1. INTOXICACIÓN POR PARACETAMOL

El paracetamol o acetaminofeno (n-acetil-para-aminofenol) es un derivado del paraaminofenol al igual que la fenacetina, manteniendo, como ésta, un efecto antipirético y analgésico, pero sin apenas efecto antiinflamatorio, a diferencia del ácido acetil salicílico. El acetaminofeno tiene menos toxicidad total que la fenacetina, por eso se le prefiere. Además, el acetaminofeno es el metabolito activo de la fenacetina pero, al contrario que ésta, causa nefrotoxicidad más raramente y no causa metahemoglobinemia ni anemia hemolítica. A diferencia de la aspirina, el paracetamol no posee efecto lesivo sobre la barrera mucosa del tracto gastrointestinal, no produce disfunción plaquetaria, posee mayor rango terapéutico y no ha sido implicado con la misma frecuencia con el síndrome de Reye .

En España es posible encontrar este principio activo en distintas presentaciones, tanto vía oral como combinados con otros fármacos.

El acetaminofeno es un ácido débil y tiene un pKa de 9.5 debido a su grupo hidroxilo aromático. La absorción digestiva (oral y rectal) es rápida consiguiéndose niveles terapéuticos (10-20 microg/Kg) y efecto clínico entre 30 min. y 2 horas después de una dosis (10-15 mg/Kg cada 4 horas). El volumen de distribución es 0.9-1 L/Kg, y la unión a proteínas transportadoras es prácticamente insignificante. La eliminación, vía urinaria tras su metabolización en gran parte en el hígado, muestra una cinética de primer orden, con una vida media de 2-4 horas, alargándose en niños, ancianos y en pacientes con disfunción hepática. Los efectos clínicos persisten 3-4 horas después de ingerir la dosis terapéutica .

1. 2. METABOLIZACION Y TOXICIDAD

El acetaminofeno es metabolizado en el hígado tras su ingestión primariamente mediante conjugación de su grupo parahidroxilo con sulfatos y ácido glucurónico hasta en un 90 % del total del fármaco. Sin embargo, ni el acetaminofeno ni sus conjugados presentan toxicidad y no poseen ninguna actividad farmacológica. Por esta razón el paracetamol es un fármaco muy seguro cuando es consumido a las dosis terapéuticas. En adultos, la vía de conjugación principal es la glucuronización, mientras que en niños hasta los 12 años es la sulfatación. Las formas conjugadas, finalmente, son eliminadas por la orina.

Un 5 % del total consumido es convertido en metabolito activo por el sistema de oxidación del citocromo P-450 que se encuentra presente en las células hepáticas, dando lugar a la N-acetil-para-benzoquinoneimina (NAPBQ). Dosis normales de paracetamol, la pequeña cantidad de metabolito activo producido es detoxicada mediante conjugación preferente con glutation reducido y eliminada en la orina como conjugados no tóxicos de cisteína y ácido mercaptúrico. En el paciente sobredosificado, la cantidad de metabolito activo formada por la vía del citocromo P-450 se ve incrementada por las grandes cantidades totales de fármaco ofrecidas al hígado. Cuando el aumento es lo suficientemente importante como para disminuir el glutation un 70 % ó más, y éste no es adecuadamente regenerado, la NAPBQ no podrá ser detoxicada totalmente por esta vía , produciéndose el enlace covalente entre el tóxico y las proteínas macromoleculares de la célula, por lo que aromatiza a los elementos donadores de electrones celulares, produciendo necrosis hepatocelular.
Otra pequeña fracción del 5 % del acetaminofeno es eliminada directamente por vía renal sin sufrir cambio alguno, ni conjugación ni oxidación.

La dosis requerida para producir toxicidad es desconocida, pues ésta varía en función de la actividad del citocromo P-450 (variable entre personas), cantidad de glutation, y su capacidad de regeneración. Sin embargo, en varios estudios retrospectivos se sugiere que puede existir toxicidad con dosis únicas superiores a 250 mg/Kg de peso , pero se prefiere aceptar una dosis menor para definir el riesgo de toxicidad, quedando ésta en una sola dosis de 7,5 g o más en adultos o, 140-150 mg/Kg en niños .

