5. FENITOÍNA Y OTROS ANTICONVULSIVANTES.
 

La fenitoína fue sintetizada en 1908 por Bilz, pero su actividad anticonvulsivante no fue descubierta hasta 1938. Desde entonces es el fármaco más utilizado para el tratamiento de las convulsiones, estando indicada en las crisis tonicoclónicas generalizadas, crisis parciales, convulsiones focales y neuralgia del trigémino. Aunque químicamente esta relacionada con los barbitúricos, no pertenece a esa clase de fármacos. La fenitoina tiene también propiedades antiarritmicas tipo IB y fue el antiarrítmico de elección en la intoxicación digitálica antes de la utilización de los fragmentos Fab ⁸⁶.

5.1.1. Farmacología y farmacocinética.

La fenitoína es un ácido débil con un pKa de 8.3,soluble solo en medio alcalino, por lo que las formulaciones parenterales deben ser preparadas en propilenglicol; las formas solubles precipitan en medio ácido pero pueden ser diluídas en suero fisiológico (pH 5.0) si se administra inmediatamente. Ya que la fenitoína es soluble en medio alcalino, su absorción en un medio ácido como el estómago es muy baja, absorbiendose fundamentalmente en el duodeno. Los niveles pico se alcanzan de dos a ocho horas despues de la administración de una dosis oral. En los casos de intoxicación, la absorción puede mantenerse hasta 7 dias despues, debido a la disminución del vaciamiento gástrico y a la formación de farmacobezoar ⁸⁷.

El 90% de la fenitoína absorbida se une a las proteinas plasmáticas, principalmente a la albúmina; aunque esto es muy variable, y por lo tanto la concentración de fármaco libre varía de una persona a otra. La fenitoína tiene un volumen de distribución de 0,6 L/Kg, una vez absorbida se encuentra en gran parte en forma no ionizada, siendo muy liposoluble por lo que difunde fácilmente dentro de todos los tejidos incluyendo el SNC (fundamentalmente el tronco del encefalo y el cerebelo).

El 90% de la fenitoína se metaboliza a nivel del sistema enzimático microsomial hepático. El principal metabolito, es un derivado parahidroxifenilo que es inactivo. Seguidamente, los metabolitos sufre un proceso de glucuronoconjugación siendo excretados por la bilis y posteriormente por la orina. 

Existe una alta variabilidad genetica en la tasa de metabolizacion de este fármaco. Generalmente, los niños lo metabolizan rápidamente, y por lo tanto su vida media es más corta que en los adultos. En estos últimos, la vida media de la fenitoína es de 22 horas. Aunque esto es extraordinariamente variable, con un rango entre 4 horas y varios dias. Esto puede ser debido a disfunción hepática, inducción enzimatica o factores genéticos. Cuando los niveles séricos de fenitoína se acercan a valores tóxicos, la vida media se alarga. Esto se debe a que el mecanismo de eliminación de la fenitoína cambia. Así, cuando su concentración plasmática es de menos de 10 microgr/ml, la eliminación es exponencial (de primer orden). Mientras que si las concentraciones son más elevadas, la eliminación depende de la dosis y la vida media plasmática aumenta con la concentración, tal vez debido a que la reacción de hidroxilación se aproxima a la saturación o es inhibida por los metabolitos ⁸⁸. 

Los efectos anticonvulsivantes de la fenitoína se consiguen con niveles plasmáticos de 10 a 20 microgr/ml. Esto se alcanza a los 45-60 min. de la administración intravenosa de una dosis de carga de 15 a 20 mg/kg, o tras una carga oral de 15 a 20 mg/Kg administrada durante 24 horas. No debe administrarse por via intravenosa a más de 50 mg por minuto debido a los efectos tóxicos del propilenglicol. La dosis de mantenimiento es de 4-6 mg/Kg de peso, administrada bien en una sola dosis o fraccionada en varias ⁸⁹.

La ingestión de más de 20 mg/Kg de peso en una sola dosis puede dar lugar a cuadros tóxicos. De todas formas los casos de muerte tras la ingestión aislada de fenitoina son raros, asi se ha descrito el fallecimiento de un joven tras haber ingerido de 100 a 220 mg/Kg. De la misma forma, se ha descrito un caso de un niño que sobrevivio tras la ingestion de 249 mg/Kg. La muerte generalmente se produce por depresión del sistema nervioso central con insuficiencia respiratoria y las complicaciones relacionadas con la hipoxia ⁹⁰. 

