Se trata de un trastorno de aparición rara, observado en pacientes tratados con neurolépticos⁴⁴, de carácter idiosincrático grave y potencialmente fatal. A pesar de haber sido descrita en 1968 por Delay y Deniker como un cuadro clínico caracterizado por hipertermia, rigidez muscular y alteraciones de a conciencia que aparece en una minoría de pacientes que han sido tratados con neurolépticos⁴⁵, no fue reconocido en la literatura inglesa hasta 1980 a partir de una revisión realizada por Caroff ⁴⁶
 

La incidencia del síndrome neuroléptico maligno (SNM) es aproximadamente de 0.4-2.4% de los pacientes tratados con neurolépticos⁴⁷, siendo mayor en varones con una proporción 2:1⁴⁵. La existencia de un patrón constante de incidencia más elevada en varones que en mujeres es atribuida a la tendencia de los clínicos a instaurar un tratamiento más intenso en varones debido, a que los varones psicóticos son más violentos que las mujeres enfermas. La aparición de los síntomas se produce en el 66% de los casos durante la primera semana del tratamiento neuroléptico⁴⁶.

El 80% de los pacientes es menor de 40 años, con una edad de máxima frecuencia entre los 25 y los 50 años y aunque el paciente típico con SNM es el adulto joven, este síndrome puede aparecer en niños que ingieran accidentalmente neurolépticos y en pacientes ancianos⁴⁸ 

El diagnóstico previo más frecuente de los pacientes que sufrieron SNM era de esquizofrenia o trastorno afectivo bipolar^45-46

Aunque los neurolépticos llamados de máxima potencia (haloperidol, flufenazina) han sido los más frecuentemente asociados a la aparición del SNM, otras drogas tales como la levodopa^49, cocaína⁵⁰, clozapina⁵¹, carbamazepina, amoxapina⁵² se han relacionado con la aparición del síndrome.Debemos destacar la mayor frecuencia de aparición del cuadro en la siguientes situaciones:

- Asociación de varios neurolépticos

-Asociación de neurolépticos a antidepresivos tricíclicos o sales de litio

-Asociación de neurolépticos de acción retardada a agentes antiparkinsonanos

-Pacientes con síndromes cerebrales de naturaleza orgánica

-Administración parenteral de neurolépticos.

Las hipótesis sobre la fisiopatología del Síndrome Neuroléptico Maligno (SNM), han girado en torno a diversas acciones reconocidas de los neurolépticos sobre el funcionamiento del sistema extrapiramidal y del hipotálamo. Una de ellas sugiere que la causa debe estar mediada por la reducción de la actividad dopaminérgica en el sistema nervioso central (SNC), afectando a los núcleos de la base y al hipotálamo^46-52. Esta teoría esta sostenida por dos observaciones:

-El síndrome está precipitado por la administración de drogas dopaminérgicas o medicación antidopaminérgica con efectos sobre el SNC   (tabla 12)

-Se ha demostrado que la dopamina es un neurotrasmisor esencial, especialmente en las patologías del SNC que incluyen control del tono muscular y de la termorregulación, precisamente las funciones que están alteradas en el SNM.

La rigidez muscular, la akinesia, el mutismo y el temblor que caracterizan a este proceso pueden ser considerados como un desequilibrio dopaminérgico del hipotálamo⁵³

Las anormalidades motoras son variadas, pero en general son típicas reacciones extrapiramidales parkinsonianas, comúnmente vistas como efectos colaterales de los neurolépticos (tabla 13). La administración de drogas tales como la bromocriptina , agonista de la dopamina, disminuye la severidad del SNM⁴⁹ La hipertermia es producto del aumento de la producción endógena de calor y de la pérdida de la capacidad para disiparlo. El hecho de que el incremento de la temperatura sea proporcional a la rigidez sugiere, que la contractura muscular sea la responsable de la termogénesis. Una disminución de la contractura por acción de drogas tales como el dantroleno o la succinilcolina, disminuyen la temperatura. Sin embargo, experimentos en animales han establecido que un cambio en las concentraciones hipotalámicas de dopamina afectan a la termorregulación; así pues, el mecanismo por el cual se produce la hipertermia no está claro. Los trastornos electrolíticos han sido considerados un factor de riesgo para el desarrollo del SNM pues el proceso de recaptación de catecolaminas en las terminales nerviosas presinápticas es estrictamente dependiente de Na⁺; la hiponatremia aguda podría alterar las concentraciones de dopamina y noradrenalina en la hendidura sináptica, y por tanto favorecer la aparición del SNM, sobretodo en pacientes parkinsonianos⁵⁴.
 