La toxicidad hepática puede presentarse, aunque ya de forma muy poco frecuente durante la ingestión crónica de dosis terapéuticas de paracetamol, sobre todo en pacientes alcohólicos , pero esta afirmación está muy discutida y se desconoce qué cantidad y que frecuencia en la dosis podría dar lugar a este tipo de toxicidad.

También parece ser que, tratamientos previos con productos y enzimas inductores del citocromo P-450, como pueden se los barbitúricos y la difenhidramina entre otros, pueden incrementar la formación del metabolito activo NAPBQ .

Existen otros tipos de toxicidad, mucho menos frecuentes y/o banales, cuyo mecanismo de producción es desconocido en la mayoría de los casos e incluso es dudoso que puedan estar relacionados con la toxicidad directa que pueda producir el acetaminofeno. Éstas son las formas atípicas :

• Reacciones de hipersensibilidad como urticaria u otros tipos de erupción cutánea, angioedema, edema laríngeo o broncoconstricción son extremadamente raros .
• La insuficiencia renal crónica asociada a altas dosis del fármaco es cuestionable.
• La hepatotoxicidad no dosis-dependiente (idiosincrasia) ha sido descrita en dos ocasiones en la literatura médica.
• También raro, el fracaso renal agudo tras una sobredosis del fármaco sin aparecer fracaso hepático, aunque suele recuperarse en pocas semanas .
• Asimismo puede aparecer pancreatitis, incluso necrohemorrágica . 
• Necrosis miocárdica difusa, en casos fatales. Arritmias. Miocardiopatías. Anormalidades en el ECG .
• Coma no hepático .
• Acidosis metabólica 17 
• Fallo multisistémico (Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica).
• Metahemoglobinemia .
• Anemia hemolítica 18 .

1. 3. CLINICA 

El primer caso de lesión hepática asociado a ingesta de paracetamol fue descrito por Davidson en Gran Bretaña en 1966 . Este caso fue seguido de varios comunicados adicionales que describían un pequeño número de casos en los cuatro años siguientes. A partir de 1970 se comienzan a comunicar grandes series de pacientes, pero hasta 1975 sólo había un caso publicado de hepatotoxicidad lo cual se explica por que probablemente existía un fallo en el diagnóstico correcto de estas ingestiones. La importancia de un correcto diagnóstico precoz de una intoxicación por acetaminofeno radica en que se encuentra entre el tipo de intoxicaciones más frecuentes que producen un aumento de la morbimortalidad y, porque este diagnóstico puede verse dificultado por el hecho de que los primeros síntomas de sobredosis pueden no aparecer hasta más allá de 48 horas después de la ingestión.

La intoxicación suele ocurrir dentro de distintos contextos, siendo el más frecuente con enorme diferencia sobre el resto la ingestión intencionada aguda en grandes dosis con fines suicidas . También se ha descrito la ingestión accidental, y la coingestión de grandes dosis, no intencionada, con fármacos opiáceos como el propoxifeno o la codeína. Otras formas de sobredosificación son el cálculo erróneo de la dosis, excesiva automedicación por parte del enfermo, el uso de fórmulas de adultos para niños u otros errores en el reconocimiento de las distintas formas de presentación del medicamento o, incluso, la adulteración del producto .

