glomerulosa del cortex suprarrenal, etc) tienen receptores "CGRP-like", con alta afinidad para este último péptido y baja para la ADM. Recientemente se ha descrito que la ADM se une selectivamente a un receptor específico, estructuralmente similar al receptor de CGRP, pero que no se liga a CGRP con alta afinidad (31). McLatchie et al describieron que el receptor similar al receptor de calcitonina (CRLR) funciona como receptor del péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) o de ADM dependiendo de cambios moleculares accesorios debidos a la acción de las proteínas modificadoras de la actividad del receptor (RAMP) 1 o 2 . El CRLR es un receptor que tiene siete dominios transmembrana, característico de la superfamilia de receptores ligados a proteínas G; por su parte las RAMPs son proteínas con estructura característica de un único dominio transmembrana cerca de su extremo, del cual se han descrito tres subtipos, RAMP 1, 2 y 3 (32). Las RAMPs tienen tres efectos biológicos: transportar el CRLR a la membrana celular, definir su farmacología y determinar su estado de glicosilación. La RAMP 1 presenta el CRLR como una glicoproteína madura en la superfície celular para formar el receptor para CGRP, mientras que los receptores transportados por las RAMP 2 y 3 son glicosilados en su centro y presentados como receptor de ADM (33). Ademas, recientemente se ha descrito que una tercera proteína (CGRP-receptor component protein) sería importante en la transducción de la señal intracelular (34).
Los efectos vasodilatadores de ADM se producen a través de dos mecanismos principales: endotelio-dependiente via NO/GMPc, o endotelio-independiente vía AMPc. La ADM aumenta la producción intracelular de AMPc en diversas estirpes celulares, como la célula endotelial, fibra muscular lisa vascular (FMLV), plaquetas (1,36) o célula mesangial (35). En células endoteliales de aorta bovina la ADM activa la adenilciclasa y la fosfolipasa C. Por este último mecanismo aumenta la concentración de Ca2+ citosólico, el cual a su vez activa la sintasa de óxido nítrico (36). Se ha demostrado también que los receptores de ADM están también relacionados con canales iónicos y otros sistemas de segundo mensajero mediados a través de enzimas ligados a proteínas G. El fenotipo de la célula diana determina la vía de segundo mensajero que se activa cuando el receptor es activado por la ADM. A nivel cardíaco el efecto inotrópico positivo de este factor parece estar mediado por un aumento del calcio citosólico, independiente de AMP cíclico, probablemente a través de la activación de la protein kinasa C (37). Por el contrario, la ADM reduce la concentración de Ca2+ citosólico y la sensibilidad al Ca2+ en células musculares lisas de arterias coronarias de cerdo o arteria renal de rata (38). Los efectos vasodilatadores de ADM en algunos territorios parecen estar mediados a través de canales de potasio (39). Finalmente, algunos efectos biológicos de este péptido parecen mediados por prostaglandinas (40,41).
Efectos biológicos de ADM
a) Cardiovasculares
Tanto en animales de experimentación (rata, conejo, gato, perro u oveja), como en el hombre la administración intravenosa de ADM induce una marcada y prolongada hipotensión (1,42-47). La ADM relaja los vasos de resistencia a nivel renal, cerebral, pulmón, extremidades inferiores y mesenterio e induce relajación en preparaciones de anillos de aorta o arterias cerebrales (42). Estos resultados indican que la ADM aumenta los flujos sanguíneos predominantemente en órganos en los cuales el gen de ADM se expresa abundantemente, sugiriendo que la ADM podría actuar como un factor vasorrelajante local mas que como una hormona circulante. La administración intravenosa de ADM en ovejas conscientes indujo un descenso dosis-dependiente de la presión arterial, acompañado de un aumento de la frecuencia y el gasto cardíacos y una reducción marcada de las resistencias vasculares periféricas. Ademas, aumentaba el flujo sanguíneo coronario, así como la contractilidad miocárdica (44).
