1. INTRODUCCION AL SISTEMA INMUNE

La respuesta inmune inespecífica es la primera barrera defensiva del organismo y no requiere sensibilizacion previa. Este tipo de respuesta es mediada por células con capacidad fagocítica y células asesinas naturales.

La respuesta específica o adquirida se desarrolla solo frente a la sustancia que indujo su iniciación y en ella participan prioritariamente los linfocitos y los elementos solubles liberadas por los mismos, anticuerpos y linfocinas. Todas las sustancias que se comportan como extrañas a un organismo frente a las cuales éste desarrolla una respuesta inmune específica, se conocen como antígenos. Generalmente el sistema inmune responde de forma unitaria, por lo que la división en respuesta inespecífica y específica es más teórica que real. Lo que sí ocurre es que, dependiendo de las circunstancias, en unos casos predomina una u otra de estas formas de respuesta.

Permanentemente el individuo esta recibiendo contagios de elementos patógenos que, de no existir el sistema inmune, invadirían toda la economía con la consiguiente muerte del individuo. También el sistema inmune está protegiendo al individuo frente a la formación y crecimiento de células neoplásicas. Sin embargo, hay multitud de casos en los que los sistemas de defensa son en sí causa de enfermedad. Esto es, por ejemplo, lo que ocurre cuando el individuo reacciona incluso frente a sustancias, en principio inocuas, como el polen de plantas, etc. Entonces se habla de reacciones de hipersensibilidad. En otros casos, por razones todavía no muy bien conocidas, el sistema inmune reacciona frente a componentes propios, que destruye, ocasionando graves trastornos, o incluso la muerte. Se trata de las enfermedades autoinmunes, que pueden afectar a cualquier componente del organismo.

También a veces, las células encargadas de la defensa inmune, proliferan descontroladamente produciendose entonces los sindromes linfoproliferativos entre los que los mas frecuentes son las leucemias.

1.1. RESPUESTA INMUNE INESPECIFICA

La respuesta inespecífica representa la primera barrera defensiva del organismo y es de especial significación frente a la protección del mismo ante infecciones y cáncer. Las células que mediatizan esta respuesta, son los PMN neutrófilos y macrófagos, celulas que se caracterizan por activarse de forma inmediata siempre que cualquier sustancia extraña penetra en el organismo, como, por ejemplo, después de una herida, en cuyo caso estas células se movilizan hacia dicho foco, reconocen y toman contacto con la sustancia extraña, que destruyen mediante el proceso de fagocitosis y posterior lisis intracelular. En el enfermo crítico, la ausencia o disminucion funcional de este tipo de respuesta tiene especial significación y trascendencia como se verá en detalle después. También en este tipo de respuesta participan las células asesinas naturales, conocidas como natural killer o NK.

Los mecanismos de defensa inespecíficos aportan un buen sistema de protección. Sin embargo, en muchas ocasiones no es suficiente para defender eficazmente al organismo. Por fortuna éste dispone de otros mecanismos de defensa, como es la respuesta inmune específica.

1.2. RESPUESTA INMUNE ESPECIFICA

La respuesta inmune específica se caracteriza porque es efectiva ante aquellos antígenos frente a los cuales se ha iniciado y desarrollado. Este tipo de respuesta es mediada por los linfocitos. Los linfocitos son de dos tipos: linfocitos B y linfocitos T. Los linfocitos T, a su vez, pueden ser linfocitos T colaboradores (Th), linfocitos T citotóxicos (Tc) y por algunos autores tambien se proponen los linfocitos T supresores/reguladores (Ts).

La respuesta inmune especifica, se considera que puede ser de dos tipos: humoral y celular. Aunque la separación de ambos tipos de respuesta es mas de tipo didáctico que real, en general se considera que cuando el elemento efector final son las inmunoglobulinas formadas por los linfocitos B se trata de una respuesta tipo humoral, mientras que cuando participan los linfocitos T tanto colaboradores (Th) como citotóxicos (Tc), se trata de una respuesta tipo celular.

Para que se inicie una u otra respuesta inmune se requiere el reconocimiento del antígeno y activación de los linfocitos. Los linfocitos B reconocen el antígenos mediante inmunoglobulinas de membrana (Igs) mientras que los linfocitos T lo reconocen mediante una estructura especializada a tal fin conocida como receptor de linfocitos T (TcR). Para que los linfocitos se activen, se requiere además del reconocimiento del antígeno por los receptores T, la participación de otras moléculas como son las moléculas accesorias y las interleucinas. Si participa solo el RcT se produce una anergia (no respuesta).

1.2.1. Respuesta inmune humoral

La ausencia de este tipo de respuesta deja al individuo tan indefenso frente a toda clase de gérmenes patógenos y otras agresiones, que es incompatible con la vida si no se instaura a tiempo un tratamiento adecuado.

