2. INTOXICACIÓN POR SALICILATOS

El ácido acetil salicílico (AAS) continua siendo el analgésico antiinflamatorio y antipirético más usado a pesar de la aparición de nuevos fármacos siendo por dicho motivo por lo que se impone como modelo de intoxicación en este capítulo. En su uso crónico no produce tolerancia ni adicción. Posee efectos analgésicos, antipiréticos, neurológicos, respiratorios, sobre el equilibrio ácido-base, cardiovasculares, gastrointestinales, hepáticos, renales (uricosúricos), sobre la sangre y el metabolismo del tejido conectivo y endocrinos.

Presenta absorción rápida vía oral con valor pico máximo en plasma tras dos horas de la ingesta. ; se distribuye por casi todos los tejidos del organismo ; son excretados vía renal principalmente, dependiendo de la dosis y el pH urinario (como salicilato libre), viéndose favorecido por un pH alcalino.
 Los preparados más usados son el salicilato de sodio y el AAS. Otros son el salsalato, la salicilamida, el diflunisal, el salicilato de metilo y el ácido salicílico.
 El AAS es un ácido débil con un pKa 3,5 que, tras su absorción, se hidroliza rápidamente dando ácido salicílico, que en su mayor parte se encuentra en forma ionizada (99%). Su volumen de distribución es bajo, 0,15 l/Kg, y no es constante, pues depende de los niveles sanguíneos del fármaco, de la albuminemia y la existencia de otras drogas que se unen a la albúmina, pudiendo aumentar su volumen de distribución hasta más de 0,6 l/Kg. Los salicilatos se unen ampliamente a dos receptores de la albúmina ; uno se satura rápidamente y otro, de menor afinidad, se satura con mayor concentración plasmática. En el hígado sufren biotransformación resultando tres productos principales : ácido salicilúrico (conjugado con glicina), el glucurónido fenólico y el acil glucurónido, excretándose de esta forma junto a un 10% como ácido salicílico libre. Además una pequeña fracción se oxida a ácido gentísico que, al conjugarse con glicina, forma ácido gentisúrico.

Se elimina principalmente vía renal, dependiendo la excreción de salicilato libre de la dosis y el pH urinario y, aumentando con la dosis hasta que se saturan las vías de metabolización, por lo que pasa de una cinética de orden 1 (eliminación proporcional al nivel sérico) a una cinética de orden 0 (constante) ; un pH alcalino favorece también la eliminación, pues disminuye la reabsorción pasiva en túbulo distal porque aumenta la fracción ionizada del metabolito y difunde menos. Por tanto, la vida media varía entre 2 y 40 horas conforme aumenta la dosis de salicilato ingerido hasta la sobredosis aguda. Asimismo, un aumento de la diuresis aumenta también la eliminación, por aumento del filtrado glomerular.

Por otra parte, se conoce que atraviesan la placenta y pasan a leche materna, pero cruzan lentamente la barrera hematoencefálica (BHE).
Tanto en el feto como en enfermos hepáticos o renales, así como ancianos, hay un enlentecimiento de la excreción por su menor eliminación o la inmadurez de sus sistemas metabólicos  2,  4 .

2. 2. TIPOS DE INTOXICACION

• Congénita : por atravesar fácilmente la placenta, provocando tras el nacimiento niveles séricos elevados, hiperventilación y vómitos.
• Sobredosis terapéutica, bien intencionada, pero equivocada.
• Intoxicación accidental : sobre todo en edades entre 1 y 4 años. Cada vez se observa menos frecuentemente, por su presentación, cada vez más segura, y su menor uso, por su asociación al síndrome de Reye.
• Intoxicación no accidental : es una forma de maltrato al niño.
• Autointoxicación : con fines suicidas, sobre todo en pacientes depresivos.

- Salicilismo : los síntomas más frecuentemente asociados a la intoxicación por salicilatos son numerosos : temblor, sudoración profusa y enrojecimiento, extremidades calientes, cierto grado de hipoacusia, hiperventilación y náuseas y vómitos, por posible efecto directo gastrointestinal. Los mecanismos de producción de estos síntomas están discutidos, aunque la hiperpirexia se atribuye a un desacople de la fosforilación oxidativa. Otros hallazgos más infrecuentes son coma, hipoglucemia, hipopotasemia, retención de líquidos, edema pulmonar, SDRA, edema cerebral y fallo renal .

