4. MIOCARDITIS

4. 1. INTRODUCCIÓN

Se define como una entidad anatomoclínica caracterizada por un estudio del tejido cardiaco que muestra degeneración miofibrilar junto con un infiltrado intersticial de tipo linfocitario. Su manifestación clínica principal, aunque no exclusiva, es un cuadro de insuficiencia cardiaca. 
Aunque muchas de las miocarditis se diagnostican al estudiar mediante biopsia endomiocárdica a pacientes afectos de miocardiopatia dilatada, con insuficiencia cardiaca de larga evolución, en esta revisión nos ocuparemos fundamentalmente de las que debutan de manera aguda/subaguda, al ser las propias del ámbito de la medicina de urgencias.

4. 2. ETIOLOGÍA Y CLASIFICACION

De las múltiples clasificaciones sobre miocarditis la más extendida es la que las divide en primarias o secundarias 98. De las formas primarias no se conoce con certeza el mecanismo etiológico, mientras que las secundarias se producen como consecuencia de un agente específico ó en el contexto de una enfermedad conocida (Tabla 9). 
Se observa como la lista de agentes a los que se atribuye potencialidad para producir miocarditis es extensa. En la mayoría de las ocasiones queda sin diagnosticar el tipo etiológico y, desde un punto de vista práctico, los esfuerzos deben ir encaminados a descartar las formas que tienen un tratamiento específico 99. 
 Mencionaremos brevemente las principales características de las formas primarias de miocarditis.

- Idiopática: También denominada postviral ó linfocítica, en base al tipo celular predominante en el estudio histológico. De supuesta naturaleza autoinmune. Es la forma más frecuente, con una incidencia en estudios necrópsicos del 1.06% 100.
- Postparto: con una incidencia aproximada de 1 cada 4000 partos, se suele presentar entre el último mes de embarazo y los seis meses tras el parto. Es más frecuente en mujeres de raza negra, de edad avanzada y multíparas. Sigue siendo un misterio la etiología, aunque lo más probable es que se trate de una miocarditis viral o una respuesta autoinmune en el contexto de unos factores hormonales específicos 101. 
- De células gigantes: Se caracteriza por la presencia de células multinucleadas de probable origen macrofágico en el infiltrado inflamatorio, adyacentes a los miocitos. Es considerada por algunos autores como una forma de sarcoidosis de exclusiva localización miocárdica. Su curso clínico y pronóstico es mucho más desfavorable que la forma linfocítica 102.
- Miocardiopatia dilatada: Consdiderada como resultado de una miocarditis previa. Es objeto de revisión en otro apartado de este capítulo.

Respecto a las formas secundarias las más frecuentes son las víricas, con una incidencia estimada del 0.02%   103. Por orden de frecuencia destacan los enterovirus (especialmente la especie Coxsackie B), virus respiratorios (Influenza A y B), y citomegalovirus. No obstante este patrón se altera en determinadas áreas geográficas (enfermedad de Chagas en América del Sur), en poblaciones específicas de pacientes (adenovirus en niños, toxoplasmosis en trasplantados de corazón) y en brotes epidémicos de infección vírica respiratoria (Influenza A).