El cuadro clínico característico del SNM comienza con estadio prodrómico de ansiedad difícil de identificar que precede a las alteraciones de conciencia (estupor y negativismo) y a la aparición de la sintomatología extrapiramidal⁴⁵.

La instauración del cuadro clínico se realiza en los primeros tres días desde el inicio del tratamiento. 

Los signos clínicos fundamentales del SNM son la hipertermia y la rigidez muscular.

La temperatura se sitúa entre los 38.5ºC y los 40.5ºC, pero se han alcanzado valores de hasta 42ºC. La mayor parte de los autores consideran la elevación de la temperatura como un hecho cardinal esencial para el diagnóstico que distingue estos trastornos de otras reacciones adversas a los neurolépticos. A veces se han descrito casos considerados como formas incompletas en los que la elevación de la temperatura es moderada.

La hipertonía muscular es descrita como rigidez plástica o en "tubo de plomo", característica de los estados extrapiramidales.

El aumento del tono muscular de la orofaringe puede causar disartria, disfagia y sialorrea. La disminución de la distensibilidad torácica desemboca con frecuencia en hipoventilación y disnea lo bastante severas como para requerir ventilación artificial.

Otros hallazgos comunes son las alteraciones vegetativas: taquipnea, taquicardia, diaforesis, palidez cutánea, incontinencia de esfÍnteres, hipo e hipertensión, siendo más frecuente la hipertensión.

En algunas ocasiones acaece la muerte por colapso cardiovascular, pero no se han descrito disfunciones cardíacas específicas tales como bloqueos, atrofias o fallo cardíaco congestivo. El nivel de conciencia varía desde el estado de alerta con obnubilación y mutismo hasta el estupor y coma. El EEG puede ser normal o mostrar anomalías específicas como enlentecimiento generalizado de las ondas sin signos focales. La TAC, y el LCR son normales. El estudio necrópsico no proporciona hallazgos significativos. Raramente se describen otros síntomas como: alteración de reflejos osteotendinosos, Babinski positivo, opistótonos, convulsiones generalizadas, movimientos involuntarios de tipo coreiforme, temblores o crisis oculógiras. La rabdomiolisis secundaria a la hiperpirexia y a la rigidez muscular, con cifras de CPK por encima de 10.000 U/L aparece en uno de cada tres enfermos En casos de rabdomiolisis severas, la biopsia muscular muestra vacuolización del sarcolema. La electromiografía muestra un trazado neuropático con latencias distales prolongadas y velocidades de conducción motoras disminuidas.

El fallo renal aparece hasta en un 30% de los casos y empeora el pronóstico del cuadro⁵⁵; es debido a que la mioglobinuria induce a una necrosis aguda tubular y a la deshidratación secundaria a la intensa diaforesis.
 

Para el diagnóstico del SNM el cuadro clínico debe cumplir bien los tres criterios diagnósticos mayores o bien dos criterios mayores establecidos y cuatro menores establecidos por Levenson⁵⁶(Tabla 14)siempre que el diagnóstico sea congruente con la historia clínica.

Criterios mayores: fiebre, rigidez muscular, elevación de la CPK

Criterios menores: Taquicardia, anormalidad de la tensión arterial, taquipnea, alteración de la conciencia, diaforesis, leucocitosis.

No todos los autores coinciden en que la elevación de la CPK sea un criterio mayor. Pope y cols. diseñaron otros criterios diagnósticos, de forma que la aparición de los tres sería necesaria para la confirmación del síndrome (tabla 15):

-Hipertermia: temperatura oral al menos de 37.5ºC en ausencia de etiología conocida.

-Síntomas extrapiramidales severos caracterizados por uno o más de los siguientes:rigidez muscular en tubo de plomo, signo de rueda dentada, sialorrea, crisis oculógiras, opistótonos, trismus, disfagia, movimientos coreiformes o disquinéticos, marcha festinante y posturas de flexo-extensión.

-Disfunción autonómica caracterizada por dos o más de los siguientes síntomas: hipertensión arterial (incremento de al menos 20 mm de Hg de presión diastólica sobre la basal), taquicardia (al menos 30 latidos/min sobre la basal) taquipnea (al menos 25 respiraciones/min sobre la basal), diaforesis profusa e incontinencia de esfínteres. 
 

