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Revista Electrónica de Medicina Intensiva
Editorial nº 22. Vol 3 nº 2, febrero 2003.
Autor: Vicente Gómez Tello

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Proteína C activada: ¿en qué enfermos se justifica su coste?

Artículo original: Angus DC, Linde-Zwirble WT, Clermont G, Ball DE, Basson BR, Ely EW, Laterre PF, Vincent JL, Bernard G, van Hout B; PROWESS Investigators. Cost-effectiveness of drotrecogin alfa (activated) in the treatment of severe sepsis. Crit Care Med 2003; 31: 1-11.

Introducción:

La gran mayoría de los pacientes con sepsis grave presentan déficit de proteína C activada (PCA), asociándose este hecho a un mayor riesgo de mortalidad. El estudio PROWESS (ver enlaces) se planteó como un ensayo clínico aleatorizado en fase III para evaluar la eficacia y la seguridad de la PCA en la sepsis grave. Se comparó con placebo una infusión continua durante 96 horas de PCA. El estudio tuvo un carácter multicéntrico, participando 164 hospitales de 11 países incluyéndose un total de 1.690 pacientes. El objetivo primario del estudio fue valorar la muerte por cualquier causa a los 28 días del comienzo de la infusión. El análisis de los resultados se realizó por intención de tratar. La mortalidad a los 28 días fue del 30,8% en el grupo placebo y del 24,7% en el grupo PCA, diferencia que fue significativa (p=0,005 en el análisis no estratificado). La reducción absoluta en el riesgo de muerte fue del 6,1% (IC 95%: 1,9-10,4%), el riesgo relativo de 0,8 (IC 95%: 0,69-0,94), la reducción en el riesgo relativo del 19,4% (IC 95%: 6,6-30,5%), y el NNT (número necesario de tratamientos con PCA para evitar una muerte a los 28 días) de 16 (IC 95%: 10 a 54). Sin embargo en este estudio no quedaron claras varias cuestiones como la eficacia del fármaco en diferentes subgrupos de pacientes (según gravedad o nivel de proteína C, por ejemplo) o la relación coste/beneficio. El objetivo de este artículo fue responder a esta última cuestión.

Métodos y resultados:

El diseño es un análisis de la relación coste/beneficio entre grupo de tratamiento y placebo en los 552 pacientes norteamericanos del estudio PROWESS (33% del total de pacientes incluidos). Se realizaron estimaciones a corto plazo (28 días) y largo plazo. Se consideraron como costes a corto plazo: el costo en UCI y en el hospital (PCA, otros fármacos, honorarios médicos) en dólares del año 2000. Beneficio a corto plazo: reducción de la mortalidad en el grupo de tratamiento. Costos a largo plazo: costos a corto plazo más estimaciones de coste a largo plazo basados en costes por edad en el año 1987 proyectados al año 2000 por el Nacional Center of Health Statistics. Beneficio a largo plazo: años de vida ganados en supervivientes a los 28 días ajustados a la calidad (QALY). Se ajustó la supervivencia para cada segmento de edad -de la población general americana- al riesgo relativo de muerte para los supervivientes por sepsis (RR= 0,51) según Quartin et al (1). La calidad en QALY se estimó para el grupo de supervivencia, y no el de edad. Se penalizaba así la supervivencia y la calidad de vida en enfermos sépticos, que se ha demostrado inferior a los controles.

Se efectuaron análisis de robustez del modelo mediante análisis de sensibilidad para el total de enfermos y para algunos subgrupos de interés en función de su patología y gravedad. El lugar, intervenciones, asignación, enmascaramiento y criterios de inclusión/exclusión son los mismos que se describen en el estudio PROWESS.

Los resultados mostraron que, una vez comprobada la homogeneidad de los supervivientes en los dos grupos de tratamiento, la PCA a los 28 días costó 160.000 $ (= €) por vida salvada, estimándose una probabilidad del 87% de que esta cifra estuviese por debajo de 250.000 $ por vida salvada). A largo plazo, y teniendo en cuenta la fiabilidad de las estimaciones, la PCA podría costar 48.800 $ por vida salvada, con una probabilidad de que este límite no superase los 100.000 $ del 82%. Estas cifras fueron consistentes tras ser sometidas a cambios en sus variables en múltiples escenarios (análisis de sensibilidad). Las variables que teóricamente más alterarían la relación coste/beneficio serían el coste del fármaco, la calidad de vida y la supervivencia. Los enfermos con APACHE II > 25 y aquellos con una supervivencia media mayor de 4,6 años tuvieron un coste/QALY de 27.000 $. Sin embargo, los pacientes con APACHE menor de 25 puntos y supervivencias menores no mostraron cifras favorables.

