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Proteína C activada: ¿en qué situaciones es más eficaz?
Artículo original: Wesley
E, Laterre PF, Angus DC. Drotrecogin alfa (activated) administration
across clinically important subgroups of patients with severe sepsis. Crit
Care Med 2003; 31: 12-19.
Introducción:
La gran mayoría
de los pacientes con sepsis grave presentan déficit de proteína C
activada (PCA), asociándose este hecho a un mayor riesgo de mortalidad. El
estudio PROWESS (ver enlaces) se
planteó como un ensayo clínico aleatorizado en fase III, para evaluar la
eficacia y la seguridad de la PCA en la sepsis grave. Para ello, se comparó
con placebo una infusión continua de PCA administrada durante 96 horas;
el estudio tuvo un carácter multicéntrico, participando 164 hospitales
de 11 países. Se incluyeron un total de 1.690 pacientes. El objetivo
primario del estudio fue valorar la muerte por cualquier causa a los 28 días
del comienzo de la infusión. El análisis de los resultados se realizó
por intención de tratar. La mortalidad a los 28 días fue del 30,8% en el
grupo placebo y del 24,7% en el grupo PCA, diferencia que fue
significativa (p= 0,005 en el análisis no estratificado), y que supone una
reducción absoluta en el riesgo de muerte del 6,1% (IC 95% 1,9-10,4%), un
riesgo relativo de 0,8 (IC 95% 0,69-0,94), una reducción en el riesgo
relativo del 19,4% (IC 95% 6,6-30,5%), y un NNT (número necesario de
tratamientos con PCA para evitar una muerte a los 28 días) de 16 (IC 95%
10 a 54).
Sin embargo en
este estudio no quedaron claras varias cuestiones, como la eficacia del fármaco
en diferentes subgrupos de pacientes (según gravedad o nivel de proteína
C, por ejemplo) o la relación coste/beneficio.
El objetivo de
este artículo fue responder a la primera de estas cuestiones y evaluar el
riesgo de sangrado en los diferentes subgrupos.
Métodos y resultados:
El diseño es
un análisis uni y multivariante de subgrupos previamente definidos en el
ensayo PROWESS (ver tabla), excepto la coagulación intravascular
diseminada (CID) y el número de organos en fallo según la escala SOFA.
El lugar, intervenciones, asignación, enmascaramiento, criterios de
inclusión/exclusión y desenlaces principales son los mismos que se
describen en el estudio.
Los resultados
mostraron que existió una consistente tendencia a la eficacia (reducción
del RR a los 28 días) en todos los subgrupos tratados, excepto en los
pacientes leves (APACHE 3-9) y en las sepsis de origen urinario (ver
tabla). Con respecto a la gravedad, tras elaborar un modelo matemático
multivariable con los datos del estudio se calculó el riesgo de
mortalidad individual de cada paciente y se estratificó este riesgo en
varios grupos (ver tabla). El efecto del fármaco fue positivo en todos
ellos, pero sobre todo en los enfermos con un riesgo de mortalidad
superior al 30%.
En cuanto al
riesgo de sangrado, y a pesar de la escasa muestra en algunos grupos, no
pareció apreciarse un incremento del riesgo en ninguno de ellos.
Comentario:
El
artículo trata de responder a una cuestión planteada a raíz de la
publicación del PROWESS, presentando los datos que entonces no estuvieron
disponibles. Si bien los datos aparentemente muestran que existe un beneficio
del fármaco en casi todos los grupos, debemos utilizar la cautela por
diferentes motivos.
a)
El primero de ellos es la propia naturaleza del estudio. Los
estudios de subgrupos, aunque hayan sido previamente definidos como es el
caso, suelen presentar sesgos debido al bajo número poblacional de alguno
de ellos, lo que impide una adecuada inferencia estadística. Este artículo
no es una excepción al comprobarse que el intervalos de confianza de los
riesgos relativos (ver tabla) cruza
la unidad en más de un 75% de los casos (no significación) Esto plantearía
la hipótesis de si una mayor muestra hubiese podido mostrar que el
tratamiento es ineficaz o incluso perjudicial en estos grupos. La asunción
estadística de que el efecto general suele reflejar el efecto en los
subgrupos podría no ser una verdad clínica evidente.
b)
La validez externa del artículo (eficiencia en aplicación a
poblaciones de críticos generales) podría limitarse debido a la
diferente “estructura” de la población de estudio y la población
general de críticos estándar en un país desarrollado. Aparentemente los
pacientes del ensayo parecen representar por su gravedad (APACHE II medio
de 25 puntos, el 75% tenían
disfunción aguda de dos o más órganos)
y grado de intervención (el
75% recibían ventilación mecánica, y el 71% cumplían criterios de
shock, recibiendo vasopresores el 73% y dobutamina el 13%) a la población
general. Sin embargo, los selectivos criterios de inclusión (dejando
fuera enfermos con mayor coagulopatía como enfermos renales o hepáticos)
la diferente estructura de edad (los enfermos sépticos “generales”
son más mayores), la diferente patología (enfermos quirúrgicos poco
representados y con beneficio dudoso) podría traducirse en cifras de
efecto diferentes en la población, con una relación coste/beneficio
menos favorable.
c)
La anterior cuestión
afecta también a parámetros de tratamiento. En enfermos que recibieron
heparina (1.271; RRR 3%) la
eficacia fue menor que en el grupo sin heparina (419; RRR 15%). Teniendo
en cuenta el efecto fisiopatológico de la trombosis en la sepsis y el
efecto “convergente” de la PCA y la heparina, podría existir un
cierto factor de confusión sobre el efecto final.