4. 3. PATOGENIA

La miocarditis idiopática es el resultado de un mecanismo lesional mediado por la activación del sistema inmune 104. De los dos brazos de la respuesta inmunológica no hay evidencia de que el tipo humoral, por anticuerpos, desempeñe un papel relevante en el daño miocitario. Este es protagonizado por la inmunidad celular a través de los linfocitos, los macrófagos y sus productos derivados (citoquinas).
La secuencia de activación del sistema inmune celular se inicia con el reconocimiento del antígeno 105. En el caso de la miocarditis no se conoce con exactitud si el antígeno desencadenante pertenece a un agente externo (virus) ó forma parte de las células miocíticas y es expuesto al sistema inmune tras la lisis de éstas por los virus. A este respecto se han reconocido varios hallazgos en modelos experimentales. En primer lugar la falta de detección de partículas virales de Coxsackie virus en muestras de tejido infectado en las que se observa respuesta inflamatoria, evidenciando un aclaramiento de las mismas por parte del sistema inmunológico. Si se somete el animal a una depleción selectiva de linfocitos CD4, la respuesta inflamatoria y la lesión celular no se producen, aún a pesar de la persistencia del virus en el tejido miocárdico. Otros hechos que apoyan la teoría autoinmunitaria son la inducción experimental de miocarditis con proteínas constitutivas del miocito (como la miosina, la ATPasa del retículo sarcoplásmico y la proteina mitocondrial transportadora de los compuestos fosfatos), y la reactividad de linfocitos extraidos de animales infectados frente a células miocíticas aisladas.
 Tras el reconocimiento del antígeno se produce la activación y proliferación de los linfocitos que conduce a la liberación de citokinas ( TNF, gamma-interferon, interleukinas 2-6,10) con la subsiguiente amplificación de la respuesta inmunológica 106. En particular se activan linfocitos CD8, una estirpe celular citotóxica, y macrófagos, que liberan radicales libres y proteasas. Ambas conducen a la necrosis del miocito. Además, los macrófagos liberan factores reguladores de la síntesis de matriz intersticial, como el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF), el factor transformador de crecimiento(TGF-beta), que son los responsables de la formación de la fibrosis tisular.
 Todos los sucesos anteriormente descritos conducen al daño considerado irreversible de la enfermedad. Sin embargo, es bien conocida la tendencia a las alteraciones reversibles del funcionalismo cardiaco, con resolución completa de las mismas en un buen porcentaje de casos. El sustrato de estas alteraciones parece encontrarse en la acción de determinadas citokinas (interleukina 1 y TNF) sobre la regulación de los receptores adrenérgicos miocárdicos, bloqueando la actuación de las catecolaminas endógenas.

4. 4. MANIFESTACIONES CLÍNICAS

En la mayoría de las ocasiones el diagnóstico de miocarditis se realiza sobre pacientes con cuadros de insuficiencia cardiaca de instauración subaguda que han desembocado en auténticas miocardiopatías dilatadas. Es en el protocolo de estudio de este tipo de pacientes donde al realizar una biopsia endomiocárdica se descubren alteraciones anatomopatológicas compatibles con miocarditis activa.
 Sin embargo, la miocarditis que se puede encontrar en el área de Urgencias y en los servicios de Medicina Intensiva tiene un carácter más agudo y una forma de presentación más polimorfa. Es clásico incluir la presencia de una enfermedad febril con sintomatología general y/o respiratoria varios dias antes de la manifestación principal de la misma, aunque puede faltar, no ser recordada ó ser falsamente atribuida (por la alta prevalencia de este tipo de cuadros). Con posterioridad sobreviene una o varias de las manifestaciones que se citan a continuación:
- Insuficiencia cardiaca: en forma exclusiva de edema agudo de pulmón ó más severa de shock cardiogénico. La exploración física variará en función de la severidad del cuadro, pero generalmente se encontrará taquicardia (desproporcionada al grado de fiebre), galope ventricular a la auscultación y grados variables de insuficiencia respiratoria y/o síntomas de bajo gasto. En algunas ocasiones coexiste afectación pericárdica auscultándose el roce característico.
- Presíncope/síncope: generalmente como expresión clínica de alteraciones del ritmo, bien del tipo de taquicardias ventriculares ó, lo que es más frecuente, de bloqueos de conducción.
- Dolor torácico: generalmente presente en grados variables, puede llegar a adquirir carácter predominante y junto con alteraciones electrocardiográficas sugerentes de isquemia miocárdica (patrón de pseudoinfarto 107), conducir al error diagnóstico de un IAM.
- Arritmias: como manifestación inicial ó como complicación durante el transcurso de la enfermedad. Es de señalar que algunas miocarditis se diagnostican al estudiar taquicardias ventriculares de origen indeterminado.
- Muerte súbita: siendo diagnosticadas en el estudio necrópsico. Recientemente se han atribuido a esta causa las muertes súbitas de jóvenes atletas profesionales 108.