- Trastornos ácido-base : todos los pacientes con intoxicación por salicilatos presentan dos componentes : 1) por hiperventilación se produce alcalosis respiratoria ; 2) por el desacople en la fosforilación oxidativa se produce metabolismo anaerobio con resultado de acidosis metabólica (con anión GAP aumentado). Sin embargo, uno de los dos componentes tiende a predominar, siendo la edad del enfermo el factor más importante : en niños menores de cuatro años parece predominar el componente metabólico (acidemia) ; por el contrario, en niños mayores y adultos tiende a predominar el componente respiratorio (alcalemia). Otras veces no ocurre así, incluso ni siquiera se cumple habitualmente la secuencia ordenada postulada siempre, primero alcalosis y posteriormente acidosis, sino que puede aparecer acidemia directamente . Se ha propuesto además que los casos fatales presentan una presión parcial de CO2más alta, aunque no llega a ser estadísticamente significativa la diferencia, en contraposición a los estudios de Gabow 48 .

- Efectos sobre el sistema nervioso central (SNC) 4: la toxicidad del SNC se asocia con la aparición de acidemia ; por tanto, la aparición de un nivel de conciencia disminuido es más frecuente en niños. Esto se puede explicar porque, parece que en presencia de una atmósfera de acidemia se favorece el paso de salicilatos hacia el espacio intracelular, sobre todo en el cerebro, y esto se debe al estado no polar de las moléculas del fármaco en dicho ambiente. Pero también se han observado casos de disminución del nivel de conciencia en enfermos alcalémicos, aunque siempre en presencia de concentraciones muy altas de salicilatos en plasma. Las convulsiones y el edema cerebral aparecen de forma muy infrecuente.

- Retención de líquidos, edema pulmonar y fracaso renal agudo 4 : en los enfermos intoxicados por salicilatos existe un grado de deshidratación variable, debido a la hiperventilación, los vómitos y el sudor ; sin embargo, el balance hídrico positivo que se encuentra en estos enfermos es mayor del que cabría esperar, y la insuficiencia respiratoria puede estar presente antes de comenzar la sobrecarga hídrica terapéutica y forzar diuresis. Esto se debe a una retención de líquidos, cuyo mecanismo no es bien conocido. El edema pulmonar encontrado no es atribuible en gran número de casos a una causa cardiogénica ni sobrecarga de líquidos, pues aparecen con presiones capilares pulmonares normales ; la causa es un aumento de la permeabilidad vascular pulmonar, bien por efecto tóxico directo, o como efecto de la inhibición de la síntesis de prostaglandinas. Esta alteración de la permeabilidad vascular se asocia con la acidemia (con anión GAP elevado), disminución del nivel de conciencia y el hecho de tener antecedentes de tabaquismo y tratamiento crónico con otros fármacos. Por otro lado, también puede aparecer oliguria, aunque raramente por alteración glomerular o necrosis tubular aguda, sino más frecuentemente debido a la deshidratación (fracaso prerrenal). De todas formas es conocido que, simplemente con dosis terapéuticas de AAS, se han observado modificaciones significativas de la función renal (glomerular y tubular), con sedimento urinario alterado . 

- Púrpura : pueden aparecer hemorragias subconjuntivales así como petequias, más frecuentes en párpados, y que no suelen afectar tronco ni extremidades. Estos hallazgos no tienen ningún valor pronóstico.

- Fiebre : es más frecuente en niños, y parece deberse a desacople en la fosforilación oxidativa. La hipertermia en el adulto suele indicar un pronóstico sombrío. Se debe diferenciar de la hipertermia debida a la propia enfermedad por la que se prescribe el salicilato, y de aquella producida por otros fármacos consumidos simultáneamente, como neurolépticos (hipertermia maligna).

- Alteraciones electrolíticas : se puede encontrar con relativa frecuencia hipocalcemia e hipokalemia, con alteraciones en el ECG y neuromusculares . No se conoce el mecanismo de producción de estas anomalías.

- Hipoprotrombinemia y hemorragia gastrointestinal : son infrecuentes.

- Perforación gástrica.

- Parada cardiaca sin previo aviso, en casos graves, tras presentar convulsiones o arritmias.

