2. EPIDEMIOLOGÍA Y ETIOPATOGENIA DE LOS DEFECTOS INMUNITARIOS

A pesar de la mejora de los tratamientos antibióticos y la instauración de tratamientos profilácticos, la infección continua siendo la causa fundamental de morbilidad y mortalidad en enfermos con leucemia, linfomas, tumores sólidos y trasplantes ⁽²⁾. La infección respiratoria y el fallo respiratorio agudo supone el primer motivo de ingreso en UCI en pacientes con dichas patologías. La mortalidad global de enfermos inmunocomprometidos admitidos en UCI continua siendo muy alta, variando según las patologías y el motivo de ingreso de un 45-80 % ^{(3, 4, 5, 6)}.

La frecuencia y gravedad de las infecciones va ha depender en primer lugar de los defectos inmunitarios presentes en el enfermo: 1) alteración de las barreras anatómicas, 2) defectos del sistema fagocítico, 3) granulocitopenia, 4) disfunción de la inmunidad humoral, 5) disfunción de la inmunidad celular y 6) alteración del nivel de conciencia. La etiología de estas alteraciones va a estar en unos casos en la enfermedad fundamental y en otros va a ser fruto de la yatrogenia. El reconocimiento de estos defectos, que habitualmente se presentan asociados, ha de ser la base para el manejo terapéutico del enfermo ID.

2.1. ALTERACIÓN DE LAS BARRERAS ANATÓMICAS

Las barreras cutáneo-mucosas compuestas por la piel, la mucosa del tubo digestivo, la mucosa del tracto génito-urinario y la mucosa respiratoria intactas suponen el límite entre el medio interno y el medio ambiente. Van a realizar una función de defensa frente a los agentes externos, mediante una acción puramente física y otra serie de acciones más específicas como la descamación celular, las secreciones mucosas con cualidades bactericidas, etc... En el enfermo crítico este primer sistema defensivo va a estar comprometido por procedimientos como cateterizaciones venosas, de la vía urinaria, intubación traqueal, sonda nasogástrica y otras técnicas invasivas (biopsias, etc...).

Las lesiones mucosas en la boca y tracto digestivo pueden aparecer expontaneamente en enfermos con leucemia aguda, pero son más frecuentes secundarias a tratamientos citotóxicos. Los efectos antiproliferativos de los regímenes de inducción-remisión afectan a los tejidos con alta capacidad de renovación como la mucosa oral. La atrofia mucosa da lugar a dolor local y ulceras observadas entre 4-14 días después del tratamiento, que pueden representar una puerta de entrada para los gérmenes hacia la submucosa y la circulación general. La mucositis, su gravedad y duración, es un importante factor de riesgo de infección local (Herpes) y sepsis ⁽⁷⁾.

La infiltración de tumores sólidos puede provocar obstrucción y, secundariamente, alteración de las mucosas. Las consecuencias pueden ser neumonías de repetición, pielonefritis, perforación intestinal y peritonitis según las obstrucciones se produzcan en bronquios, aparato génito-urinario o tubo digestivo (Tabla 1).

2.2. GRANULOCITOPENIA Y DEFECTOS DEL SISTEMA FAGOCÍTICO

La granulocitopenia es muy común en pacientes que padecen enfermedades hematológicas, sobre todo leucemia aguda, bién por la propia enfermedad o por la medicación inmunosupresora. En el momento del diagnóstico casi dos tercios de los niños con leucemia linfoblástica aguda (LLA) presentan fiebre y trás el traplante de médula osea todos desarrollaran neutropenia. El número absoluto de neutrófilos ha demostrado ser uno de los factores de riesgo más importantes para el desarrollo de infecciones en estos enfermos^{(2, 8, 9)}. La cifra de leucocitos neutrófilos menor de 1.000/ml. y la tendencia al descenso demuestran ser un factor de riesgo de infección. Cuando los PMN caen por debajo de 500/ml. la relación con la infección es manifiesta, llegando a ser especialmente importante durante episodios de neutropenia menor de 100/ml.

Además de las cifras absolutas de PMN, la evolución de estas, es decir, la tendencia a caer o recuperarse, supone también un factor a tener en cuenta en el riesgo de infección del enfermo neutropénico.