La intoxicación por paracetamol produce un cuadro clínico dominado ante todo por el desarrollo de una insuficiencia hepática por necrosis. Este cuadro puede ser dividido en cuatro etapas clínicas bien diferenciadas según el intervalo de tiempo que transcurre desde el momento de ingestión 3  : 

1. El estadio I es generalmente un periodo latente. Se considera entre las 0 y 24 horas tras la ingestión. Los enfermos suelen encontrarse completamente asintomáticos pero también es habitual la aparición de náuseas, vómitos y malestar general, que pueden acompañarse de palidez y sudoración. Además, puede comenzar a existir un indicador sensible del comienzo de lesión hepática como son los niveles de gamma-glutamiltranspeptidasa. Otros estudios de laboratorio aún permanecerán en sus niveles normales. Se han descrito en este periodo la aparición de coma y acidosis metabólica, pero estos hallazgos son infrecuentes y se pueden encontrar otras causas que expliquen su desarrollo ; esto sólo puede ser atribuido a ingestión de paracetamol cuando los niveles en sangre estén muy elevados y se hallan descartado otras causas. No existe, de todas formas, correlación alguna entre la aparición de síntomas menores en un principio y el desarrollo posterior de una mayor o menor lesión hepática, sino más bien parece un proceso idiosincrásico. 

2. Los síntomas durante el estadio II (entre las 24 y 48 horas post-ingestión) suponen el comienzo de la hepatotoxicidad, son típicos de hepatitis e incluyen dolor en hipocondrio derecho, náuseas, cansancio y malestar general. En la exploración física a menudo se palpa hepatomegalia. La elevación de las transaminasas comienza entre las 24 y 36 horas, pero en algunos casos puede ocurrir a las 16 horas o antes. En los estudios de laboratorio la bilirrubina y el tiempo de protrombina son normales o se encuentran ligeramente elevados. 

Marcadas elevaciones de niveles de transaminasas, mayores de 1000 UI/L en las primeras 24 horas, o una bilirrubina o un tiempo de protrombina en las primeras 36 horas sugieren que el tiempo de ingestión es previo al mencionado. 

Las complicaciones se relacionan directamente con el grado de disfunción hepática, y pueden aparecer hipoglucemia, encefalopatía hepática, alteraciones de la coagulación o acidosis, aunque estas alteraciones son propias de la fase III ; estos problemas no suelen aparecer en las primeras 48 horas, y el fallecimiento del paciente en la fase II es raro. Puede aumentar la uremia, pero en presencia de fracaso hepático los valores pueden ser normales, por disminución de la síntesis. Puede aparecer también fallo renal, aunque suele ser posterior a la aparición de la hepatopatía.

3. El estadio III es la fase de mayor lesión hepática. Comprende el tiempo transcurrido entre las 48 y 96 horas tras la ingesta. Los marcadores de fallo hepático se hacen más evidentes. Sin embargo, cuando el tratamiento ha sido exitoso el pico de transaminasas puede ocurrir antes. El fallecimiento ocurre de tres a siete días tras la ingestión y se produce por alteraciones metabólicas intratables, complicaciones secundarias como edema cerebral y arritmias, o hemorragia por coagulopatía, a lo que se puede sumar fracaso renal agudo. El fracaso renal anúrico u oligúrico suele deberse a necrosis tubular aguda y con frecuencia se acompaña de dolor en flancos. Aunque el fallo renal sea severo, éste también es casi siempre reversible. La gran mayoría de pacientes se recuperará completamente.

4. Durante el estadio IV el hígado se regenera si suficientes hepatocitos permanecen viables y el paciente sobrevive. Comprende el periodo entre el cuarto día y las 2 semanas. La recuperación es a menudo completa en 5-6 días en pacientes poco afectados, pero si la toxicidad ha sido importante, la recuperación se prolonga dos semanas o más. Existen, sin embargo, pacientes en los cuales persisten de forma crónica algunas alteraciones hepáticas.

1. 4. DIAGNOSTICO Y PRONOSTICO

En la mayoría de los casos el propio paciente acude a un servicio de Urgencias, dando a conocer cuál o cuáles son los fármacos consumidos, e indicando la cantidad y el momento de ingestión..

