4. PORFIRIAS. CRISIS PORFIRICA.

Las porfirias son errores congénitos del metabolismo por alteraciones en los genes que codifican las enzimas de la biosíntesis del grupo hem (enzimopatías).  Su trascendencia clínica en el ámbito de la Medicina Intensiva se debe sobre todo, a las crisis de las porfirias agudas que pueden ocasionar una morbilidad y mortalidad importante por los efectos directos de la propia enfermedad o por complicaciones asociadas como la hiponatremia.

4. 2. CLASIFICACION. PREVALENCIA. FISIOPATOLOGIA.

Las porfirias se han clasificado según diversos criterios: la localización del déficit enzimático en la cadena de síntesis del Hem, según la localización preferente del déficit en el hígado o en el tejido eritroide, según su fenotipo y, la que nos parece más útil clínicamente, según su sintomatología más característica; siguiendo este criterio podemos hablar de porfirias cutáneas, agudas y mixtas. Tabla 1.

En general, la fisiopatología de estas enfermedades es la siguiente: la alteración genética de base ocasiona el déficit de una enzima concreta en la cadena de biosísntesis del hem (cualquiera excepto la que cataliza el primer paso y que actúa de enzima limitante: la sintetasa de ácido delta-aminolevulínico [ALA sintetasa]). La persona se mantiene en general como portador asintomático hasta que en determinadas circunstancias (presencia de determinados fármacos o tóxicos, déficit del producto final [hem] que actúa como mecanismo de retroalimentación estimula 50 veces la actividad de la ALA-sintetasa, y otros estímulos mal comprendidos), la ALA sintetasa se estimula y acelera la cadena bioquímica, con lo que se produce un acúmulo de precursores (porfirinas) antes del paso alterado y un déficit de las siguientes a ese paso. Las porfirinas acumuladas se eliminarían en proporciones anómalas por orina y/o heces (permitiendo el diagnóstico bioquímico) y se depositarían en los distintos tejidos ocasionando la clínica.

4. 3. CLINICA

Existen dos manifestaciones principales: las dermatológicas, propias de las porfirias cutáneas y mixtas; y las crisis porfíricas agudas propias de las porfirias agudas y mixtas; es esta última manifestación la que tiene más interés desde el punto de vista de la Medicina Intensiva; en ellas es importante no solo el tratamiento etiológico y de soporte evitando los fármacos que pueden exacerbar el cuadro sino vigilar estrechamente complicaciones como la hiponatremia, que pueden llegar a ocasionar lesiones neurológicas muy graves.

Las manifestaciones cutáneas son fundamentalmente fotosensibilidad, que puede ser aguda y pruriginosa o, más comúnmente crónica caracterizada por lesiones ampollosas indoloras que posteriormente cicatrizan. También es frecuente la hipertricosis e hiperpigmentación.

La crisis porfírica incluye una constelación de síntomas que se han hecho que se describan como crisis “abdominopsiconeurológicas” pero se piensa que todas sus manifestaciones traducen una alteración global del sistema nervioso. 

En el caso más típico de la porfiria aguda intermitente suele tratarse de una mujer de edad media o joven que comienza con dolor abdominal, vómitos y habitualmente estreñimiento, sin peritonismo claro; puede haber dilatación de asas y leucocitosis o ascenso de las transaminasas y de la bilirrubina indirecta discretos. Acompañando a este cuadro suele haber manifestaciones psíquicas que inicialmente son de irritabilidad pero que pueden llegar a psicosis o alucinaciones; y neurológicas (que aunque pueden ser previas o simultáneas al comienzo del dolor, más habitualmente aparecen después), del tipo de debilidad progresiva y simétrica (electromiográficamente neuropatía axonal) con parestesias pero con predominio del déficit motor sobre el sensitivo, que puede ocasionar disfonía e hipoventilación con necesidad de ventilación mecánica. En un 20% puede haber convulsiones. Es importante resaltar el que durante la crisis la excreción aumentada de porfirinas por la orina le da una coloración seudocolúrica que se oscurece aún más cuando se acidifica ligeramente y se expone a la luz solar durante unas horas. De las alteraciones bioquímicas hay que prestar especial atención a que en el 30% de las crisis de la porfiria aguda intermitente se produce un síndrome de secreción inadecuada de ADH que puede producir hiponatremia severa, que se puede ver agravada por una sueroterapia pobre en sodio (enfocada sólo al aporte de glucosa).