4. 5. PRUEBAS DIAGNOSTICAS

4. 5. 1. Electrocardiograma (ECG)

Son múltiples las anormalidades del ECG descritas en la miocarditis, predominando las alteraciones en la conducción intraventricular del estímulo y las de la repolarización ventricular, sin ser ninguna de ellas sensible ni específica de esta afección. 
 Se ha sugerido que las alteraciones eléctricas pueden tener un significado clínico y pronóstico en estos pacientes 109. Así el bloqueo auriculoventricular completo y las alteraciones de la repolarización se asocian a un menor tiempo transcurrido entre el inicio de los síntomas y la solicitud de asistencia médica. El crecimiento de aurícula izquierda, la fibrilación auricular, la hipertrofia ventricular izquierda y el bloqueo completo de rama izquierda se asocian a una función ventricular más deteriorada y los dos últimos con un mayor riesgo de muerte súbita. El patrón de pseudoinfarto (onda Q y supradesnivelación del segmento ST) se asocia por lo general a una evolución clínica rápidamente progresiva y frecuentemente fatal. 

4. 5. 2. Enzimas cardiacas

Obviamente la alteración estructural básica de esta afectación, la necrosis de miocitos, conlleva necesariamente la liberación al torrente sanguíneo de enzimas musculares de origen cardíaco, con lo que éstas (fracción MB de la CPK) aparecerán elevadas. Este hecho, una vez más, se convierte en factor confundente respecto al diagnóstico diferencial con el infarto agudo de miocardio.

4. 5. 3. Ecocardiografia

Tanto transtorácica como transesofágica. De gran utilidad por poderse realizar a la cabecera del paciente y por su carácter no invasivo. Permite descartar otras entidades como causa del cuadro de insuficiencia cardiaca (alteraciones segmentarias de la contractilidad y complicaciones mecánicas en el infarto agudo de miocardio, valvulopatías, otras miocardiopatías, enfermedades del pericardio, etc...). Además se obtienen datos sobre el tamaño de las cavidades cardiacas, la fracción de eyección, alteraciones valvulares asociadas, presencia de trombos, etc... Como inconvenientes presenta la gran dependencia del explorador en la interpretación de los resultados y la imposibilidad de obtención de un registro adecuado en todos los casos (mala ventana acústica, patología esofágica, etc..).

4. 5. 4. Ventriculografía isotópica

Se emplea para la determinación de la fracción de eyección y los volúmenes telediastólicos biventriculares. 

4. 5. 5. Cateterismo cardiaco

El cateterismo izquierdo ha sido desplazado por la ecocardiografía y la ventriculografía isotópica en la determinación de la función sistólica (fracción de eyección) cardiaca. El cateterismo derecho puede utilizarse inicialmente con fines diagnósticos pero fundamentalmente se emplea para la monitorización de la respuesta del paciente al tratamiento inotrópico (gasto cardiaco por termodilución, presión capilar pulmonar, presiones de arteria pulmonar). Ante todo paciente con sospecha de cardiopatía isquémica (antecedentes, clínica de dolor torácico, imágenes de pseudoinfarto en ECG,...) es mandatoria la realización de coronariografía para descartar ésta como origen del cuadro de insuficiencia cardiaca aguda.
4. 5. 6. Anticuerpos antimiosina

Se trata de una técnica inmunoescintigráfica en la que se emplean anticuerpos monoclonales frente a miosina marcados con In-111. Estos anticuerpos presentan gran afinidad por áreas de necrosis miocárdica, habiendo sido validada la técnica para la detección de infarto agudo de miocardio. En el caso de la miocarditis los estudios realizados han sido escasos y de un corto número de pacientes, por lo que las conclusiones derivadas hay que tomarlas con cautela. Lo más destacado es el elevado valor predictivo negativo de la exploración (92%), sugiriendo que ante una prueba normal no sería necesaria la realización de una biopsia endomiocárdica con el objetivo de investigar miocarditis 110.
4. 5. 7. Serología