Los estudios realizados en el hombre arrojan resultados similares. En un estudio randomizado, controlado con placebo la infusión i.v. de ADM a sujetos normales a dosis de 0.3 y 1.3 pmol/kg/min durante 90 minutos indujo un descenso de la presión arterial sin aumentos compensatorios de la frecuencia cardíaca, o cambios en la actividad renina plasmática, o niveles plasmáticos de noradrenalina o adrenalina, o en la diuresis, natriuresis. Este efecto de la ADM sucedía a niveles plasmáticos del péptido similares a los que se alcanzan en determinadas patologías (45). En otro estudio abierto, no controlado la administración de ADM a voluntarios sanos a dosis entre 3.2 y 13.4 pmol/kg/min, que aumentaron los niveles plasmáticos del péptido a alrededor de 50 pmol/L, redujeron la presión arterial diastólica y produjeron taquicardia, aunque no se modificó la presión arterial sistólica (46). Finalmente, en un tercer estudio la administración de ADM (0.05 *g.kg-1.min-1) por vía e.v, en la que se alcanzaron niveles de 38 pmol/L de ADM, redujo la presión arterial media y aumentó la frecuencia e índice cardíacos, además aumentó la diuresis y natriuresis (47). Cockroft y cols (48) demostraron que la administración de ADM a dosis ente 0.3 y 30 pmol/min aumentaba de forma marcada el flujo sanguíneo en arteria braquial (288%), asímismo estos autores demostraron que la ADM revertía la vasoconstricción inducida por norepinefrina en venas dorsales de la mano. Ello indica que la ADM es un potente vasodilatador in vivo tanto en vasos de resistencia, como de capacitancia. De forma similar, Nakamura y cols (49) demostraron que la infusión intraarterial de este péptido aumentaba el flujo sanguíneo en el antebrazo, así como del flujo sanguíneo cutáneo. Estos estudios en voluntarios sanos sugieren que la ADM es un potente agente vasodilatador con una bioactividad a niveles observados en diversas patologías cardiovasculares.
Por otra parte, la ADM podría prevenir el remodelado vascular patológico. Se ha demostrado que este péptido inhibe la apoptosis de células endoteliales (50). La ADM juega un papel mixto como favorecedor o inhibidor de la proliferación de la fibra muscular lisa vascular en células quiescentes (56) o proliferativas (51), respectivamente. La ADM inhibe la migración de células musculares lisas vasculares estimulado por angiotensina II, suero fetal bovino o PDGF (52,53), la producción de endotelina-1 (54), o la liberación de factores quimiotácticos por macrófagos (55), otro estudio ha demostrado que la ADM estimula la síntesis de DNA y la proliferación de células musculares lisas vasculares de rata quiescentes (56). Mas recientemente, se ha demostrado que los macrófagos expresan RNAm y secretan ADM, así como la expresión de este péptido mediante técnicas histoquímicas en macrófagos presentes en lesiones arterioscleróticas de aorta humana obtenidas de autopsias, sugiriendo que la ADM liberada por los macrófagos en las lesiones arterioscleróticas podrían jugar un papel inhibitorio en la aterogénesis (57). Recientemente se ha postulado también que la ADM jugaría un papel en la hemostasia, ya que inhibe la expresión de factor tisular y PAI-1 inducidos por angiotensina II (58).
A nivel cardíaco la ADM aumenta el gasto cardíaco y la contractilidad del ventrículo izquierdo in vivo (44). Sin embargo, los estudios in vitro sobre el efecto inotrópico de ADM han arrojado resultados discrepantes; mientras Szokodi (59) y cols describieron un efecto inotrópico positivo, Ikenouchi y cols observaron un efecto inotrópico negativo de este péptido (60). Por otro lado, ADM inhibe la hipertrofia de los cardiomiocitos (61).
b) Renales
La infusión intrarrenal de ADM en perros aumenta el flujo sanguíneo renal, la diuresis y la excreción urinaria de sodio y potasio de forma dosis-dependiente sin cambios en la presión arterial sistémica. Estos efectos diuréticos y natriuréticos se asociaron con un aumento del filtrado glomerular y una disminución de la reabsorción tubular distal de sodio, sugiriendo que ADM tiene efectos renovasculares y tubulares directos (62,63). Las acciones renales de ADM no se bloquean por el antagonista CGRP(8-37) (64), pero se ven atenuadas en presencia de inhibidores de la síntesis de óxido nítrico, sugiriendo que los efectos vasodilatador renal, diurético y natriurético de ADM están mediados por la liberación endógena de NO (65,66).