5.1.2. Cuadro clínico.

El cuadro clínico de una intoxicación aguda o crónica son similares. Inicialmente, la fenitoína afecta a la función cerebelosa y vestibular, si aumenta la concentración se afecta la función cerebral. Con niveles entre 20 y 40 microgr/ml la intoxicación es leve, pudiendo observarse como síntomas más frecuentes mareos, visión borrosa, diplopia y nauseas; además se puede producir ataxia, temblor, letargia, vómitos, dificultad para hablar, las pupilas pueden estar normales o dilatadas y nistagmo en todas direcciones. Con niveles más altos de fármaco el paciente estará confuso, con alucinaciones o presentará un comportamiento psicótico, progresando hasta que se produce depresión del SNC, con pupilas que reaccionan lentamente y disminución de la respuesta de los reflejos tendinosos profundos.

Por encima de 90 microgr/Kg la intoxicación es grave y se produce coma y depresión repiratoria ⁹⁰. El electroencefalograma realizado durante la intoxicación con fenitoína muestra un enlentecimiento de la actividad alfa. Pudiendo estar suprimidos e incluso ausentes los potenciales evocados de tronco. En pacientes intoxicados con déficit neurológico de base el cuadro clínico puede presentarse con distonía, discinesia, movimientos coreoatetósicos , rigidez de descerebración y un incremento en la actividad convulsivante. Los pacientes se recuperaran completamente, excepto aquellos que han sufrido complicaciones secundarias a la hipoxia durante la intoxicación aguda. Sin embargo hay un caso descrito de atrofia cerebelosa despues de una intoxicación aguda y que no se pudo atribuir a complicaciones hipoxicas ^{89, 91}.

Los adultos en tratamiento crónico con fenitoína, pueden desarrollar un coma hipernatrémico severo asociado con niveles elevados de fenitoína en suero, que puede ser debido a la inhibición de la secreción de ADH por parte de la fenitoína ⁹². El uso crónico de fenitoína puede producir hiperglucemia, deficiencia de vitamina D y osteomalacia, deplección de folatos y anemia megaloblástica. Otros efectos indeseables serian las alteraciones del metabolismo del colágeno que producirian hirsutismo, hipertrofia gingival, queratocono e hipertricosis ⁹³.

Los efectos cardiacos producidos por la fenitoína durante la administración intravenosa se deben al propilenglicol. Si se administra a una tasa de infusión mayor de 50 mg/mn puede aparecer bradicardia, hipotensión, fibrilación ventricular, alteraciones de la conducción, insuficiencia cardiaca, insuficiencia respiratoria y asistolia. Si la tasa de infusion se enlentece o temporalmente se interrumpe, estos efectos suelen desaparecer espontaneamente ⁸⁸.

5.1.3. Diagnóstico diferencial.

En el diagnóstico diferencial de la intoxicación por fenitoína debemos incluir las intoxicaciones por otras drogas como agentes hipnótico-sedantes, otros anticonvulsivantes, fenciclidina, neurolépticos y otras sustancias depresoras del SNC. Y cuadros clínicos como sepsis, infecciones del SNC, tumores, traumatismos, síndromes extrapiramidales y convulsiones. En la cetoacidosis diabética y en el coma hiperosmolar no cetósico puede haber hallazgos similares. El nistagmo puede observarse con niveles terapéuticos de fenitoína, intoxicación por fenciclidina y alteraciones cerebelosas ⁸⁸.

5.1.4. Tratamiento.

Los pacientes intoxicados con fenitoína deben ser inmediatamente valorados desde el punto de vista respiratorio, debiendo ser intubados si estan hipóxicos o hay riesgo de broncoaspiración. Se debe tener una via venosa canalizada y monitorizada la función cardiaca. Si hay disminución del nivel de conciencia se administrara glucosa al 50%, tiamina y naloxona. No se debe administrar flumazenil en los pacientes con antecedentes de convulsiones, ni siquiera cuando las benzodiacepinas formen parte de una intoxicación por varias drogas. El uso del flumazenil en estos casos puede incrementar el riesgo de estatus epiléptico.

La hipotensión que puede ocurrir durante la infusión de fenitoína, se tratara suspendiendo dicha infusión y administrando cristaloides; si con esto no se consigue aumentar las cifras de tensión arterial puede ser necesario el uso de drogas vasopresoras.