Debe reservarse para estudios epidemiológicos y de investigación, al menos hasta que se disponga de tratamientos específicos. Se considera miocarditis asociada a un microorganismo en particular si éste es identificado en muestras de biopsia endomiocárdica ó líquido pericárdico (en casos con pericarditis asociada) mediante cultivo, PCR (reacción en cadena de la polimerasa) ó técnicas de hibridación in situ. En el caso de la causada por enterovirus también se consideran de confirmación los métodos serológicos que detectan anticuerpos IgM específicos, tales como el enzimoinmunoensayo (EIA), el radioinmunoensayo (RIA) y la inmunoadsorción de fase sólida (SPRIST). Continuando con la miocarditis por enterovirus se considera como su causa probable cuando éste se aisla de muestras de faringe o heces y simultáneamente se detecta con tests serológicos de neutralización. Si sólo se dispone de positividad en éstos últimos la asociación se cataloga como de posible. 
 Evidentemente, ante la sospecha de etiologías específicas ( enfermedad de Lyme, enfermedad de Chagas, enfermedades del tejido conjuntivo, etc) deben realizarse las pruebas bacteriológicas y serológicas necesarias para descartar o confirmar éstas. 

4. 5. 8. Biopsia endomiocárdica

Las pruebas diagnósticas previas se utilizan para establecer un diagnóstico de presunción y para cuantificar la severidad de la afectación, pero la única técnica de diagnóstico que permite la confirmación de una miocarditis es la biopsia endomiocárdica, de la que describiremos a continuación el modo de realizarla y su posterior análisis histológico. Asimismo es preciso plantearse algunas cuestiones acerca de su rentabilidad y su utilidad. 
- Técnica: Se pueden conseguir muestras de ambos ventrículos. Con catéteres provistos de biotomos se obtienen de 4-7 muestras del septo interventricular (ventrículo derecho) ó del ápex (ventrículo izquierdo) de unos 2-3 milímetros de diámetro 111.
- Procesamiento: Las muestras así obtenidas se fijan en formalina y parafina y se tiñen con hematoxilina eosina, masson tricrómico y rojo congo para análisis mediante microscopía óptica.
- Clasificación: En 1987 se publicaron los llamados criterios de Dallas 112 para el diagnóstico anatomopatológico de la miocarditis, que habían sido establecidos originariamente en una conferencia consenso tres años antes. Esta clasificación huye de consideraciones patogénicas (víricas, inmunológicas), clínico evolutivas (aguda, subaguda, crónica) y pronósticas, centrándose en criterios exclusivamente morfológicos.  Se describen tres categorías:

• Ausencia de miocarditis: no existe reacción inflamatoria y las células miocíticas pueden ser normales o mostrar cambios inespecíficos (hipertrofia).
• Miocarditis "borderline"(limítrofe): Existe infiltrado inflamatorio intersticial pero no se acompaña de necrosis de miocitos.
• Miocarditis: La necrosis y degeneración de miocitos se añade al infiltrado inflamatorio linfocitario intersticial.

4. 6. DIAGNOSTICO DIFERENCIAL

Las entidades con las que más frecuentemente se confunde la miocarditis son:

- Infarto agudo de miocardio: Es el error más frecuente, sobre todo en los cuadros que se acompañan de alteraciones electrocardiográficas superponibles. Resulta tranquilizador, no obstante, que se haya descrito en la literatura que la administración de trombolíticos a estos pacientes no ha supuesto un resultado más desfavorable 116.
- Patología valvular aguda: fácilmente descartable mediante la ecocardiografía. Hasta la realización de la misma tanto la insuficiencia mitral aguda como la aórtica producen cuadros severos de edema de pulmón y/o shock cardiogénico superponibles a las formas fulminantes de miocarditis.
- Patología intracraneal aguda: especialmente la hemorragia subaracnoidea, que puede debutar como síncope y con alteraciones de la repolarización en el trazado electrocardiográfico.