Comentario:

Aunque el estudio muestra que la PCA tiene un perfil similar a la de muchas estrategias sanitarias (tabla I) bien aceptadas, sus resultados han de observarse con detenimiento y prudencia teniendo en cuenta las siguientes consideraciones:

La primera es que las asunciones sobre supervivencia y calidad de vida a largo plazo son proyecciones de estudios publicados y no estimaciones reales. A pesar de su mérito metodológico y estadístico, su aplicación a poblaciones específicas de enfermos sépticos puede no ser la adecuada al mundo real. Por ejemplo, la edad de los pacientes en el ensayo PROWESS (el 56% con más de 60 años) fue menor a la media de enfermos sépticos generales en otros estudios (70% con más de 60 años y 40% más de 75). Esto indicaría una menor esperanza de vida, afectando claramente al perfil de coste/efectividad.

Lo que es válido para USA puede no serlo para entornos similares, como el europeo o el canadiense, donde los costes, la cobertura sanitaria y las escalas de calidad de vida pueden variar sustancialmente. A pesar de la robustez de los análisis de sensibilidad, se deberían esperar ensayos locales para poder confirmar los resultados. También la validez externa de estos datos puede verse comprometida, sobre todo si se tiene en cuenta que los resultados están extraídos de un estudio con condiciones de inclusión más estrictas que las reales donde los costos indudablemente se incrementarían. También la interacción con otras terapias novedosas potencialmente susceptibles de usarse en la sepsis (heparina, insulinoterapia, esteroides) podría alterar el perfil de eficacia de este fármaco.

En cuanto a la gravedad parece claro que el coste/beneficio favorece a los enfermos graves con alta intervención (coste/QALY de 27.000 $) Aun con la reserva para el análisis por subgrupos (ver artículo de Wesley et al en este número de REMI), este hecho confirma que el beneficio neto podría ser menor en enfermos menos graves, restringiendo el uso según las normas recientemente dictadas por la FDA. Si observamos el análisis por subgrupos (ver tabla II) el enfermo “ideal” para la administración del fármaco sería un enfermo menor de 60 años con neumonía, shock y APACHE > 25 puntos.

Los estudios de coste/efectividad son únicamente herramientas de análisis presupuestario.  Desde el punto de vista socio-sanitario, lo que en EEUU e Inglaterra puede parecer adecuado puede ser un lujo en otros países con menor PIB donde el coste de oportunidad (coste de una medida para el sistema por realizar una estrategia en vez de otra) puede ser muy elevado. Incluso en EEUU, esto podría ser un lujo dados sus problemas sanitarios (falta de cobertura universal), precisando financiación extra por las compañías de seguros. En esta misma línea, las autoridades sanitarias públicas y privadas en Europa, pueden no considerar beneficioso para sus presupuestos este producto. Lo que es coste/efectivo de acuerdo a una cifra (25.000 a 50.000 $/QALY) puede no ser permisible siempre. El coste de una medida no se juzga así por su comparación con un punto de corte, sino que debe ser tan bueno como sea posible de acuerdo a estándares propios de cada país.

Es pronto para hacer conclusiones sobre este producto. El próximo ensayo a realizar en pacientes con baja gravedad arrojará luz. Otros autores han recomendado repetir nuevos estudios confirmatorios y el establecimiento de un registro de enfermos sépticos que ayuden a delinear el beneficio y el coste real de este tratamiento.

 

Tabla I

 
Intervención Escenario coste/QALY ($)
Estatinas Prevención secundaria vs. niacina 1.600
By-pass coronario Enfermedad coronaria izquierda con angina vs. tratamiento médico 7.100
rTPA IAM anterior vs. estreptoquinasa 18.000
Proteína C activada Sepsis grave con APACHE-II > 25 vs. tratamiento médico estándar 27.000
Proteína C activada Sepsis grave con cualquier APACHE-II vs. tratamiento médico 49.000
Desfibrilador implantable vs. amiodarona seguido por desfibrilador implantable 40.000 (*)
Transplante de pulmón vs. tratamiento estándar, asumiendo diez años de supervivencia 44.000 (*)
Resucitación cardiopulmonar en el hospital vs. no resucitación 215.000
Resucitación cardiopulmonar extrahospitalaria vs. no resucitación 603.000

Se estima un coste/QALY razonable aquel menor de 50.000 $.
(*) El intervalo de confianza de esta cifra cruza la línea de los 50.000 $

 

Tabla II

 
Subgrupo Coste/efectividad a 28 días ($) Coste/efectividad a largo plazo ($)
Todos los pacientes 159.800 48.000
Mayores de 60 años 116.400 110.500
Menores de 60 años 221.700 32.200
APACHE-II 3-19 Elevado Elevado
APACHE-II 20-24 495.800 > 500.000
APACHE-II 25-29 -76.100 28.400
APACHE-II 30-53 -98.700 31.100
Sin shock 565.200 > 500.000
Con shock 133.800 33.700
Gram positivos 76.200 30.700
Gram negativos 170.200 143.400
Infección pulmonar 89.500 26.400
Infección abdominal 616.000 Elevado
Infección urinaria Elevado Elevado

Elevado: Se considera cuando la relación coste/efectividad no es recomendable desde el punto de vista socio-sanitario.

Vicente Gómez Tello
©REMI, http://remi.uninet.edu. Febrero 2003.

Enlaces:

Palabras clave: Proteína C activada, Sepsis grave, Coste-efectividad.

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última modificación: 01/07/2007