El efecto natriurético de la infusión intrarrenal de ADM era completamente bloqueado tras la inhibición de la síntesis de prostaglandinas (40). Asimismo, la infusión intrarrenal de ADM producía un aumento de la presión arterial media que estaba mediado por nervios renales (40). Finalmente, Blakely et al han descrito que la ADM aumenta discretamente la densidad del receptor renal de tiazida, pero no modifica la excreción urinaria de calcio (67).
Sin embargo, es improbable que los niveles circulantes de ADM regulen fisiológicamente la función renal, ya que el umbral para los efectos renales de ADM en la rata y el hombre es superior a los efectos vasculares, por lo que se postula que la ADM tiene un efecto autocrino/paracrino a este nivel. En este sentido, el hecho que los niveles urinarios de ADM sean muy superiores a los niveles plasmáticos, sugiere que el riñón es uno de los lugares principales de producción de este péptido (30).
Ademas, la ADM inhibe la proliferación mesangial y reduce la activación de la protein quinasa activada por mitógenos (MAPK) inducida por el factor de crecimiento derivado de las plaquetas o endotelina (68,69), sugiriendo que este péptido inhibe la mitogénesis de las células mesangiales. La inhibición de la proliferación de células mesangiales por ADM es dosis-dependiente (70). c) Efectos neuroendocrinos
En sujetos sanos, tras la infusión endovenosa de ADM se han descrito tanto aumentos (47), como ausencia de cambios (45) en los niveles circulantes de noradrenalina en sujetos sanos, pero no parece aumentar los niveles de adrenalina (45,47). Las discrepancias entre los estudios podrían ser debidas a las mayores dosis empleadas en el primer estudio, lo que podría indicar indicar que la ADM estimula el sistema nervioso simpático sólo a dosis elevadas en el hombre. Estudios con animales de experimentación sugieren que la administración e.v. de ADM se asocia con una activación simpática refleja atenuada (43).
En estudios en animales la administración de ADM aumenta los niveles circulantes de renina (43,71), postulándose que ello era debido al aumento al efecto hipotensor del péptido. Sin embargo, estudios con riñones de rata aislados y cultivos de células yuxtaglomerulares murinas han demostrado que la ADM estimula directamente la secreción de renina por un mecanismo dependiente de AMP cíclico (72). Por el contrario, la infusión de ADM in vivo no parece aumentar la actividad renina plasmática en voluntarios sanos (45,47). La ADM inhibe la secreción de aldosterona estimulada por angiotensina II o potasio, aunque no modifica la secreción basal o estimulada por ACTH, en células de la capa glomerulosa de la glándula suprarrenal de rata y humanas in vitro (73-77). In vivo la administración de ADM reduce los niveles circulantes y la concentración suprarrenal de aldosterona estimulada mediante una dieta baja en sodio o nefrectomía bilateral en ratas (78). La secreción basal de aldosterona, por el contrario, no se ve inhibida por ADM en animales replecionados de sodio (78), ni en el hombre (47). Finalmente, se ha descrito recientemente que la ADM inhibe la secreción de aldosterona inducida por angiotensina II, pero no por ACTH, en el hombre (79), así como en la insuficiencia cardíaca (estado caracterizado por una marcada activación del sistema renina-angiotensina) (47).
Aunque la producción basal de endotelina no se modifica por ADM, este péptido inhibe la producción de endotelina-1 inducida por trombina o PDGF en cultivos de células musculares lisas vasculares murinas (54).
La ADM inhibe la expresión del gen y la secreción de péptido natriurético atrial (ANP) en cardiomiocitos neonatales en cultivo (80). Por su parte la infusión de ANP (0.1 *g/kg/min) durante 1 hora en humanos redujo la presión arterial, y aumentó la diuresis y los niveles circulantes de ADM (81), sugiriendo que de los efectos diurético e hipotensor de ANP estén mediados en parte también por el aumento de ADM.
La ADM inhibe la secreción de ACTH por la hipófisis anterior a través de la inhibición de la liberación de CRF por el hipotálamo, aunque no inhibe la secreción de glucocorticoides (82).