Aunque los datos de laboratorio pueden ayudar a confirmar el diagnóstico de SNM, no existe ningún dato analítico patognomónico de este proceso.

Es frecuente encontrar elevaciones de la isoenzima muscular de la CPK que pueden ser leves o importantes. Las elevaciones leves son inespecíficas , ya que esta enzima se eleva con traumatismos musculares, con el ejercicio, alcoholismo etc. En el caso del SNM la elevación es secundaria a la rabdomiolisis, y vuelve a los valores normales una vez resuelto el síndrome. Aparece leucocitosis entre 10.000 y 20.000/mm³, hiper o hiponatremia, descenso de las concentraciones séricas de Fe⁺⁺, Ca⁺⁺ y de Mg⁺, trombocitosis y elevación de la fosfatasa alcalina. Estos valores vuelven a la normalidad tras la resolución del síndrome.

En el análisis de orina se detecta proteinuria y mioglobinuria^45-46.
 

Puesto que el SNM es un proceso potencialmente mortal, su sospecha requiere una intervención inmediata por parte del médico, pero también es importante que no se interrumpa la terapia cada vez que un paciente sometido a tratamiento neuroléptico desarrolle rigidez y un proceso febril.

El diagnóstico diferencial habrá que hacerlo con:

-La aparición de un proceso infeccioso del SNC en pacientes en tratamiento neuroléptico,en los cuales se pueden sumar los signos extrapiramidales secundarios a la medicación neuroléptica y los signos de la infección⁴⁵.

-La catatonía letal: puede ser similar al SNM. Los pacientes con este trastorno desarrollan excitación motora, obnubilación, rigidez, fiebre, taquicardia, diaforesis, presión arterial lábil. Si ya se ha comenzado el tratamiento neuroléptico puede ser difícil realizar el diagnóstico diferencial.

-El golpe de calor: es un trastorno potencialmente mortal que puede verse en pacientes tratados con neurolépticos. Muchos de los síntomas del golpe de calor son comunes con los del SNM, exceptuando que en éste la piel está caliente, seca, no hay sudoración y existe flacidez muscular.

-Hipertermia maligna: síndrome también, potencialmente fatal en el que se produce un hipermetabolismo muscular tras la administración de agentes anestésicos halogenados o relajantes musculares despolarizantes . En la Hipertermia Maligna (HM) existe rigidez de los músculos esqueléticos e incremento de la temperatura corporal hasta 43ºC.

Existen diferencias entre el SNM y la HM:

-En la HM existe una alteración muscular evidente

-La HM es un trastorno genético.

-La HM se asocia al uso de agentes anestésicos

-La HM se desarrolla en minutos

-La administración de curare y pancuronio en el SNM produce flacidez.

-Atropinismo: por sobredosis de anticolinérgicos puede originar somnolencia y elevación de la temperatura. La diaforesis y la inestabilidad autonómica no suelen aparecer⁵⁷ . 

-Habría que realizar también diagnóstico diferencial con: el síndrome serotoninérgico (que puede aparecer cuando se utilizan inhibidores de la monoamino-oxidasa (IMAO) y fluoxetina, o IMAO y L-triptófano, IMAO y tricíclicos), la toxicidad por litio, síndrome anticolinérgico central, estatus epiléptico, encefalopatía tóxica etc.
 

La primera medida terapéutica que debemos tomar es la supresión de la medicación neuroléptica; en segundo lugar las medidas de soporte que incluyen la disminución de la temperatura elevada mediante el empleo de medios físicos o farmacológicos. La hipotensión arterial, cuando se presenta, suele ser secundaria a la deshidratación; la reposición hídrica debe ser enérgica ya que un insuficiente volumen de líquidos contribuye a mantener una inestabilidad autonómica, acidosis, shock e insuficiencia renal. Debe ser suficiente para compensar la gran pérdida de volumen intravascular consecuencia de la profunda diaforesis. La infusión de dopamina se ha mostrado ineficaz debido al bloqueo de los receptores vasculares y cardíacos frente a los efectos habituales de éste fármaco. En caso de ser preciso el uso de drogas vasoactivas el fármaco de elección sería la noradrenalina.

La monitorización de las funciones respiratoria, cardíaca y renal es aconsejable y se puede precisar el apoyo ventilatorio y el empleo de diálisis en ocasiones es necesario debido a la insuficiencia renal, aunque se debe tener presente que los neurolépticos no son drogas dializables debido a su fuerte unión a las proteinas sanguíneas⁵⁵ 

Se debe vigilar estrechamente la intercurrencia de una infección sobreañadida.