La respuesta inmune humoral es mediatizada por los linfocitos B, que como se ha dicho anteriormente reconocen al antigeno a través de las inmunoglobulinas de membrana. Sin embargo este estimulo no es suficiente para que se inicien los procesos de proliferación de estas células. Para ello es necesario que los linfocitos B además del estimulo antigénico reciban el estimulo de ciertas interleucinas.

El elemento efector final de la respuesta humoral son las inmunoglobulinas. El termino inmunoglobulina fue propuesto por Heberman para designar a todas las sustancias con capacidad de anticuerpo, esto es con capacidad de anteponerse al antigeno. Las inmunoglobulinas son de cinco clases: inmunoglobulina M (IgM), inmunoglobulina A (IgA), inmunoglobulina G (IgG), inmunoglobulina D (IgD) e inmunoglobulina E (IgE). Las inmunoglobulinas tienen la propiedad de unirse específicamente al antígeno que indujo su formación.

Tras la unión antígeno-anticuerpo (Ag-Ac), las sustancias extrañas (o antígenos) son destruídas por las inmunoglobulinas a través de mecanismos, que pueden ser diferentes según el tipo de inmunoglobulina que participa. Esto se debe a que aunque las distintas clases de inmunoglobulinas tienen una estrucutura igual en ciertas partes de la molecula, en otras partes presentan una estrucura distinta. Podemos decir que las inmunoglobulinas, al detectar al antígeno y unirse a el, actúan como transductores de la información de la presencia de los mismos, que serán posteriormente destruidos por el mecanismo más idoneo, en el que colaborarán además del propio anticuerpo el sistema del complemento, macrófagos, los polimorfonucleares o células K.

El término complemento engloba, una gran variedad de proteinas, que interactúan en un determinado orden, se representan por C' y se encuentran en el suero. Cuando se produce la activación del C' se pone en marcha una serie de reacciones, en forma de "cascada", de tal forma que se van generando productos activos que además de influir en que la reacción prosiga tienen diferentes acciones biológicas importantes en la defensa del organismo.

1.2.2. Respuesta inmune celular

La respuesta inmune de tipo celular cubre una importante función como mecanismo inmunológico de defensa, actuando principalmente frente a bacterias y virus, así como evitando la aparición y desarrollo de células tumorales. Sin embargo, este tipo de respuesta representa una seria limitación en la práctica de trasplantes por ser el principal mecanismo implicado en el rechazo de los mismos.

La respuesta inmune de tipo celular es compleja en sus efectos y acciones finales, así como en su iniciación y desarrollo. En ella participan esencialmente los linfocitos T colaboradores y citotóxicos. Tal como se ha dicho anteriormente, los linfocitos reconocen el antigeno mediante el receptor T (TcR) y lo hacen solo cuando el antigeno es degradado y procesado en el interior de las células presentadoras de antígeno (APC) y su determinantes antigéncios son expuestos en la superficie de estas células en el seno de una molécula del complejo principal de histocompatibilidad.

Las moléculas del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (MHC) son una serie de glicoproteínas presentes en las membranas de todas las células nucleadas, entre las que se encuentran las células inmunocompetentes. estas moléculas son esencialmente de dos tipos o clases, clase I y clase II y tienen entre otras funciones las de presentar el antígeno a los linfocitos así como participar en el proceso de maduración de los linfocitos en el timo.

Las células presentadoras de antígeno tienen como misión captar, procesar y presentar el antígeno a los linfocitos T. El reconocimiento del antígeno por las células T exige que previamente sea procesado proteolíticamente en el interior de las células presentadoras de antígeno. Aunque existen excepciones, la separación de las funciones de los linfocitos T colaboradores CD4⁺ y CD8⁺ viene dada por el origen de los antígenos que reconocen y, en último término, por donde han sido procesados por vía exógena en el sistema endosomal de las células presentadoras de antígeno y expresados en superficie por el producto de los genes MHC de clase II. Los linfocitos citolíticos CD8⁺ reconocen a los antígenos que han sido procesados endógenamente en el citosol de la célula infectada y presentados en superficie por moléculas MHC de clase I, mientras que los linfocitos CD4+ interaccionan con el antígeno en el conctexto de moléculas de case II.

Este fenómeno se conoce como restricción por el MHC, es decir, que el TcR que reconoce especificamente el antigeno ha de encontrarlo presentado en el contecto de moleculas MHC propias. En el proceso de reconocimiento e interaccion de una celula con otra intervienen, además, toda una serie de moléculas llamadas moléculas accesorias que se encuentran bien en la superficie de los linfocitos T o en las células presentadoras de antígeno. Estas moléculas interaccionan entre sí o con otros ligandos reforzando la unión entre el receptor de las células T y el complejo MHC-péptido e incrementando así la adherencia intercelular y su afinidad.