Finalmente, se ha demostrado que la ADM inhibe la ingesta de sodio y agua en animales de experimentación (37).
La ADM se localiza en los nucleos supraóptico y paraventricular del hipotálamo de la rata, sugiriendo que esta hormona tiene un papel en la regulación de la homeostasis hidroelectrolítica (83,84). La administración intracerebral de ADM produce hipertensión, taquicardia y aumento de la actividad simpática renal (85). La microinyección de ADM en el área postrema aumentaba la frecuencia cardíaca y la presión arterial. (86). Ello sugiere que el área postrema y los núcleos supraóptico y paraventricular son lugares potenciales de los efectos cardiovasculares y renales de ADM como neurotransmisor u hormona neurohipofisaria.
Adrenomedulina: implicaciones clínicas
Los niveles plasmáticos de ADM están elevados en diversas patologías cardiovasculares, tales como la hipertensión arterial, infarto agudo de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva; en la insuficiencia renal, diabetes complicada, así como en enfermedades graves como el shock séptico o procesos neoplásicos (87,88).
A) Hipertensión arterial
En la hipertensión arterial esencial los niveles de ADM están elevados respecto a los controles sanos (4,5,8,89-92), y el grado de elevación se corresponde con la gravedad de la hipertensión (4,89), así como el grado de hipertrofia ventricular izquierda y de disminución de la distensibilidad carotídea (93). Los niveles circulantes de ADM no se modifican tras una sobrecarga salina aguda o crónica ni en pacientes normotensos ni en pacientes con hipertensión esencial (92). Por otro lado, el control de la presión arterial con tratamiento antihipertensivo durante 4 semanas no modifica los niveles de ADM en pacientes hipertensos (90).
Asimismo, se han descrito niveles elevados de ADM en formas secundarias de hipertensión arterial, como en el hiperaldosteronismo primario (94) o en la hipertensión maligna, siendo superiores en este último caso incluso a los que presentan los pacientes hipertensos esenciales (89). Se especula que el aumento de los niveles de ADM en pacientes hipertensos sería un mecanismo para contrarrestar el aumento de presión arterial en pacientes hipertensos (89).
B) Enfermedad Cardíaca: Insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio
En la insuficiencia cardíaca los niveles plasmáticos de ADM están aumentados y los niveles de ADM aumentan con la severidad de la insuficiencia cardíaca (5, 47,91,95-98). Los niveles plasmáticos de ADM se correlacionan con la presión arterial pulmonar y presión capilar pulmonar enclavada e inversamente con la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (96,98,99). Tambien existe una correlación entre niveles plasmáticos de ADM y norepinefrina, ANP, BNP, y actividad renina plasmática (96,97). Se ha demostrado también que la producción y secreción de este péptido están aumentadas en la insuficiencia cardíaca (99). Los niveles plasmáticos de ADM disminuyen significativamente tras el tratamiento de la insuficiencia cardíaca (96). Los niveles tisulares del péptido y la expresión de su mRNA están aumentados en corazón, riñón y pulmón de modeles experimentales de insuficiencia cardíaca (100). Estos hallazgos sugieren que la ADM jugaría un papel en la regulación de la circulación y la volemia en la insuficiencia cardíaca congestiva. Se ha demostrado que la vasodilatación inducida por la administración intraarterial de ADM en la arteria braquial está reducido en pacientes con insuficiencia cardíaca respecto a sujetos sanos, atribuído a una liberación disminuída de óxido nítrico en estos pacientes (49).
Recientemente, Rademaker y cols han demostrado los efectos beneficiosos hemodinámicos y renales de la infusión de ADM en un modelo ovino de insuficiencia cardíaca (101). Finalmente, en pacientes con insuficiencia cardíaca se ha demostrado que la infusión intravenosa de ADM (0.05 *g.kg-1.min-1) durante 30 minutos tenía efectos beneficiosos hemodinámicos, renales y hormonales, ya que reducía la presión arterial y la presión pulmonar media y la presión capilar pulmonar enclavada, y aumentaba la frecuencia y el gasto cardíacos. Asimismo, aumentaba la diuresis y natriuresis y se reducían los niveles de aldosterona (47).