4. 7. TRATAMIENTO 

4. 7. 1. De soporte

La primera medida a tomar es el reposo, ya que existe evidencia en estudios experimentales de que el ejercicio intensifica el daño miocárdico 117.
 El tratamiento de la insuficiencia cardiaca dependerá del grado de la misma . Para los casos leves y moderados se utilizaran los grupos de fármacos habituales para cualquier tipo de insuficiencia cardiaca ( diuréticos, digitálicos, inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina, otros vasodilatadores ). A este respecto se señalan ciertas peculiaridades con el empleo de algunas de estas drogas en las miocarditis. Así parece que este tipo de enfermos son particularmente sensibles a la digoxina, por lo que debe vigilarse estrechamente la posibilidad de intoxicación. Además, los inhibidores de la ECA (concretamente el captopril), y atendiendo también exclusivamente a estudios experimentales, deberían emplearse precozmente en la fase aguda de la enfermedad 118.
 Para grados más avanzados y situaciones de shock cardiogénico el arsenal terapéutico incluye:

• Inotrópicos: dopamina, dobutamina, adrenalina y noradrenalina, inhibidores de la fosfodiesterasa, etc; de los que se elegirán el tipo y la dosis en función de los parámetros hemodinámicos.
• Balón de contrapulsación intraaórtico: con el fin de incrementar el gasto cardiaco a través de disminuir la postcarga y de incrementar la presión de perfusión coronaria.
• Asistencia ventricular: generalmente utilizada como puente al trasplante cardíaco en la miocarditis se ha empleado durante tiempo prolongado hasta la resolución del cuadro 119 (véase en trasplante).

El tratamiento inmunosupresor, dirigido a combatir los mecanismos patogénicos de la enfermedad, ha sido siempre considerado como una de las esperanzas terapéuticas en los pacientes afectos de miocarditis. Algunos estudios sustentaron inicialmente esta hipótesis, 120, 121 , pero recientemente se ha publicado el único ensayo clínico controlado y aleatorizado sobre la terapia inmunosupresora 122 (MTT) con resultados descorazonadores.

El objetivo primario de este ensayo fue determinar si el tratamiento inmunosupresor en pacientes diagnosticados de miocarditis mejoraba la función ventricular a las 28 semanas de iniciado el mismo. Otros objetivos secundarios del estudio fueron el análisis de la mortalidad y la correlación entre la severidad de la enfermedad y determinados marcadores de respuesta inmunológica. Se estudiaron mediante biopsia endomiocárdica 2233 pacientes con historia de insuficiencia cardiaca de menos de 2 años de evolución (sin etiología conocida), de los cuales sólo un 10% (214) fueron diagnosticados de miocarditis en el estudio histológico (siguiendo los criterios de Dallas). Una vez excluidos aquellos con fracción de eyección superior al 45%, los que se negaron a participar en el estudio y aquellos otros que presentaban ciertas condiciones médicas asociadas, 111 pacientes fueron aleatorizados a los grupos de tratamiento. En el grupo control (n = 47) se administraba exclusivamente tratamiento convencional mientras que el grupo de tratamiento (n = 64) recibía además del convencional un régimen de fármacos inmunosupresores (prednisona + ciclosporina ó azatioprina) durante 24 semanas.
 Los resultados no demostraron mejoría en la función ventricular ( valorada mediante la fracción de eyección de ventrículo izquierdo y otras variables asociadas, como el diámetro telediástólico o la presión capilar pulmonar) ni en las tasas de mortalidad entre ambos grupos, por lo que concluyen que no debe emplearse de forma rutinaria el tratamiento inmunosupresor en pacientes diagnosticados de miocarditis. No obstante hacen varias consideraciones en cuanto a la aplicabilidad de estos resultados, debido fundamentalmente a lo restringido de la población estudiada. Un hallazgo sorprendente fue el comprobar que la intensidad de la respuesta inmunológica inicial se relacionaba con una menor severidad de la enfermedad, sugiriendo que aquella puede tener un efecto beneficioso, siendo resultado y no causa de la misma.
 Estos resultados no han sido aceptados como concluyentes por todos los autores. Las objeciones se basan fundamentalmente en tres razonamientos. El primero en la utilización exclusiva de los criterios de Dallas para la selección de los pacientes, a los que consideran faltos de sensibilidad y especificidad diagnósticas, habiéndose demostrado una amplia variabilidad interobservador. En segundo lugar, la no identificación y exclusión de pacientes con miocarditis vírica, en los que se ha demostrado un efecto perjudicial del tratamiento inmunosupresor (como es el caso del virus coxsackie B) ó la utilidad de otros tratamientos alternativos. Y por último, respecto al tratamiento, un protocolo demasiado corto y con fármacos (ciclosporina) no adecuados para el tipo de repuesta inmunológica que se produce. Con estas premisas se está realizando un nuevo ensayo clínico multicéntrico 123 (ESETCID), en el que los pacientes son seleccionados en base a criterios histológicos ampliados, clasificados según la etiología de la miocarditis mediante detección con técnicas de PCR y tratados según la causa: alfa-interferon para la asociada a enterovirus, hiperinmunoglobulina para las correspondientes a citomegalovirus y adenovirus, cefalosporinas de tercera generación y sulbactam para las causadas por borrelia, y tratamiento inmunosupresor durante seis meses con prednisona y azatioprina para las miocarditis de naturaleza autoinmune (con PCR negativas para la detección de microorganismos). El objetivo primario es la mejoría de un 5% en la fracción de eyección a los 24 meses. Los resultados de este estudio todavía no han sido publicados.