Existe descrito un caso de infarto cerebral, aunque podría deberse a un hallazgo casual en el contexto de una intoxicación por salicilatos .

2. 4. DIAGNOSTICO

No suele ofrecer dificultad, pues es raro encontrar pacientes intoxicados con disminución del nivel de conciencia, y éstos suelen confesar el consumo del tóxico. Otras veces, en intoxicaciones accidentales en niños, intoxicación crónica terapéutica, o cuando asocian otros fármacos, depresores del SNC, no hay más remedio que basarse, en principio, en un diagnóstico de sospecha clínico, basado en los datos expuestos en el anterior apartado (2.3.) con el consiguiente retraso diagnóstico, y aumento de la morbimortalidad.

Los datos de laboratorio necesarios son un hemograma y bioquímica completos, incluyendo osmolaridad sérica, calcio, CPK (rabdomiolisis), niveles de salicilatos y paracetamol, gasometría arterial y coagulación ; generalmente tanto la coagulación como el recuento plaquetario no se afectan. Pedir además sedimento de orina, ECG (por las alteraciones electrolíticas), Rx Tórax (SDRA) y tacto rectal (hemorragia digestiva). Si existe disminución del nivel de conciencia, se debe analizar el LCR.

Pero lo que da el diagnóstico de certeza es la determinación de niveles de salicilatos en plasma, mediante test específicos : 

• de forma cualitativa ; existen varias técnicas, como el método colorimétrico .
• de forma cuantitativa ; mediante test realizado por cromatografía líquida de alta resolución.

 Los niveles aceptados de salicilatos, generalmente como asociados a toxicidad clínica son 30 mg/dl.

2. 5. CRITERIOS DE GRAVEDAD

 No es frecuente encontrar casos de intoxicación grave por salicilatos (mayor de 70 mg/dl). La mortalidad global de las intoxicaciones por salicilatos es realmente baja 47 y se asocia con la edad mayor de 70 años, aparición de coma, hipertermia, edema pulmonar y acidemia 54 .

Sin embargo, no hay consenso sobre los factores más fiables en el pronóstico de gravedad. ¿ Es la situación clínica o el nivel sérico de salicilatos ? 

Realmente hay que tener en cuenta ambos factores, aunque tenga mayor importancia, quizá, la valoración del estado clínico. 

Los datos aportados durante los años 60, tras la configuración del nomograma de Done gozaron de gran popularidad ; éste, intenta correlacionar el tiempo transcurrido desde la ingestión, con los niveles del tóxico para predecir cuáles serán los enfermos asintomáticos y los, leve, moderada y severamente intoxicados. Los datos indican que el uso del nomograma puede tener valor en niños pequeños, y en adultos, tras las primeras 6 horas de ingestión aunque otros estudios revelan que tiende a exagerar la gravedad a los pacientes más afectados 55 , por lo que la utilidad del nomograma se encuentra en entredicho.

2. 6. TRATAMIENTO

Por desgracia no existe un tratamiento específico, antidótico, para la intoxicación aguda por salicilatos. Por tanto el tratamiento se basará en las distintas medidas generales de las intoxicaciones, con algunos puntos importantes que reseñar. De la misma manera, debe tenerse en cuenta la necesidad de un tratamiento de soporte en aquellos enfermos más afectados (gravedad moderada o severa). En caso de precisarlo, debe de aislarse vía aérea y comenzar ventilación mecánica en enfermos en coma, shock o distress respiratorio del adulto. Si la hipotensión es rebelde tras tratamiento con fluidos se debe comenzar tratamiento con fármacos vasopresores. En caso de aparecer hipertermia se deben usar medios físicos contundentes para su control. Si existe tetania se debe normalizar la calcemia. Asimismo, se debe tratar con énfasis la aparición de hipokalemia. En caso de existir hipoprotrombinemia se debe administrar vitamina K. Si, por último, el paciente presenta crisis convulsivas se puede comenzar pauta con benzodiacepinas, fenitoína o barbitúricos
 El tratamiento en sí, de la intoxicación, puede dividirse en dos componentes :

2. 6. 1. Disminución de la absorción del tóxico.

- Lavado de la piel y retirar ropas en caso (poco frecuente) de intoxicación percutánea.