Para comenzar un tratamiento se debe tomar como punto guía el nomograma adaptado de Rumack por tanto, se deben tomar determinaciones de niveles de acetaminofeno en plasma y comenzar el tratamiento oportuno antidótico, a partir de las cuatro horas tras la ingesta en caso de que aquellos se encuentren por encima de la línea del nomograma : éstos son 150 mg/L a las 4 horas, y 30 mg/L a las 12 horas. Evidentemente la determinación del riesgo de toxicidad no sólo depende de los niveles plasmáticos, sino también de otros factores imposible de conocer como son el estado y regeneración del glutation de esa persona, la actividad del citocromo P450 y de la formación de NAPBQ.

En caso de duda acerca del momento de la intoxicación, siempre se debe colocar, para su aplicación en el nomograma, el valor del nivel plasmático lo más retrasado posible, de forma que ésta será una actitud en la que se comenzará tratamiento con el antídoto con más probabilidad.

La determinación seriada de niveles plasmáticos puede ayudar también a determinar aproximadamente en qué momento post-ingestión nos encontramos. En caso de que el paciente haya superado el pico plasmático y los niveles estén descendiendo esto significa que hay que comenzar el tratamiento lo más rápidamente posible , sobre todo cuando el paciente ha tomado un producto de mayor vida media, debiendo entonces alargar la pauta de tratamiento .

Pero la línea de tratamiento habitual puede modificarse. En pacientes alcohólicos puede existir riesgo con concentraciones menores de paracetamol, pues tanto el glutation hepático como plasmático se encuentra en niveles menores, produciendo además nefrotoxicidad en un gran número de pacientes con concentraciones plasmáticas superiores a 200 mg/L . En este tipo de enfermo el nomograma bajará hasta 100 mg/L a las 4 horas y 15 mg/L a las 15 horas. Además puede existir mayor predisposición a la toxicidad si existe otra agresión hepática, ya sea viral, tóxica o farmacológica.

En pacientes que toman fármacos inductores del citocromo P450 , como pueden ser los anticonvulsivantes, isoniacida, griseofulvina, tolbutamida e hipnótico-sedantes, puede existir un riesgo mayor de lesión hepática , por lo que se recomienda comenzar tratamiento con concentraciones plasmáticas a partir de 100 mg/L 10 .

En pacientes con desórdenes metabólicos (malnutridos, anorexia nerviosa,..), el acúmulo de glutation se depleciona y se han publicado casos de lesión hepática tras ingerir dosis discretas de paracetamol o después de múltiples dosis importantes . También se debe comenzar tratamiento a partir de la línea 100 del nomograma a las 4 horas .

También existen casos de lesión hepática después de múltiples sobredosis, mientras una sola dosis igual no produce lesión . En estos casos, la línea de tratamiento del nomograma no es apropiada y se debe considerar el tratamiento independientemente de la concentración.

En los enfermos que desarrollan lesión hepática severa deben tenerse en cuenta diversos factores pronósticos :

1. Alteraciones de la coagulación. Desde finales de la década de los 80 se ha descrito la importancia del alargamiento del tiempo de protrombina . Harrison y col. indican que un pico de tiempo de protrombina mayor de 180 en los cuatro primeros días post-ingestión sólo implica un 8 % de supervivencia, frente al 80 % de aquellos que no llegan a un tiempo mayor de 90.

2. Alteración del estado ácido-base. En aquellos enfermos con intoxicación severa el pH después de las 24 horas tras la sobredosis se relaciona con la supervivencia, apareciendo sólo un 15 % de supervivencia si el pH es menor de 7.30 .

3. Creatinina plasmática. La supervivencia cuando los valores son menores de 100 micromoles/L es del 65 %, bajando al 23 % cuando los niveles superan los 300 micromoles/L. Cuando se encuentran entre 100 y 300 la supervivencia se queda en el 40 % 28 .

4. Hipofosfatemia y fosfaturia . Tanto si existe lesión hepática como si no la hay, Jones observa que en la intoxicación por paracetamol se produce hipofosfatemia , de forma que este descenso de nivel se correlaciona con otros índices de severidad del envenenamiento por acetaminofeno.