En pacientes con infarto agudo de miocardio los niveles de ADM están elevados inmediatamente tras el inicio del proceso y se mantienen elevados durante aproximadamente tres semanas, para después disminuir (102). En la fase precoz de la enfermedad, existe una correlación positiva entre niveles plasmáticos de ADM y presión capilar pulmonar enclavada, presión arterial pulmonar, presión de aurícula derecha o frecuencia cardíaca.
C) Diabetes mellitus
En estudios in vitro se ha demostrado que concentraciones elevadas de glucosa aumentan la expresión de mRNA de ADM en fibra muscular lisa vascular y que la expresión de mRNA de este péptido está aumentada en aorta de ratas diabéticas respecto a las ratas control (103). Sin embargo, existe controversia sobre si los niveles de ADM están aumentados (104-106) o no (107,108) en pacientes diabéticos. Algunos estudios han observado que los niveles plasmáticos de ADM se correlacionan con la severidad de las complicaciones microangiopáticas (nefropatía, neuropatía y retinopatía) (105, 107), aunque tampoco hay unanimidad al respecto (106).
Ello podría explicarse, en parte a que los niveles de ADM se correlacionan estrechamente con los niveles de creatinina tanto en pacientes diabéticos (105, 107), como en pacientes con insuficiencia renal crónica, como se discute posteriormente, por lo que el aumento de los niveles de ADM en pacientes diabéticos podrían deberse en parte a la presencia de insuficiencia renal. Sí parece existir coincidencia en que los niveles de ADM no guardan relación con el control glicémico en estos pacientes (105-107).
D) Insuficiencia renal crónica
Los niveles plasmáticos de ADM están elevados en la insuficiencia renal (4,5,30,109,110), y existe una correlación positiva entre niveles circulantes de ADM y niveles plasmáticos de creatinina (4,110). Los niveles de ADM están elevados en pacientes con insuficiencia renal crónica terminal en programa de hemodiálisis (111-113). Aunque algunos autores no observaron relación entre niveles de ADM y presión arterial en los pacientes en hemodiálisis (111,113).
Estudios posteriores han observado que los niveles de ADM están mas elevados en pacientes hemodializados hipertensos que en normotensos (114,116), sugiriendo un efecto protector de este péptido frente a al aumento tensional en estos pacientes, aunque existen discrepancias al respecto (115).
Asimismo, la hipervolemia parece jugar un papel importante en el aumento de niveles de ADM en pacientes hemodializados, ya que la ultrafiltración aislada reduce los niveles de ADM (113). Por otro lado, existen discrepancias sobre si los niveles plasmáticos del péptido disminuyen inmediatamente (115, 119) o no (111,114,120) tras una sesión de hemodiálisis con membranas celulósicas o de bajo flujo. Finalmente, nuestro grupo ha descrito que los niveles de ADM están aumentados en pacientes hemodializados con hipotensión crónica, y que existe una correlación inversa entre niveles de ADM y presión arterial, sugiriendo que este péptido podría estar implicado en la patogenia de esta complicación (117).
Estudios posteriores confirman que existe una correlación inversa entre niveles de ADM y presión arterial en pacientes hemodializados (119,120), sugiriendo que este péptido juega un papel en la regulación de la presión arterial en estos pacientes. Este último estudio indica además que la hemodiálisis con membranas de alto flujo reduce mas los niveles de ADM que membranas de bajo flujo, que apenas los modifican (120). Ello sugiere que las membranas de alto flujo podrían mejorar la tolerancia hemodinámica durante la sesión de diálisis en pacientes con tendencia a la hipotensión intradiálisis a través de un mayor aclaramiento de este péptido vasodilatador.
En conclusión, la ADM es un péptido vasoactivo recientemente caracterizado que actúa localmente como hormona autocrina y paracrina y que tiene efectos vasodilatadores y natriuréticos, así como efectos antiaterogénicos. La ADM también se encuentra como hormona circulante y su concentración plasmática está aumentada en diversas patologías cardiovasculares y en la insuficiciencia renal.
Aunque su papel fisiopatológico en estas patologías no está esclarecido, sus efectos biológicos sugieren que podría jugar un papel protector contra el aumento de la presión arterial y la expansión de volumen, así como en el desarrollo de la aterosclerosis.
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