La magnitud de la granulocitopenia y la duración es generalmente consecuencia directa de la dosis de citotóxico administrado. En la leucemia mieloblástica aguda (LMA) las altas dosis de la terapia de inducción-remisión provocan cifras de neutrófilos alarmantemente bajas (menores de 100/ml.) durante al menos 20-25 días. Así mismo, el tratamiento por un trasplante de médula osea conduce a un período de alrededor de 3 semanas con menos de 100/ml de PMN. La mayoría de los enfermos con tumores sólidos sometidos a terapia intermitente de citotóxicos alcanzan cifras de PMN que pueden ser incluso 500/ml, pero que se recuperan facilmente antes de 5-7 dias, y por tanto con una menor probabilidad de infectarse.

La mayoría de las infecciones en pacientes neutropénicos son debidas a bacterias, localizadas sobre todo en tejidos periodontales, orofaringe, pulmón, esófago, colon, area perianal y piel. La aparición de la infección va a estar relaccionada con la presencia de otros factores asociados como las lesiones de la piel y mucosas referidas en el apartado anterior.

La posibilidad de aparición de infecciones fúngicas invasivas y diseminadas, Cándida y Aspérgilus sp. sobre todo, va a estar en relacción con la instauración de tratamientos antibióticos de amplio espectro en el entorno de una profunda neutropenia.

Además de alteraciones estrictamente cuantitativas se producen alteraciones cualitativas del sistema fagocítico durante tratamientos prolongados con corticosteroides, quimioterapia antineoplásica o radioterapia. Los niños sometidos a irradiación craneorraquidea presentan una mayor incidencia de infecciones que los no irradiados⁽⁹⁾. Así mismo, antineoplásicos como la vincristina o el metotrexate pueden inhibir la fagocitosis y quizás también la actividad bactericida de los granulocitos.

2.3. DEFECTOS DE LA INMUNIDAD CELULAR

El producto final de la inmunidad celular es el macrófago activado, presente en los tejidos y responsable de la fagocitosis y destrucción de los patógenos intracelulares. La activación de los macrófagos depende de forma decisiva de la colaboración del los linfocitos T₄ sensibilizados productores de citokinas.

Los defectos en la inmunidad celular incluyen alteración del mecanismo de rechazo, descenso de las respuestas de hipersensibilidad, alteración de la citotoxicidad mediada por anticuerpos, y en casos determinados, anergia cutánea. Cualquier defecto del sistema de los linfocitos T o mononuclear -fagocítico puede predisponer a una serie de infecciones, sobre todo intracelulares. Se han demostrado estas alteraciones en pacientes con enfermedad de Hodgkin u otros linfomas y en aquellos sometidos a tratamiento inmunosupresor con azatioprina, ciclosporina, corticosteroides e irradiación⁽¹⁰⁾.

Un caso particular es la infección por CMV, que ha demostrado ser responsable por mecanismos aún no aclarados de un defecto, sobre todo, de la inmunidad celular. Se conoce que la infección provoca una caida del número de linfocitos T₄ y un incremento de linfocitos T₈, además de alterar la respuesta de linfocitos y macrófagos a la interleuquina 1 y 2. Los macrófagos alveolares parecen tener una especial predisposición a la infección por CMV, lo que quizás explique la asociación de CMV e infección oportunista pulmonar. Aunque pueden producirse infecciones bacterianas o micóticas parece existir una especial relación entre CMV y neumonía por Pneumocistis carinii⁽¹¹⁾.

Además de las patologías y circunstancias referidas anteriormente causantes de déficits de la inmunidad celular, el protagonismo en la actualidad es, por su prevalencia y gravedad, para la infección por el virus HIV-1.

2.4. DEFECTOS DE LA INMUNIDAD HUMORAL

La leucemia linfoide crónica (LLC) y el mieloma múltiple (MM) son las dos enfermedades con más frecuencia asociadas a un defecto de los linfocitos B. En la LLC se produce una caida de la síntesis de anticuerpos, encontrandose en aproximadamente un 60-80 % de estos enfermos una disminución del la concentración de IgM y en un tercio panhipogammaglobulinemia. Así mismo, en el MM se aprecia una hiperproducción de una determinada proteina monoclonal y una marcada disminución del resto de Ac policlonales.

Las infecciones piógenas causadas por gérmenes encapsulados como Stretococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis y Haemophilus influenzae son más frecuentes en estos enfermos debido a la falta de opsoninas necesarias para su lísis, además de presentarse en su forma más grave, como bacteriémia fulminante.