5. Bilirrubina sérica. El pico plasmático se correlaciona con la supervivencia, ya que se asocia a fracaso hepático, como el edema cerebral y la hipotensión 32 . 
6. Edad y grado de encefalopatía al ingreso. Como es de esperar los pacientes jóvenes tienen mayor supervivencia que los ancianos. El grado de encefalopatía, además, se correlaciona con el grado de lesión hepática, y la mortalidad aumenta al 76 % en pacientes con grado IV 32 .

7. Hipoglucemia. Es reflejo de un severo fallo hepático. 

La hepatotoxicidad severa se ha definido como el ascenso de transaminasas mayor de 1000 U/L, y se presenta en mayor porcentaje de enfermos conforme éstos presentan mayor nivel pico sanguíneo, dependiendo también la mortalidad del tiempo de comienzo de infusión de N-acetilcisteina (NAC), siendo la muerte una complicación poco frecuente, sobre todo en pacientes que han recibido pautas de NAC oral o intravenoso.

En conjunto, la mortalidad global no supera el 2 %, aunque puede alcanzar el 47 % si ocurre fallo hepático.

1. 5. TRATAMIENTO

Inicialmente la toxicidad por acetaminofeno fue tratada con medidas de soporte solamente, pero a medida que aumentó la experiencia se probaron otras técnicas, como diuresis forzada, hemodiálisis y hemoperfusión con carbón, sin obtener beneficio. Incluso se llegó a abogar a favor de corticoides y antihistamínicos, sin resultado positivo. El BAL tampoco aportó resultados positivos y la penicilamina probablemente contribuyó a la nefrotoxicidad 4 .

De esta forma se llegó a la publicación en 1974 de artículos que indicaban sustancias regeneradoras del glutation (donantes de grupos sulfidrilo), como la L-cisteina, L-metionina, cisteamina y la N-acetilcisteina (NAC). En años posteriores se demostraría su utilidad clínica.

Los primeros pasos a dar en este tipo de enfermos es el tratamiento general de las intoxicaciones, ya ilustradas convenientemente al comienzo del capítulo de intoxicaciones. El lavado gástrico produce, según algunos estudios, un descenso medio del 39 % de la concentración de paracetamol en plasma 28 . El tratamiento con jarabe de ipecacuana produce una disminución demostrada en el área que queda bajo la curva del nomograma ; pero lo que parece mejor es el tratamiento con carbón activado, que reduce una media de 52 % la curva de concentración de paracetamol, siempre que se administre dentro de la primera hora post-ingesta. La indicación del carbón activado puede entrar en conflicto con la indicación de NAC oral. En España se preconiza el uso de NAC intravenoso (iv) actualmente, por lo que este problema se encuentra solucionado.

También se pueden utilizar catárticos y medidas de soporte como el mantenimiento del balance hídrico y electrolítico, administración de plasma si el tiempo de protrombina se alarga, y la administración de suero glucosado en importantes concentraciones si existe hipoglucemia. Deben evitarse asimismo los fármacos potencialmente hepatotóxicos. Además se debe ofrecer al enfermo el apoyo hemodinámico (fármacos vasopresores) necesario, y protección de vía aérea y conexión a ventilación mecánica si aparece insuficiencia respiratoria de cualquier causa o alteración del nivel de conciencia.
Esto conduce a considerar que, en caso de que exista alguna probabilidad de toxicidad hepática el enfermo debe ser cuidadosamente monitorizado (constantes habituales, función renal, hepática y nivel de conciencia) en una unidad de cuidados intensivos.

Sin embargo, el tratamiento que desde hace unos 20 años ha mejorado la supervivencia en mayor cuantía ha sido el antídoto por excelencia : la NAC., cuyo efecto reside, sobre todo, en la posibilidad de regeneración del glutation. 