Cuando tiene lugar el reconocimiento antigénico entre el TcR y la molécula MHC que porta el antígeno, se desencadena una cascada de reacciones bioquímicas en el citoplasma de la célula T, dando así lugar al proceso de activación, proliferación y diferenciación celular. Estos mecanismos implican la participación de una serie de sustancias intracitoplasmáticas, conocidas como segundos mensajeros y que son ciertas sustancias de caracter lipídico y proteínas que adquieren sus caracter funcional al fosforilizarse esencialmente en los aminoacidos serina y treonina. Como consecuencia de estos eventos se predecirá finalmente la activación de la transcripción de los genes implicados en la síntesis de la proteína y factor implicado en una determinada función, tal como la síntensis de interleucina 2 u otros factores.

La consecuencia final de este tipo de respuesta es la formación de cedulas Th activas productoras de inteleucinas y celulas citotóxicas (CTL) que posen capacidad de lisar a las cedulas que portan el antigeno que indujo su activación. Este tipo de respuesta requiere varios días para su desarrollo. Ante, por ejemplo, un contagio viral, la acción del interferón y de las celulas NK antecede al de las células CTL.

1.3. CARACTERÍSTICAS RESPUESTA INMUNE ESPECÍFICA

La respuesta inmune especifica se caracteriza por ser de caracter clonal, especifica, desarrollar memoria y ser regulable.

Especificidad. Se sabe que cada antígeno estimula solo a aquel linfocito o grupo de linfocitos que han desarrollado y en consecuencia poseen en su membrana los receptores capaces de reconocer y unirse específicamente a él. Estos receptores, tal como se ha indicado anteriormente, son las inmunoglobulinas de superficie cuando se trata de linfocitos B o el TcR cuando se trata de linfocitos T.

Clonalidad. Cuando un linfocito o grupo de linfocitos es activado, este prolifera y se diferencia en múltiples cedulas derivadas, todas ellas con idénticos receptores de superficie. se dice entonces que todas estas cedulas constituyen lo que se denomina clon celular. Tanto la especificidad como la clonalidad de la respuesta inmune fue originariamente definidos en los años cincuenta por varios inmunólogos entre los que se encontraba Burnet y se conoció después por la teoría de selección clonal de Burnet. Esta teoria decía que cada antígeno estimulará a aquel linfocito o grupo de linfocitos que poseen en su membrana receptores capaces de reconocer y unirse específicamente a él y que como consecuencia se producía su proliferación y diferenciación en células con las mismas características de reconocimiento que los linfocitos originales.

Memoria Inmunológica. Otra característica importante de este tipo de repuesta es que el organismo mantiene memoria de un estímulo a otro cuando son de la misma índole. Eso se debe a la permanencia de linfocitos sensibilizados de larga vida después de un estímulo antigénico.

Regulación. Este tipo de respuesta dispone de mecanismos internos de control, de tal forma que la intensidad de la misma se regula por acción de diversos tipos de moléculas entre las que destacan las inmunoglobulinas y sobre todo las citocinas.

1.4. CITOCINAS

Las citocinas son una serie de sustancias producidas por células en respuesta a una gran variedad de estímulos y que son capaces de regular el funcionamiento de otras células. La naturaleza de las células sobre las que ejercen su efecto viene determinado por la presencia de receptores específicos. Estas sustancias pueden ser de diversos tipos entre los que se encuentran los denominados Factores de crecimiento, polipéptidos que estimulan la proliferacion de diferentes tipos celulares; las Linfocinas, producidas por linfocitos y de gran importancia en la regulación del sistema inmune. Aunque todas las celulas del sitema inmune producen algun tipo de inteleucinas, es el linfocito Th la celula con mayor grado de participacion en la regulacion del sitema inmune a traves de las interleucinas que produce. La familia globalmente denominada Interferones, fueron originalmente identificadas como agentes capaces de proteger a las células frente infecciones virales. Hoy se sabe que los interferones tienen otras muchas funciones, tales como actuar en los procesos de diferenciación y proliferación celular así como en la modulación del sistema inmunológico. Los interferones pueden ser de tipo a, ß y t.

1.5. ANTIGENOS DE DIFERENCIACION LEUCOCITARIA

En los últimos años y gracias a la disponibilidad de los anticuerpos monoclonales (AcMo) se han podido identificar múltiples moléculas presentes en la membrana plasmática de los linfocitos. Muchas de las moléculas identificadas con estos AcMo han sido caracterizadas y se les denominan genéricamente como antígenos de diferenciación (CD). El interes de los antigenos de diferenciacion radica en que su identificacion permite profundizar en los mecanismos precisos por los que las celulas del sistema inmune se relacionan entre si y con el entorno, llevando a termino final la respuesta inmune. Asi mismo su concocimiento detallado abre el horizonte de la intervencion terapeutica sobre mecanismos muy concretos del sistema inmune que en un futuro, no lejano, permitira modular al alza o la baja, la actividad del propio sistema.