Es común que los pacientes graves desarrollen alteraciones del tracto gastrointestinal como consecuencia del estrés fisiológico. Entre esas alteraciones, las más significativas desde el punto de vista clínico son las alateraciones de la mucosa, las de la motilidad y el edema de mucosa debido a hipoalbuminemia. Las alteraciones de la mucosa dan lugar a un cuadro que se ha llamado enfermedad de la mucosa relacionada con el estrés que se caracteriza por la aparición de lesiones en la mucosa gástrica en respuesta al estrés grave en otros sistemas orgánicos. El 75% de los pacientes muestran signos de daño mucoso en las 24 horas siguientes a su ingreso en la UCI.

La enfermedad mucosa tiene dos variantes. La primera consiste en erosiones superficiales difusas que generalmente tienen poca tendencia al sangrado. La segunda se muestra como lesiones ulcerosas más profundas y focales, con un importante riesgo de hemorragia. Cuando estas lesiones aparecen en pacientes con trastornos de la coagulación, pueden dar lugar a hemorragia abierta o clínicamente significativa.

El sangrado causado por las úlceras de estrés puede ser de tres tipos: 1) Hemorragia oculta, 2) hemorragia abierta (hematemesis, melenas o hematoquecia) y 3) hemorragia clínicamente importante. Esta última es una hemorragia abierta complicada con alteraciones hemodinámicas o con necesidad de transfusión (definida como la presencia de hipotensión, taquicardia u ortoestasis o  una caída en las cifras de hemoglobina superior a 2 g/dL. Las hemorragias clínicamente importantes ocurren en un 1% a un 4% de los pacientes críticos [1].

El tracto grastrointestinal superior tiene, entre otras funciones, las del mantenimiento de la integridad mucosa, la secreción ácida y la motilidad. Las  alteraciones en cualquiera de ellas predispone a las úlceras de estrés y a la hemorragia mediante una fisiopatología que no es conocida totalmente.

El mantenimiento de la integridad de la mucosa depende de una microcirculación normal que provea suficientes nutrientes y elimine o neutralice  los hidrogeniones y otros tóxicos potenciales. Además, una capa de moco protege a la superficie del epitelio y atrapa iones bicarbonato secretados por la mucosa, los cuales también neutralizan a los hidrogeniones. Cuando la barrera mucosa es incapaz de neutralizar esos hidrogeniones, se produce una lesión de la mucosa.

En situaciones de hipoperfusión y acidosis generalizada, ocurre también una hipoperfusión gástrica que es potenciada por un pH intragástrico muy bajo no contrarrestado por la barrera mucosa. Esta combinación de hipoperfusión y pH bajo es un desencadenante mayor de la enfermedad mucosa relacionada con el estrés.

La hipoperfusión da lugar a la liberación de óxido nítrico, una sustancia normalmente presente en la mucosa gastrointestinal, producida por una isoforma de la óxido nítrico sintetasa. En concentraciones normales, el NO contribuye a la integridad de la mucosa mediante el mantenimiento del flujo sanguíneo, pero la hipoperfusión desencadena una sobreproducción de la NO sintetasa, dando lugar a hiperemia, muerte celular, aumento de la respuesta inflamatoria y alteración de la motilidad (lesión por reperfusión). El aumento en la producción de radicales libres y la incapacidad para aclararlos, también resulta en muerte celular, inflamación y mayor liberación de citoquinas citotóxicas. Hay un aumento de la difusión de hidrogeniones y pepsina ,que ocurre sin un aumento en la producción de bicarbonato y moco que la contrarreste. Finalmente, está disminuida la renovación del epitelio gástrico, retardando la sustitución de las células dañadas.

La hipomotilidad gastrointestinal es muy común en el paciente crítico, con una prevalencia que algunos estudios estiman en al menos un 50% [2], aunque se desconoce tanto el porcentaje exacto como las causas de esa alteración motora. El retraso en la evacuación gástrica  interfiere con la nutrición enteral y dificulta la administración de medicamentos por esta vía.

Es conocida la influencia de los opioides sobre la motilidad intestinal y muchos clínicos son muy conscientes de ella, pero no tanto de las de otros fármacos frecuentemente utilizados en la UCI, como la de la dopamina a bajas dosis [3].

Es muy frecuente la hipoproteinemia en el paciente crítico, agravada por la dificultad de suministrar un aporte nutricional correcto y por la necesidad de una fluidoterapia agresiva. La hipoalbuminemia produce edema de la mucosa gástrica, dificultando la absorción de amminoácidos y péptidos.

En ausencia de una barrera mucosa eficiente o de los normales procesos de reparación, la exposición al ácido gástrico causa lesiones gastrointestinales y representa el factor más importante en la generación de la enfermedad mucosa relacionada con el estrés. Aunque la hipersecreción ácida es rara en el paciente crítico, y de hecho suele estar disminuida, incluso pequeñas cantidades de ácido pueden causar lesiones importantes en las circunstancias descritas. Dado que la presencia de ácido es un prerrequisito para la lesión mucosa, la inhibición de la producción ácida es el objetivo primario del tratamiento o la prevención de las lesiones mucosas por estrés. Se ha demostrado en ensayos clínicos que el mantenimiento de un pH intragástrico por encima de  3,5 a 5 puede prevenir la lesión [4].

