3.- PRÁCTICA DE LA INMUNOSUPRESIÓN EN LOS TRASPLANTES DE ÓRGANOS SÓLIDOS

La terapia inmunosupresora se basa en la utilización combinada (doble, triple o cuádruple) de los siguientes fármacos: CyA A o FK506, azatioprina, mofetil micofenolato y prednisona con o sin anticuerpos policlonales (ALG, ATG) o monoclonales (OKT3), para la inducción. Cuando iniciamos la inmunosupresión en un paciente trasplantado los objetivos serían: 1) prevenir el rechazo agudo precoz, 2) prevenir su aparición durante un largo periodo de tiempo y 3) tratar el rechazo agudo y crónico. Además debemos vigilar la toxicidad de los fármacos inmunosupresores y sus efectos secundarios como la infección y neoplasias.

3.1. TRASPLANTE PULMONAR

3.1.1.- CyA

Iniciaremos su administración en el postoperatorio inmediato con una infusión intravenosa de 1-4 mg/hora, si existe estabilidad hemodinámica y el gasto urinario es superior a 20 ml/hora. Cuando exista tolerancia gastrointestinal administraremos entre 5-10 mg/kg dividida 12 horas y retiraremos progresivamente la CyA intravenosa. Debemos ajustar la dosis para mantener niveles sanguíneos entre 300-400 ng/ml. La dosis de CyA será reducida entre un 25% y un 50% si apreciamos un incremento de la creatinina mayor del 30%, para mantener unos niveles entre 150-200 ng/ml por radioinmunoanálisis monoclonal.

3.1.2.- Tacrolimus (FK506)

Si existe estabilidad hemodinámica y un gasto urinario superior a 20 cc/hora, iniciaremos en el postoperatorio una infusión intravenosa continua de 0.0015 mg/kg/hora. Si existe tolerancia gastrointestinal administraremos el tacrolimus por vía oral a una dosis entre 0.075 mg/kg cada 12 horas. Debemos mantener unos niveles en sangre entre 10-15 ng/ml. Disminuiremos la dosis, si existe disfunción renal y no hay rechazo para mantener niveles entre 5-10 ng/ml. Como tratamiento inmunosupresor primario sustituyendo a CyA, se ha utilizado con éxito en muchos estudios,- no aleatorios ni comparativos-, realizados en la Universidad de Pittsburgh.

3.1.3.- Corticoides

Durante el acto quirúrgico, previo a la reperfusión se administrará 500 mgs de metilprednisolona. Las pautas de administración de corticoides en el postoperatorio inmediato es variable dependiendo de cada centro trasplantador, nosotros administramos el primer día 125 mg de metilprednisolona intravenosa cada 8 horas, el segundo día cada 12 horas y el tercer día cada 24 horas, posteriormente administramos prednisona en dosis de 1 mg/kg cada 24h o su equivalente en deflazacort. El grupo de la Universidad de Pittsburgh, después de la administración de 500 mg de metilprednisolona durante la cirugía, continúan con 125 mg cada 8 horas el primer día y posteriormente 20 mg/día de prednisona descendiendo la dosis lentamente hasta su retirada al segundo año.

3.1.4.- Azatioprina

No se administrará inicialmente cuando la etiología del trasplante sea un pulmón séptico (fibrosis quística, bronquiectasias etc.). En el postoperatorio inmediato se inicia a dosis de 2 mg /kg /dia por vía intravenosa u oral. Se retirará cuando exista infección o el recuento de leucocitos sea menor de 4000 por mm³ 

3.1.5.-Fármacos citolíticos

La inducción de la inmunosupresión con inmunoglobulinas policlonales antilinfocíticos (ALG), antitimocitos (ATG) o monoclonales (OKT3), están siendo abandonadas en la mayoría de los protocolos de inducción ya que pueden incrementar la incidencia de neoplasias e infecciones. A pesar de ello algunos protocolos de inducción incluyen la gammaglobulinas (ATG) a una dosis de 10-15 mg/kg/día durante los primeros 5 a 7 días hasta que se consiguen niveles terapéuticos de CyA o tacrolimus. El tratamiento será suspendido si existe anafilaxia, neutropenia (< 2.000 cel/ml) o plaquetopenia (< 50.000/ml).

3.2.TRASPLANTE CARDIACO

Si bien, la mayoría de los centros trasplantadores incluyen en sus pautas de inmunosupresión la triple terapia (CyA o tacrolimus, azatioprina y corticoides), con o sin tratamiento de inducción con OKT3, ATG o ALG. Tanto los protocolos como las dosis de los inmunosupresores difieren entre ellos.

La combinación de un gasto cardiaco disminuido, necesidad de inotropos y de diuréticos pretrasplante, el bypass cardiopulmonar y la inestabilidad hemodinámica en las primeras horas aumentan el riesgo de nefrotoxicidad en estos pacientes a la CyA y tacrolimus. 

Cuando existe disfunción renal algunos protocolos de inmunosupresión utilizan el OKT3 como terapia de inducción en el postoperatorio inmediato a una dosis de 5 mg/día intravenoso de 7 a 14 días, iniciando la CyA o el tacrolimus, 3 días antes de finalizar el tratamiento con OKT3. Hasta hace unos años nosotros iniciábamos la inducción con 10 mg/kg/día de ATG durante los primeros 7 días en lugar de CyA, sin embargo esto ha sido abandonado debido a la incidencia de neoplasias e infecciones ⁶⁸.

Antes de la intervención se administran 2 mg/kg intravenoso de azatioprina, y durante la intervención quirúrgica, antes de desclampar la aorta, 500 mg de metilprednisolona iv. 