En otras circunstancias la hipogammaglobulinemia se encuentra relacionada con la quimioterapia intensiva en leucemias agudas, aunque en estos casos predomina como factor de riesgo la intensa neutropenia.

2.5. ESPLENECTOMÍA

El bazo es un lugar fundamental de secuestro y eliminación de bacterias no opsonizadas. De esta manera se comprende la importancia de este órgano en la defensa del organismo ante gérmenes encapsulados frente a los cuales no se han desarrollado anticuerpos. La repercusión práctica es una alta frecuencia de sépsis por S. pneumoniae, y menos veces por H. influenzae o N. meningitidis en niños esplenectomizados, mientras es relativamente rara la presentación en adultos después de la esplenectomía. Posiblemente en el adulto la existencia de contactos previos con gran cantidad de cepas de dichas bacterias encapsuladas permitan un estado inmune adecuado para su eliminación por el sistema fagocítico.

2.6. TRAUMATISMOS SEVEROS

En los individuos con traumatismos graves se dan una serie de circunstancias que los hacen especialmente predispuestos a la infección. Son en su gran mayoría resultado de accidentes de tráfico, y por lo general enfermos jóvenes. Las barreras anatómicas son el sistema defensivo especialmente afectado en estos enfermos. Las heridas traumáticas lesionan gravemente la piel, casi siempre con heridas anfractuosas y sucias. La pérdida de conciencia supone un grave riesgo de aspiración respiratoria de contendido gástrico y sangre. Además, la actuación de servicios médicos y paramédicos, guiados por la urgencia, realizan una serie de actuaciones no siempre en las mejores circunstancias de asepsia. La cateterización de vias centrales y periféricas, intubación orotraqueal (IOT), sondaje nasogástrico, drenajes pleurales, intervenciones quirúrgicas por varios equipos de especialistas, todo ello con la necesidad de la urgencia, pueden aportar la oportunidad para la contaminación e infección.

La importancia del daño tisular y del shock hemorrágico son también responsables de una masiva alteración de la reactividad inmunitaria. Se ha demostrado que parte del sistema inmune es estimulado y otra parte deprimido en un orden que aún está por aclarar. De una amplia serie de defectos que se han ido abservando (Tabla 2 ⁽¹²⁾) destaca una gran activación del sistema monocítico-macrófago, con liberación de citokinas proinflamatorias que en segunda instancia dan lugar a una parálisis de la función celular que se recupera en el trascurso de 3-5 días. El macrófago activado en el entorno de un trauma severo libera Prostaglandina E₂, un poderoso inmunosupresor endógeno que inhibe la mitogénesis de las celulas T, producción de IL-2, expresión del receptor IL-2 y sintesis de IgM por las celulas B⁽¹³⁾. A nivel celular se ha demostrado la subdivisión de los Linfocitos T-Helper (TH) en dos tipos funcionalmente distintos, los linfocitos TH₁ y los linfocitos TH₂⁽¹⁴⁾. La relación TH₂ / TH₁ se halla alterada en circunstancias como el trauma grave y la cirugia mayor, con un claro predominio de los primeros sobre los segundos. La repercusión directa a nivel molecular es una disminución de la IL-2 e IFNg y un aumento proporcional de la IL-4 e IL-10, que en el fondo reflejan alteraciones en un complejo sistema de mediadores inmunitarios de los cuales aún nos queda mucho que aprender. Con frecuencia se usan altas dosis de corticosteroides para el traumatismo craneoencefálico, que como hemos referido anteriormente tiene sobre todo un efecto inmunosupresor celular, alteración de la respuesta inflamatoria y cambio de los patrones de presentación de la fiebre. Esto último, y la casi constante presencia de leucocitosis con múltiples posibles focos de infección tiende a llevar al uso excesivo de antibióticos de amplio espectro. El uso de antibióticos sin criterio puede actuar sobre la flora microbiana en un individuo con una lesión mayor de las barreras corporales provocando infecciones aún más serias y de peor pronóstico.

Las infecciones más importantes por orden de frecuencia son las respiratorias, incluyendo neumonía y empiema, urinarias, vasculares, de heridas quirúrgicas y bacteriemias primarias.