4. 7. 3. Trasplante cardiaco

Se distinguen dos situaciones respecto a la conveniencia de realizar trasplante cardiaco en estos pacientes. En la fase activa de la miocarditis se recomiendan medidas de soporte ventricular, en base a la frecuente recuperación de la función ventricular con el tiempo y a la alta posibilidad de desarrollo de rechazo del corazón trasplantado 124. Esto último parece deberse a la actuación de los mismos mecanismos autoinmunes puestos en marcha al desarrollarse la miocarditis. Respecto a la fase de miocardiopatía dilatada a la que puede conducir la miocarditis, las consideraciones sobre el trasplante son las mismas que las realizadas en la sección específica (véase) y deben ajustarse a los protocolos de las unidades que los realizan.

4. 7. 4. Miscelánea

Se incluyen en este apartado la prevención y el tratamiento de complicaciones que pueden sobrevenir en el curso de la enfermedad (arritmias, trombos ventriculares, embolizaciones periféricas, trombosis venosas, infecciones nosocomiales, etc), que no difieren de las recomendaciones y las pautas habitualmente empleadas para otro tipo de enfermos cardiológicos graves.
 Señalamos también los fármacos cuyo empleo se considera contraindicado, como la ciclosporina y los antiinflamatorios no esteroideos, al menos durante las dos primeras semanas, aunque estos últimos no son perjudiciales en la fase tardía.

4. 8. PRONOSTICO

El pronóstico de los pacientes con miocarditis (considerados de forma global) es bastante bueno. En un metaanálisis de los estudios publicados a este respecto 125 y que abarcan periodos de seguimiento entre 6 meses y 5 años, la tasa de mejoría de los pacientes alcanzó el 58% , con una tasa de deterioro de tan sólo el 15% ( de los que no todos los pacientes fallecieron). Sin embargo, no se disponen de datos sobre las formas agudas que requieren ingreso urgente, sospechándose un pronóstico no tan benigno.

4. 9. CONCLUSIÓN

A pesar de los esfuerzos realizados en los últimos años en el estudio de esta entidad anatomoclínica, entre los que se incluyen la uniformización de criterios histológicos, el empleo de nuevas técnicas de diagnóstico y los ensayos terapéuticos con fármacos inmunosupresores; se ha avanzado poco en el esclarecimiento definitivo de los mecanismos íntimos de esta enfermedad y, lo que es más desalentador, en la obtención de nuevos tratamientos que mejoren sustancialmente el mal pronóstico de la misma.