4. 4. DIAGNOSTICO

Clínicamente se debe valorar el diagnóstico de crisis porfírica en pacientes con dolor abdominal, manifestaciones neurológicas y orina oscuras. Sin embargo el diagnóstico diferencial puede ser amplísimo, desde cuadros mucho más frecuentes como la patología abdominal quirúrgica o los síndromes de abstinencia a otros diagnósticos también infrecuentes como la intoxicación por plomo; por ello se hace imprescindible contar con pruebas de laboratorio.

En las crisis porfíricas se eleva la excreción de precursores en orina: ALA y PBG (porfobilinógeno) entre otros; la presencia de cantidades patológicas de PBG en orina es patognomónica de porfiria hepática aguda. Existe una prueba cualitativa (prueba de Hoesch) que permite hacer el diagnóstico en minutos y durante la guardia o en urgencias; es necesario tener preparada solución de reactivo de Ehrlich (2 g de p-dimetilaminobenzaldehído en 100 mL de HCl 6 M), esta solución es estable en nevera durante meses, por lo que se puede tener almacenada sin problemas. La prueba consiste en añadir 1 ó  2 gotas de orina recién emitida a 1 mL de la solución reactiva y agitarla, si existe PBG en concentraciones altas aparece de forma inmediata una coloración rosada. Posteriormente se puede confirmar estos hallazgos cuantificando las porfirinas en orina y la actividad de las enzimas de la cadena de biosíntresis del hem en los hematíes.

El diagnóstico bioquímico de la porfiria hepatocutánea tarda conlleva un diagnóstico diferencial más amplio, con hepatopatías que se acompañan de colestasis (en las que se altera la excreción de porfirinas), la hepatopatía alcohólica o la hemocromatosis, pero es la porfiria más frecuente en nuestro medio tiene menos interés desde nuestro punto de vista por que no se acompaña de crisis porfíricas.

4. 5. TRATAMIENTO

El tratamiento de fondo de la crisis porfírica es la administración de hematina, con la que se pretende reponer los depósitos hepáticos de hem libre regulador del ciclo y cortar la retroalimentación positiva que ocasiona su déficit, si bien es una medida de uso generalizado no se han realizado estudios controlados que demuestren su eficacia en una enfermedad que se caracteriza por remisiones espontáneas y rápidas. La hematina se administra IV como arginato de hematina en dosis de 2-3 mg/kg/día disuelto en fisiológico por una vía central en unos 15-20 minutos, durante cuatro días consecutivos. En la misma línea de tratamiento (evitar el déficit de hem) se recomienda el transfundir generosa y precozmente en los casos en los que exista anemia. Otra medida que se recomienda específicamente en estas crisis es evitar el ayuno y administrar una dieta rica en hidratos de carbono (mínimo 400 g de glucosa al día). 

El resto del tratamiento es de soporte, vigilando especialmente el sodio y teniendo la precaución de seleccionar fármacos que se conozcan como seguros en estos pacientes; en las tablas 2 y 3 se enumeran fármacos considerados seguros e inseguros en pacientes con porfirias agudas y mixtas.. Como analgésicos se puede usar aspirina, paracetamol u opiáceos, Como sedantes muchas benzodiacepinas se consideran peligrosas con mayor o menor grado de certeza, el haloperidol es seguro. Otros fármacos importantes desde nuestro punto de vista, que se pueden utilizar son el propofol y la ketamina (el etomidato y los barbitúricos son inseguros), la succinilcolina y el suxametonio, El óxido nitroso se ha utilizado ampliamente como anestésico inhalatorio. Los beta-bloqueantes. Las penicilinas y los aminoglucósidos se consideran seguros, pero las cefalosporinas inseguras. Las convulsiones no debidas a hiponatremia u otra causa distinta a la porfiria plantean un problema al ser inseguras muchas benzodiacepinas, la fenitoina, los barbitúricos, la carbamazepina o el valproato, si se reiteran se considera más adecuado el uso de benzodiacepinas (midazolam, por ejemplo). Clorpromazina para las náuseas.

Bibliografía