En el postoperatorio, si existe estabilidad hemodinámica y una función renal adecuada, se inicia la administración de CyA en microemulsión por sonda nasogástrica o vía oral a una dosis entre 2 y 4 mg/kg cada 12 horas, incrementando la dosis de forma progresiva según la función renal, para conseguir unos niveles sanguíneos entre 200-300 ng/ml. Cuando utilizamos tacrolimus administramos una dosis oral entre 0.1-0.15 mg/kg cada 12 horas, incrementando la dosis para mantener niveles sanguíneos entre 5-15 ng/ml. El tacrolimus es una alternativa para aquellos pacientes que presentan toxicidad a la CyA o morbilidad a los corticoides.

La azatioprina es continuada en el postoperatorio a una dosis de 1 mg/kg cada 12h. La dosificación de corticoides es muy variable, tanto la de inducción como la de mantenimiento, aunque casi todos los protocolos coinciden en administrar el primer día 125 mg de metilprednisolona intravenosa cada ocho horas. Algunos centros continúan con 1 mg/kg oral de prednisona, descendiendo progresivamente hasta su retirada después del primer año postrasplante. Otros continúan con 20 mg/día de prednisona. Nosotros, a partir del primer día utilizamos deflazacort a una dosis de 1.5 mg/kg/día descendiendo 3 mg/día, hasta mantener una dosis de 20 mg/día al final del primer año continuando su descenso para conseguir su retirada si no existe rechazo.

3.3. TRASPLANTE HEPATICO

Al igual que en los otros trasplantes, los fármacos inmunosupresores más frecuentemente usados en los receptores del trasplante hepático son: CyA, tacrolimus, azatioprina, corticoides y en ocasiones anticuerpos mono o policlonales. Durante el periodo intraoperatorio se administra 1 gr/iv. de metilprednisolona y 1 mg/kg/iv de azatioprina. Existen dos pautas de inmunosupresión aceptadas internacionalmente ^{36, 37, 69}: doble terapia, con tacrolimus y corticoides a bajas dosis o triple terapia con CyA, corticoides y azatioprina. La elección depende de las características de los receptores y de la etiología de la enfermedad de base que causó la insuficiencia hepática irreversible.

1.- Doble terapia:

Durante las primeras 24 horas del postoperatorio, se inicia por sonda nasogástrica la administración de 0.1-0.2 mg/kg de tacrolimus, ajustando posteriormente la dosis para mantener niveles sanguíneos entre 10-15 ng/ml el primer mes y de 5-10 ng/ml posteriormente. A las 24 horas del trasplante se inicia la administración de metilprednisolona a una dosis fija de 20 mg.

2.- Triple terapia:

Con esta pauta, se inicia la administración de CyA en microemulsión por sonda nasogástrica a las 12-24 horas de finalizada la cirugía. Posteriormente se ajustará la dosis para mantener unos niveles en sangre entre 250-350 ng/ml, durante el primer mes y de 150-250 ng/ml después del primer mes. Se asocia azatioprina a dosis de 1 mg/kg/día durante todo el periodo postoperatorio y metilprednisolona en dosis decrecientes desde 3 mg/kg/día hasta 20 mg/día al final de la primera semana, pudiendo ser administrada por vía oral o en dosis equivalente como deflazacort.

Nuevos fármacos inmunosupresores como el mofetil-micofenolato, brequinar etc., están siendo estudiados.

3.4.- TRASPLANTE RENAL

La utilización de CyA o tacrolimus incluidas en el régimen de doble (corticoides), triple (corticoides más azatioprina) o cuádruple (corticoides, azatioprina y ALG) terapia constituye la clave de la inmunosupresión. 

La inducción se realiza con CyA, 2.5 mg/kg antes de pasar a quirófano, intraoperatoriamente se administra metilprednisolona 500 mg y azatioprina 2 mg/kg intravenoso. En el postoperatorio continuamos con CyA 5 mg/kg/día dividida en dos dosis, si utilizamos la vía intravenosa administraremos un tercio de la dosis, ajustandola en los siguientes días para alcanzar niveles entre 250-300 ng/ml el primer mes y entre 150 y 200 ng/ml el segundo y tercer mes, posteriormente entre 100-150 ng/ml. Azatioprina a dosis de 2 mg/kg durante seis meses, descendiendo 0.5 mg/kg hasta el noveno mes y a continuación 1 mg/kg. El primer día también se administra 125 mg de metilprednisolona en un bolo, continuando con prednisona 1 mg/kg/día y disminuyendo 0.1 mg/kg/día hasta llegar a una dosis de 0.5 mg/kg que será mantenida durante el primer mes, posteriormente se disminuye 0.1 mg/kg los siguientes meses y a partir del cuarto mes mantendremos una dosis de 0.1 mg/kg/día.

El tacrolimus se comienza con una dosis de 0.1 mg/kg. Si no existe tolerancia por vía oral se administra una quinta parte de la dosis en infusión continua, es decir 0.04 mg/kg/día, ajustando la dosis para mantener los niveles sanguíneos entre 8 y 15 ng/ml los dos primeros meses y posteriormente alrededor de 8 ng/ml. Cuando utilizamos tacrolimus, la dosis de corticoides administrada será menor, 20 mg/día de prednisona, y disminuyendo la dosis 5 mg cada quince días hasta conseguir una dosis de mantenimiento de 5 mg/día. Generalmente el tacrolimus se utiliza en doble terapia evitando la administración de azatioprina. En el estudio multicéntrico europeo, la administración de tacrolimus llevó asociada una menor necesidad de inmunosupresión adicional ⁷⁰.