d)
Respecto a la gravedad, los pacientes con mayor gravedad y más
intervención parecen beneficiarse más que los enfermos con menores
puntuaciones, aunque sin significación estadística. Esto es constante
para el APACHE II, el SOFA y el modelo estimado en el artículo. Aunque
estos sistemas tienen las limitaciones ya conocidas de los modelos de
riesgo, los datos parecen
consistentes en indicar que una política de “discrecionalidad” en el
uso de este producto podría no
conducir a efectos tan favorables en la relación coste/beneficio (ver artículo
de Angus et al en este número de REMI). Incluso en cifras bajas de APACHE
(sepsis urinaria) el producto podría no tener ningún efecto, aunque no
podemos establecer puntos de corte como un “dogma para el tratamiento de
los enfermos”. Por tanto,
hasta no ver los resultados del estudio en marcha sobre eficacia de la PCA
en pacientes con baja mortalidad, habría que seguir las recomendaciones
de la FDA sobre restricción del uso a pacientes de alto riesgo y
gravedad.
En resumen, la
PCA es el primer candidato al papel de “piedra filosofal” para el
tratamiento de la sepsis. Sin embargo, la lectura crítica de sus efectos
en este ensayo exige cautela hasta comprobar su reproducibilidad en
escenarios no controlados, y por lo tanto más reales.
|
Pacientes
|
Número
|
Placebo
Mort. %
|
PCA
Mort.
%
|
IC
cruza la unidad
|
RR
|
NNT
|
|
Todos
|
1.690
|
30.8
|
24.7
|
No
|
0.8
|
16
|
|
<
65 años
|
886
|
20.9
|
15.6
|
No
|
0.74
|
19
|
|
>65
años
|
804
|
42.2
|
34.4
|
No
|
0.8
|
13
|
|
Varones
|
964
|
31
|
24.3
|
No
|
0.78
|
15
|
|
Mujeres
|
726
|
30.6
|
25.2
|
Sí
|
0.82
|
18
|
|
Americanos
|
924
|
32.3
|
24.9
|
No
|
0.77
|
13
|
|
Europeos
|
507
|
30.3
|
25.8
|
Sí
|
0.85
|
22
|
|
Cáncer
|
303
|
41.1
|
28.3
|
No
|
0.68
|
8
|
|
OCFA
|
408
|
41.6
|
26.5
|
No
|
0.63
|
7
|
|
Cirugía
reciente
|
502
|
30.7
|
27.8
|
Sí
|
0.9
|
34
|
|
Inf. pulmonar
|
906
|
33.6
|
25
|
No
|
0.74
|
12
|
|
Inf. abdominal
|
337
|
30.5
|
27.6
|
Sí
|
0.9
|
34
|
|
Inf. urinaria
|
171
|
20.9
|
21.2
|
Sí
|
1.01
|
NA
|
|
Gram
positivos
|
430
|
32.7
|
22.8
|
No
|
0.69
|
10
|
|
Gram
negativos
|
337
|
30.5
|
27.6
|
Sí
|
0.9
|
34
|
|
CID
|
378
|
46.2
|
32.0
|
No
|
0.69
|
7
|
|
Trombopenia
|
434
|
35.9
|
25.9
|
No
|
0.72
|
10
|
|
Déficit
de PC
|
1.379
|
32.1
|
25.7
|
No
|
0.8
|
16
|
|
No
déficit
|
195
|
26.7
|
15.6
|
Sí
|
0.58
|
9
|
|
V.
Mecánica no
|
415
|
22.9
|
17.6
|
Sí
|
0.76
|
19
|
|
V.
Mecánica sí
|
1.275
|
33.1
|
27.3
|
No
|
0.82
|
17
|
|
Vasopresores
no
|
446
|
25.2
|
17.9
|
Sí
|
0.71
|
14
|
|
Vasopresores
sí
|
1.244
|
32.7
|
27.4
|
No
|
0.83
|
18
|
|
1
fallo orgánico
|
418
|
21.2
|
19.5
|
Sí
|
0.91
|
58
|
|
2
fallos
|
543
|
26
|
20.7
|
Sí
|
0.79
|
18
|
|
3
fallos
|
432
|
34.4
|
26.2
|
Sí
|
0.76
|
12
|
|
APACHE
3-19
|
433
|
12.5
|
15.1
|
Sí
|
1.2
|
NA
|
|
APACHE
20-24
|
440
|
25.7
|
22.7
|
Sí
|
0.88
|
33
|
|
APACHE
25-29
|
366
|
35.8
|
23.5
|
Sí
|
0.65
|
8
|
|
APACHE
30-53
|
451
|
44.9
|
33.5
|
Sí
|
0.74
|
9
|
|
Riesgo
mortalidad <10%
|
237
|
8.9
|
7.2
|
Sí
|
0.8
|
59
|
|
Riesgo
10-20%
|
383
|
14.3
|
12.1
|
Sí
|
0.84
|
45
|
|
Riesgo
20-30%
|
317
|
26.5
|
26.5
|
Sí
|
1
|
NA
|
|
Riesgo
30-60%
|
601
|
41.7
|
33.5
|
Sí
|
0.8
|
12
|
|
Riesgo
30-60%
|
152
|
77.8
|
53.5
|
Sí
|
0.68
|
3
|
RR= Mortalidad
tratamiento/mortalidad placebo
NNT: (1/ Mortalidad de
placebo-tratamiento) x 100
Vicente Gómez Tello
©REMI, http://remi.uninet.edu.
Febrero 2003.
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Palabras clave:
Sepsis grave, Proteína C activada, subgrupos,
APACHE II,
Tratamiento.
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