La administración de heparina de bajo peso molecular está indicada para prevenir las complicaciones tromboembólicas del paciente encamado

En muchos casos el tratamiento de soporte es suficiente y el síndrome tiende a evolucionar espontáneamente hacia la curación sin secuelas , pero la letalidad potencial del síndrome ha hecho que muchos investigadores estudiaran la posibilidad de un tratamiento activo. Entre los compuestos farmacológicos usados encontramos:

-Los anticolinérgicos: fueron los primeros utilizados con el fin de prevenir y tratar los síntomas extrapiramidales secundarios a la administración de los neurolépticos. Los resultados son discutibles, pero incapaces de prevenir la aparición y modificar la evolución del síndrome una vez instaurado, lo que ha conducido a su abandono.

Puesto que el SNM resulta de un bloqueo dopaminérgico a nivel del SNC, el empleo de sustancias que estimulen la trasmisión dopaminérgica tales como la Amantadina y L-Dopa han sido utilizados con resultados variables; el uso de agonistas de los receptores dopaminérgicos tipo 2 tales como la Bromocriptina, parece más eficaz que la actuación a nivel presináptico de los fármacos anteriores; la bromocriptina logra disminución de la rigidez, la obnubilación, el temblor, la temperatura corporal y la normalización de la presión sanguínea en unos días. La dosis de bromocriptina es de 2.5 mg cada 8-12 horas al inicio del tratamiento, por vía intravenosa, y dosis de mantenimiento que oscilan entre 10-20 mgr/8 horas por vía oral. Como efectos secundarios, la hipotensión arterial y la aparición de náuseas son frecuentes.

-El Dantroleno sódico, derivado de la hidantoína, es un relajante de la musculatura esquelética de acción directa (periférica), que constituye tratamiento de elección en la hiperetrtmia maligna, ha demostrado su utilidad en el SNM logrando una rápida disminución de la rigidez muscular, temperatura corporal, consumo de oxígeno y niveles séricos de CPK. Las dosis de administarción oscilan entre 0.8-4 mg/kg/día en dosis repartidas cada 6 horas sin sobrepasar los 10 mgr /kg, da da la toxicidad hepática cuando esta dosis es superada.

-Las Benzodiacepinas por disminuir la ansiedad, la agitación y descender la hiperactividad adrenérgica son esenciales para prevenir el agotamiento físico.

-La Clozapina: antipsicótico con mayor acción sobre los receptores dopaminérgicos tipo 4, se utiliza para restaurar la medicación neuroléptica^45-51

La terapia electroconvulsiva ha sido útil para invertir algunos signos del SNM en pacientes refractarios a tratamiento⁵⁸
 

Una vez suspendida la medicación neuroléptica e iniciado el tratamiento de soporte, el curso natural de la enfermedad es hacia la mejoría, con fluctuaciones en la clínica y en los datos analíticos.

Entre las complicaciones descritas podemos citar como más frecuentes.

-Insuficiencia renal aguda secundaria a la rabdomiolisis y a la mioglobinuria.

-Fallo respiratorio agudo secundario a neumonía, embolismo pulmonar, broncoaspiración, SDRA, neumotórax o neumomediastino.

Complicaciones tales como fallo hepático, fallo cardíaco, convulsiones, coagulación intravascular diseminada aparecen con menor frecuencia pero ensombrecen el pronóstico.

La mortalidad en décadas pasadas era del 20-30%. Esta cifra ha descendido de forma considerable; entre los factores que han contribuido al descenso destacaremos la familiaridad que en la actualidad tiene el SNM entre los clínicos, así como la indicación del tratamiento hospitalario.

Las causas de muerte más frecuentes son: fallo cardíaco, neumonía, embolismo pulmonar, sepsis, y fallo hepato-renal⁴⁵
 

Al desaparecer la sintomatología nos preguntamos cuándo y cómo reanudar el tratamiento farmacológico. La mayoría de los autores están de acuerdo en que las recidivas se deben a una instauración precoz de los neurolépticos; éstos no deben ser utilizados durante las dos semanas siguientes a la resolución clínica del SNM. La utilización de neurolépticos de escasa potencia, a dosis bajas y la asociación de medicación antiparkinsoniana o terapia anticonvulsiva han sido algunas de las recomendaciones para la prevención del síndrome. En pacientes que hayan experimentado reacciones extrapiramidales con tratamientos neurolépticos previos, el tratamiento debe instaurarse con suma precaución