Las arritmias cardiacas en los casos de intoxicación por fenitoína suelen ser raras y se producen sobre todo en pacientes con cardiopatías de base. El tratamiento es de soporte y la administración de un antiarrítmico cuando esté indicado, se deben evitar los antiarrítmicos de la clase IB.

Las convulsiones se tratarán con benzodiacepinas y la administración de un fármaco anticonvulsivante diferente.

La descontaminación gastrointestinal incluirá lavado gástrico y administración de carbón activado. Como la fenitoína tiene circulacion enterohepática, la administración de dosis múltiples de carbón activado incrementara la tasa de eliminación ⁹⁴.

Debido a que la fenitoína tiene un alto grado de unión a las proteínas plasmáticas y se metaboliza a nivel del higado, la diuresis forzada, la hemodiálisis y hemoperfusión no tienen utilidad ⁹⁰. 

5.2. ACIDO VALPROICO

El acido valpróico (VA) y sus derivados representan un grupo de anticonvulsivantes nuevos, comercializados en EEUU a partir de 1978, por lo que solo existen datos clínicos publicados desde 1980. Se utiliza en monoterapia para el tratamiento de las ausencias y junto a otros anticonvulsivantes para el manejo de otros tipos de convulsiones ya sean parciales o generalizadas, y es un fármaco secundario para el tratamiento del estatus epileptico ⁹⁵.

5.2.1. Farmacología y farmacocinética.

El perfil farmacocinético del AV se altera significativamente en los casos de intoxicación. Dentro de sus niveles séricos terapéuticos que varían entre 50 y 100 microgr/ml, el 80-95% esta unido a las proteínas plasmáticas; este porcentaje disminuye cuando la concentración sérica excede de los 90 microgr/ml, debido a la saturación de los lugares de unión, incrementándose la concentración de ácido valpróico libre y aumentando su distribución en los órganos diana. La cantidad de AV unido a las proteínas plasmáticas puede estar disminuido en la uremia ( como ocurre con la fenitoína ) y en presencia de otras sustancias con gran afinidad por las proteínas plasmáticas, como el ácido acetil salicílico. Siempre que la fracción libre aumente, los efectos clínicos del paciente seran mayores para una determinada concentración sérica.

El AV es metabolizado fundamentalmente en el hígado, siendo excretado de 1-4% por la orina sin metabolizar. Sus metabolitos sufren posteriormente un proceso de glucuronoconjugación y excreción biliar con circulación enterohepática. A niveles terapéuticos, la vida media del ácido valpróico oscila entre 5 y 20 horas, pero en los casos de intoxicación puede ser incluso de 30 horas ⁸⁸. 

La dosis mortal más baja ingerida de forma aguda descrita es de 15 gr en un niño de 20 meses. Los adultos han sobrevivido a dosis tan altas como 75 gr ⁹⁶. En una serie importante de pacientes intoxicados con AV, aquellos que habian ingerido más de 200 mg/Kg de peso, tenían un mayor riesgo de complicaciones neurológicas graves. Los pacientes que murieron tras una intoxicación aguda por este fármaco, tuvieron unos niveles picos en sangre entre 106-2728 migrogr/ml, mientras que entre los supervivientes se había descrito un caso con unos niveles picos en sangre de 2120 microgr/ml. En general, niveles séricos de 180 microgr/ml o mayores se asocian a coma y depresión respiratoria, niveles por encima de 1000 microgr/mn usualmente se asocian con alteraciones neurológicas graves, incluyendo coma profundo y apnea, asi como alteraciones metabólicas graves ( acidosis, hipocalcemia ) ⁹⁷. La toxicidad dependerá de los métodos utilizados para acelerar la eliminación del fármaco asi como el desarrollo de complicaciones secundarias a la hipoxia. En general y basándose en una población normal y solo con el aclaramiento endógeno del AV, un paciente con un nivel sérico mayor de 1000 microgr/ml, tardará aproximadamente 3 dias para que los valores séricos estuviesen dentro del rango terapéutico.

5.2.2. Cuadro clínico.

La intoxicación por AV se caracteriza por una disminución global de la función del SNC, depresión respiratoria asi como una serie de alteraciones metabólicas.

Con respecto a los efectos tóxicos no relacionados con la dosis ( fallo hepático, pancreatitis, aplasia de la serie roja, neutropenia y alopecia ) no se han descrito en los casos de intoxicación aguda con niveles séricos elevados de AV. Aunque la pancreatitis se considera una complicación no relacionada con la dosis, se ha comunicado un caso de pancreatitis en una intoxicación grave.