Otro medicamento con este poder es la metionina. El mejor estudio sobre NAC ha sido un multicéntrico realizado en EEUU , concebido como un programa nacional, realizado entre 1976 y 1985. 4, 23. No se pudo incluir un grupo control porque ya fue considerado no ético. Por tanto se realizó como un ensayo abierto, entrando en el mismo todos los pacientes mayores de 12 años con historia confirmada o sospecha de ingestión aguda de 7.5 g. o más de paracetamol, y que había recibido una dosis inicial de NAC en las 24 horas siguientes a la ingestión, siguiendo o no el protocolo completo de 72 horas de NAC oral, tras una dosis de carga de 140 mg/Kg y un mantenimiento de 70 mg/Kg/4 horas de mantenimiento. El tratamiento se suspendía si aparecía encefalopatía hepática, pero no hay evidencia de que la NAC sea perjudicial en este caso. En este estudio se demostró la disminución en la mortalidad como resultado del tratamiento con NAC, que existía un menor daño o menor alteración de la función hepática en aquellos tratados con NAC, respecto de lo que cabría esperar si no se diese antídoto específico. Se valoró también el efecto del tiempo transcurrido entre la sobredosis y el inicio del tratamiento llegando a la conclusión de que la eficacia era mucho mayor si se empezaba en las ocho primeras horas.

Por tanto, la indicación de NAC se debe hacer lo más precoz posible 23, existiendo una disminución de la capacidad terapéutica a medida que la indicación se retrasa.

Los mecanismos de acción de la NAC incluyen tras su administración la repleción primaria mitocondrial y citosólica de los niveles de glutation deplecionados. Puede reparar la lesión oxidativa causada por la NAPBQ. Además, cuando se administra muchas tiempo después de la sobredosis, la NAC puede proteger de la lesión hepática por su acción sobre los neutrófilos y por restaurar el flujo de la microcirculación. Esto sugiere que la NAC es una droga con propiedades inotrópicas y un potente vasodilatador .

Existen varias pautas de tratamiento con NAC, una oral y 2 intravenosas 23. En estos estudios , que incluyen el Multicéntrico de EEUU, sólo se incluyen pacientes cuyo tratamiento comienza en las primeras 24 horas. Posteriormente las tres pautas son comparadas entre sí 28 . La indicación de NAC oral puede entrar en conflicto con la indicación concomitante de carbón activado ; algunos autores americanos preconizan la indicación precoz de carbón activado (en las primeras 4 horas), pues la indicación de NAC sigue siendo efectiva 8 horas tras la ingesta, comenzando después la pauta de antídoto por vía oral. Sin embargo también se ha comprobado que los pacientes no reciben un máximo beneficio , pues el vómito se induce con mayor facilidad con antídoto vía oral ; por eso se postula cada vez más el tratamiento intravenoso, hasta el punto de ser, actualmente, el tratamiento de elección.

Las pautas de tratamiento a elegir son : 

• Vía oral : dosis inicial de carga de 140 mg/Kg, seguida de 70 mg/Kg cada 4 horas un total de 17 dosis . En total 72 horas y 1330 mg/Kg 23 .
• Vía intravenosa : dosis inicial de 150 mg/Kg en 15 minutos. Posteriormente, 50 mg/Kg en 4 horas y, por último, 100 mg/Kg en 16 horas. En total, 20 horas y 15 minutos y, 300 mg/Kg 38 .
• Vía intravenosa : dosis inicial de 140 mg/Kg en una hora. Cuatro horas después se inician 12 dosis de mantenimiento de 70 mg/Kg en una hora cada 4 horas. En total 980 mg/Kg en 48 horas 39 .

También se sugiere incluso que las pautas de NAC oral 72 horas y NAC iv 48 horas son mejores que las pautas más cortas, aunque esto debe ser demostrado en estudios sin sesgos, específicamente diseñados para ello.

Se ha demostrado asimismo 42 que la NAC puede ser beneficiosa en el fallo hepático fulminante inducido por sobredosis de paracetamol, descubriendo diferencias en la mortalidad de los pacientes, a favor de aquellos que recibieron el antídoto.