2.7. ALTERACIÓN DE LA FLORA AUTÓCTONA

La alteración de la flora microbiana propia mediante tratamientos antibióticos de amplio espectro, sobre todo en instituciones cerradas, supone un factor importante de prodisposición a infecciones por organismos no habituales y, generalmente menos sensibles a los antibióticos. La ruptura de los mecanismos de competición bacteriana como la destrucción de los microorganismos anaerobios del intestino y la selección de cepas resistentes a los antibióticos dan lugar a serios problemas con las infecciones hospitalarias. Durante la hospitalización los pacientes van adquiriendo una nueva flora con gérmenes potencialmente patógenos que colonizan sobre todo el tracto gastrointestinal y pueden dar lugar a una traslocación bacteriana.

2.8. AGENTES ETIOLÓGICOS

Como hemos referido al pricipio del capitulo el reconocimiento de los defectos de la inmunidad que concurren en un determinado enfermo nos va a permitir iniciar una busqueda dirigida, y en muchos casos instaurar un tratamiento antibiótico empírico precoz que puede ser decisivo para la supervivencia del enfermo. Esto es así gracias a una determinada especificidad deficiencia-germen que se demuestra de una forma bastante clara (Tabla 3 ⁽¹⁾).

La mayoría de las infecciones en el enfermo inmunocomprometido van a tener como origen la propia flora microbiana. La aparición de una clínica sospechosa de infección puede coincidir con la existencia de un origen evidente, pero habitualmente el desconocimiento del foco infeccioso es lo más común.

2.8.1. Granulocitopenia 

La mayoría de las infecciones en el enfermo neutropénico van a tener su origen en la orofaringe y en el tracto gastrointestinal. Las condiciones que favorecen estas infecciones son la traslocación bacteriana y las lesiones de las barreras anatómicas. Las periodontitis, gingivitis y lesiones de la mucosa orofaringea conducen generalmente a infecciones debidas a bacterias del grupo estreptococo. Las lesiones de la mucosa cólica van a asociarse con gérmenes gramnegativos, mientras las lesiones de la piel, secundarias casi siempre a técnicas invasivas, conducen a estafilococias.

Los microorganismos detectados van a ser por orden de frecuencia bacilos aerobios gramnegativos tales como Escherichia coli, Pseudomona aeruginosa, Klebsiella sp y Serratia Sp. Sin embargo en los últimos diez años se ha observado un descenso relativo de la incidencia de gramnegativos con un aumento en la frecuencia de infecciones causadas por cocos grampositivos, especialmente Stafilococcus epidermidis, Stafilococcus aureus y Streptococci viridans (Tabla 4 ⁽¹⁵⁾). Los factores que han sido incriminados en este cambio son: la quimioterapia (citarabina) y radioterapia más agresiva, infección herpética sobreañadida de las mucosas, el incremento de cateteres y el uso de profilaxis antibiótica en el enfermo neutropénico. Como consecuencia del abuso de antibióticos cada vez más activos frente a gérmenes gramnegativos (cefalosporinas de tercera generación, imipenem, etc...) han ido apariciendo nuevos patógenos como Pseudomonas no aeruginosa, Xanthomona maltophila, Acinetobacter sp, etc..., cada vez más resistentes y causantes de cuadros sépticos graves.

Las bacterias anaeobias raramente provocan infecciones aisladas, detectandose en infecciones mixtas tales como gingivitis necrotizante y celulitis perianal en menos de un 1%. La administración de antibióticos anaerobicidas debe hacerse cuando se sospeche este tipo de infecciones. Los cocos y bacilos anaeróbios son los más frecuentes, siendo más raros bacteroides y clostridium sp. Las micobacterias no son una causa de infección mayor en enfermos neutropénicos.

Las micosis invasivas aparecen en enfermos graves, con neutropenia profunda y que han recibido tratamientos prolongados con antibióticos y corticosteroides. Candida sp y Aspergillus son, por este orden, los más frecuentes.

2.8.2. Déficit de la inmunidad celular

Los microorganismos que con mayor frecuencia producen infección en los enfermos con defectos de la inmunidad celular son intracelulares, y por tanto menos susceptibles a los anticuerpos y al complemento (Tabla 3). La mayoría de las veces su origen es endógeno o por gérmenes latentes.

2.8.3. Déficit de la inmunidad humoral

Las infecciones más comunes en enfermos con defectos de las celulas B son bacterias capsuladas (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae,, Neiseria meningitidis), Mycoplasma pneumoniae, Campilobacter, Giardia, Cryptosporidium sp y echovirus.