La acción de los  fármacos antisecretorios se basa en tres factores: la formación del coágulo, la lisis del coágulo y la cicatrización de la lesión mucosa. Los coágulos se presumen estables en ausencia de secreción ácida, siendo su formación óptima con un pH de 5 a 7. La pepsina, que causa la lisis del coágulo y puede causar lesión mucosa, se inactiva con un pH superior a 4,5. Finalmente, la secreción ácida dificulta la curación de la mucosa lesionada; un pH superior a 5 neutraliza el 99.9% del ácido.

Es bien conocido que no todos los pacientes críticos tienen el mismo riesgo de desarrollar la enfermedad mucosa relacionada con el estrés y no hay estudios específicos realizados en pacientes sépticos. No obstante, hay un importante estudio clínico realizado por Cook en 1994 [5] que demuestra un significante aumento en el riesgo de estas lesiones en los pacientes que requieren ventilación mecánica de más de 48 horas de duración, y en los que tienen coagulopatía (16 y 4 veces más respectivamente). El shock también aumentó en ese estudio el riesgo de una manera casi estadísticamente significativa y otros factores que lo aumentaban de manera independiente, sin llegar a la significación estadística, fueron la propia sepsis, la insuficiencia renal, la hepática, la nutrición enteral y los corticoides. Se hace notar que, aparte de ser la sepsis un posible factor de riesgo, todas las demás circunstancias que aumentan el riesgo pueden darse en la sepsis.

En el  estudio de Cook entre los pacientes que tenían factores de riesgo, un 3,7% desarrollaron hemorragias clínicamente importantantes, en comparación con el 0,1% de los que no los tenían. El riesgo de sangrado se incrementó además con la gravedad de la enfermedad, la duración de la ventilación mecánica y la duración de la estancia en la UCI.

La hemorragia clínicamente significativa tiene una importante influencia sobre la mortalidad [6], por lo que su prevención constituye un objetivo básico en el paciente crítico con factores de riesgo.

Se han utilizado antiácidos, sucralfato, inhibidores H2 e inhibidores de la bomba de protones. Hay varios estudios comparando entre sí a todos, excepto a los inhibidores de la bomba de protones. En todos los estudios, los inhibidores H2 y el sucralfato han sido superiores a los antiácidos, pero las comparaciones entre estos dos últimos no han dado resultados homogéneos. En el metaanálisis publicado por Cook en 1996 [4]  se compararon estos tres tipos de fármacos contra placebo y entre ellos, teniendo como desenlaces finales la hemorragia abierta, la hemorragia clínicamente importante, la neumonía y la mortalidad. Los resultados muestran que tanto los antagonistas H2 como el sucralfato son superiores al placebo para evitar ambos tipos de sangrado. En este metaanálisis, el sucralfato se mostró superior a los antagonistas H2 en cuanto a neumonías y mortalidad.

En 1998, Cook dirigió un ensayo multicéntrico, aleatorizado y a doble ciego que comparó el sucralfato con la ranitidina en la prevención de la hemorragia gastrointestinal en pacientes sometidos a ventilación mecánica [7]. En él, la ranitidina disminuyó de manera significativa el riesgo de hemorragia, mientras que el sucralfato no. Además, no hubo diferencias significativas en cuanto a neumonía asociada a la ventilación mecánica o la mortalidad. Aunque este ensayo demostró la utilidad de la ranitidina en la prevención de la hemorragia gastrointestinal y despejó las dudas en cuanto a un posible aumento del riesgo de neumonías, continúa habiendo un problema con su uso, constituido por el desarrollo de taquifilaxia a partir de las 72 horas.

Los antagonistas H2 aumentan el pH intragástrico por encima de 4 durante un 65% al 85% del día, siendo más efectivos en infusión continua que en dosis intermitentes, pero, usados más de 72 horas, la taquifilaxia representa un problema importante. Aunque disminuyen claramente el riesgo de hemorragia digestiva abierta relacionada con el estrés, no parecen ser tan efectivos para el tratamiento de la hemorragia una vez producida.  La mayor potencia de los inhibidores de la bomba de protones los hacen teóricamente más útiles para controlar el sangrado o el resangrado. También deben ser usados en perfusión continua, ya que la bomba de protones se regenera continuamente, consiguiéndose la máxima inhibición de la secreción ácida con una pauta de bolo inicial, seguida de la perfusión continua. Los inhibidores de la bomba de protones incrementan el pH intragástrico por encima de 6 durante el 84% al 99% del tiempo.

A pesar de sus ventajas teóricas, no se han comparado directamente los antagonistas H2 y los inhibidores de la bomba de hidrogeniones en pacientes críticos. La guía “Surviving sepsis” recomienda la profilaxis de las úlceras de estrés en todos los pacientes con sepsis grave, dando preferencia a los antagonistas H2 sobre el sucralfato y sin hacer ninguna recomendación especial sobre los inhibidores de la bomba de protones. La recomendación se considera de grado A, aunque no hay estudios que hayan confirmado el beneficio de la profilaxis en pacientes sépticos. La justificación para esta recomendación es que los estudios realizados con pacientes críticos incluyen un número suficiente de pacientes sépticos y que estos pacientes presentan frecuentemente factores de riesgo que recomiendan el uso de la profilaxis [8]. Una aproximación alternativa sería separar a aquellos pacientes con coagulopatía, ventilación mecánica prolongada o hipotensión, en los que la recomendación sería de grado A y aquellos pacientes sin esos factores de riesgo, en los que la recomendación sería de grado C. Sin embargo, es forzoso admitir que este segundo grupo de pacientes es muy pequeño entre los pacientes sépticos.