La NAC iv, por otra parte, tiene sus efectos adversos, acaparando desde simples reacciones locales a cuadros anafilácticos (muy poco frecuentes), siendo éstos últimos más probables en la primera hora de tratamiento durante la fase de tratamiento de cebado (dosis de carga). Otros efectos adversos descritos, y que afectan de forma idiosincrásica a los enfermos son náuseas, flush, urticaria y prurito como los más comunes. Otros de mayor importancia son angioedema, broncoconstricción, SDRA, hipo e hipertensión, siendo estos muy raros 28 .

Por último, las indicaciones de tratamiento con NAC son fáciles de interpretar : se debe instaurar el tratamiento siempre que exista la menor duda de intoxicación por paracetamol con una dosis mayor de 7.5 g en un adulto o 150 mg/Kg en el niño. Algunos autores preconizan incluso persistir en el tratamiento iv más allá de 48 horas cuando la lesión hepática está instaurada 39, 43 .

A pesar de tener un grado de adsorción importante al carbón activado, el tratamiento de estos pacientes con hemoperfusión ha sido desplazado por el enorme valor de la NAC en el tratamiento de la intoxicación por paracetamol, y probablemente, además, no juegue un papel importante evitando el desarrollo de fracaso hepático fulminante .

Otra posibilidad terapéutica a valorar sería el transplante hepático ; por supuesto, los enfermos candidatos a este tratamiento serían los más graves, pero con ciertos reparos. Existe algún país, como Dinamarca, donde se ha desarrollado un Programa Nacional de Transplante Hepático en pacientes que desarrollan fallo fulminante tras intoxicación aguda por acetaminofén, pero no ha demostrado eficacia en cuanto al descenso de mortalidad en dichos enfermos.

Sin embargo existen algunas publicaciones, que demuestran una mejoría de la supervivencia en pacientes transplantados tras fallo hepático fulminante .
- Las indicaciones de transplante en estos enfermos son cuatro principalmente : pH menor de 7,30, tiempo de protrombina mayor de 100 segundos, creatinina sérica mayor de 300 microg/l (3 mg/dl) y encefalopatía hepática grado III ó mayor. 
- Las contraindicaciones son el edema cerebral con hipertensión endocraneal (mayor de 25 mm Hg), fallo hemodinámico con shock refractario al tratamiento con fármacos vasopresores e inotrópicos, sepsis y pancreatitis. Existe asimismo una contraindicación psiquiátrica en enfermos con historia clínica de repetidos intentos de suicidio por este u otros métodos.

1. 6. CASOS ESPECIALES: EMBARAZADAS Y NIÑOS

1.6.1. Mujer embarazada. 3 . 

La sobredosis produce un aumento de la morbimortalidad en feto y madre. La NAC es hepatoprotectora en la madre, y no hay evidencia de que sea perjudicial para el feto, por lo que se aconseja completar la pauta habitual de NAC en la madre.

1.6.2. Pacientes pediátricos. 4 .

En la intoxicación de niños menores de 9-12 años se ha demostrado una menor hepatotoxicidad para niveles altos de paracetamol (excepto en el recién nacido). Aunque se sabe que la predominancia de metabolitos cambia de sulfato a glucurónido entre los 9 y 12 años de edad, la relación de esto con la hepatotoxicidad no está clara. Además, se sabe que fármacos metabolizados por el sistema del citocromo P450 como la fenitoína y la isoniacida presentan una vida media más corta en el niño. También presentan respuesta terapéutica a más bajos niveles de paracetamol en plasma (7 microg/ml frente a 20 en el adulto), lo cual es difícil de explicar. La emesis es un factor favorecedor, pues los niños tienden al vómito más precozmente que el adulto en el curso de la intoxicación, lo cual disminuye el riesgo de hepatotoxicidad. En suma, todos estos factores provocan que los niños menores de 12 años tengan una incidencia de hepatotoxicidad cinco veces menor que el adulto.