- Lavado gástrico : se debe realizar en todos los pacientes siempre que no hayan transcurrido más de 8 horas, incluso hasta 12 horas si son preparados de protección entérica. No se deben utilizar, por el contrario, álcalis para diluir el fármaco. También se puede emplear, sobre todo en el medio extrahospitalario, el jarabe de ipecacuana.

- Carbón activado : se debe realizar tratamiento adsorbente en todos los enfermos, a las dosis habituales. Es preferible realizarlo dentro de las dos primeras post-ingestión, sin embargo puede administrarse más tardíamente e incluso, se postula que en infecciones moderadas y severas puede administrarse varias dosis repetidas de carbón activado, pues parece aumentar la eliminación .

2. 6. 2. Aumento de la eliminación del tóxico.

- Catárticos : sobre todo se indican en pacientes con intoxicación moderada y severa, pero se aconseja su uso también en intoxicaciones leves.

- Diuresis forzada alcalina con bicarbonato sódico. El fundamento de la alcalinización del medio interno y la orina es conseguir una mayor fracción ionizada del fármaco, por lo que éste difundirá menos hacia el espacio intracelular y en el túbulo renal tenderá a no ser reabsorbido. Por otro lado, el hecho de provocar un aumento de la diuresis también provocará un aumento de la filtración glomerular y, por lo tanto, de la eliminación del tóxico. Sin embargo, la sobrecarga hídrica puede suponer un importante trastorno para pacientes vulnerables (sobre todo ancianos y cardiópatas), pudiendo favorecer el edema de pulmón y cerebral, y la hipocalcemia, antes de comenzar a forzar diuresis con fármacos como furosemida. También se pueden producir alteraciones electrolíticas cono hipokalemia, aumentando el riesgo de arritmias cardiacas. Se debe tener en cuenta que los pacientes suelen acusar un grado variable de deshidratación, por lo que suelen realizar un balance hídrico positivo en principio (entre 2 y 4 litros), antes de comenzar una diuresis importante. Aunque existen recomendaciones para conseguir diuresis mayores de 500 ml/h esto puede resultar peligroso, y parece ser suficiente conseguir 2-3 ml/Kg/h, siempre intentando un balance hídrico equilibrado, utilizando diuréticos de asa (furosemida) si fuese necesario. Este tratamiento se debe combinar con alcalinización urinaria, aunque en caso de contraindicación de sobrecarga hídrica se puede realizar diuresis alcalina, sin sobrecarga hídrica, que sería el método de elección en ancianos, cardiópatas o con edema de pulmón. El tratamiento completo se indica en adultos con niveles de salicilatos mayor de 50 mg/dl o, en el caso de los niños, más de 35 mg/dl, por su mayor tendencia a la acidemia, que presenten alteración del nivel de conciencia, fallo respiratorio, cardiaco o renal 47 . El objetivo es conseguir un pH urinario entre 7.5 y 8, sin que el pH plasmático no supere 7.5, pues niveles superiores dificultan la liberación de oxígeno hacia los tejidos.. Para ello se administra un bolo de bicarbonato sódico 1-2 meq/Kg, seguido de una perfusión de 500 ml de suero glucosado al 5 % con 1-2 meq/Kg de bicarbonato sódico a 100-200 ml/h durante 4-6 horas. Se contraindica el uso de acetazolamida, porque puede provocar acidosis metabólica .

- Técnicas de diálisis : indicadas por las características de la cinética de los salicilatos. La diálisis peritoneal es poco efectiva, y la hemoperfusión con carbón es tan efectiva como la hemodiálisis, sólo que no permite un adecuado control hidroelectrolítico, por lo que la mejor técnica es ésta última. Se indica en enfermos con niveles séricos de salicilatos de 160 mg/dl, o de 130 mg/dl tras 6 horas de la ingesta 57 , independientemente de la clínica que presente, aunque normalmente es necesario realizarla con niveles menores de 80 e, incluso, 50 mg/dl si asocian mala respuesta clínica, o bien, no responden ante otras pautas (diuresis forzada alcalina). La hemodiálisis es fundamental en pacientes que presentan SDRA, fallo renal oligúrico y acidosis sin respuesta a otros tratamientos.

Se postula el tratamiento con glicina oral o N-glicilglicina, con resultados prometedores, aunque se trata de una posibilidad terapéutica en la que la experiencia es aún muy limitada .