En la intoxicación aguda, se producira hipotensión, taquicardia moderada, disminución de la frecuencia respiratoria y disminución o elevación de la temperatura corporal. Alteración del nivel de conciencia que variará desde desorientación hasta obnubilación y coma profundo con depresión respiratoria. Tambien, se han descrito cuadros de confusión, temor, alucinaciones e hiperactividad, asi como miosis. Se ha observado un aumento transitorio de los niveles sericos de transaminasas sin evidencia de alteración de la función hepática. Otras alteraciones de las pruebas de laboratorio consistirían en acidosis metabólica con anion GAP aumentado, hiperosmolaridad, hipocalcemia e hipernatremia. Hiperamoniemia asociada con vómitos, letargia y encefalopatía que puede ocurrir incluso a niveles terapéuticos.

Las complicaciones tardías de la intoxicación grave incluyen atrofia del nervio óptico, edema cerebral, síndrome de distres respiratorio del adulto y pancreatitis hemorrágica. Aunque aún no está claro si estos son efectos directos del AV o bien son efectos secundarios a la hipoxia, de todos modos estas alteraciones se han descrito en pocos casos ⁸⁸. 

5.2.3. Diagnóstico diferencial.

El diagnóstico diferencial es amplio y debe incluir a la mayoria de las drogas depresoras del SNC. La intoxicación por AV puede ser indistinguible de la intoxicación por opiáceos ( coma, miosis y depresión respiratoria ), y los pacientes intoxicados con AV pueden de forma ocasional responder a la administración de naloxona. Ya que el AV puede alterar la determinación de cetonas en orina, haciéndola positiva, la intoxicación por salicilatos, cetoacidosis alcohólica y otras causas de cetonuria deben incluirse en el diagnóstico diferencial. Tambien se debe incluir en la lista de sustancias que producen acidosis metabólica con anión gap aumentado ( salicilatos, metanol, uremia, diabetes, paraldehido, fenformina, ibuprofen, hierro e isoniazida ).

5.2.4. Tratamiento.

Como en cualquier paciente intoxicado se debe realizar una evaluación inmediata y proteger la via aérea. Puesto que el AV produce depresión respiratoria, la intubación electiva y la ventilación puede ayudar a prevenir las secuelas tardías de la hipoxia. Canalizar una via venosa y monitorizar la frecuencia cardiaca. Si se produce una disminución del nivel de conciencia se administrara glucosa y tiamina. La naloxona se ha descrito que aumenta el nivel de conciencia en determinados pacientes intoxicados con AV. En aquellos casos en los que se produce una respuesta positiva a la naloxona, el paciente presenta unas caracteristicas clínicas similares a la intoxicación por opiaceos (miosis, coma, depresión respiratoria) y unos niveles séricos entre 185 y 190 microgr/ml. Pacientes con niveles séricos más altos no respondieron a la administración de dosis altas de naloxona. De forma experimental se ha demostrado que la naloxona antagoniza los efectos del GABA, que sería el neurotransmisor inhibidor sobre el que actuaría el AV. Por ello se ha especulado o bien que el AV a dosis altas tendría un mecanismo de acción alternativo, que la dosis de naloxona necesaria para actuar sobre el sistema GABAérgico a niveles mayores debe ser más alta o bien que los pacientes que responden a la administracion de naloxona tienen una intoxicación oculta con opiáceos. Por lo tanto en todo paciente intoxicado con AV y en coma se debe hacer una prueba con naloxona a dosis altas ( hasta 10 mg ) ⁹⁸. El flumacenil no debe utilizarse en los pacientes con historia previa de convulsiones.

A todo paciente con sospecha de intoxicación por AV se debe realizar una descontaminación gastrointestinal, aún si han pasado varias horas desde la ingestión. Se realizará lavado gástrico y administración de carbón activado, en la intoxicación grave, el perfil farmacocinético del AV cambia, aumentando la fracción de AV libre en el plasma y prolongando su vida media. La administración de múltiples dosis de carbón activado puede aumentar el aclaramiento de AV al interrumpir la circulacion enterohépatica, al igual que la diálisis peritoneal. Aunque no hay datos claros que valoren este efecto.

En los pacientes con intoxicaciones muy graves, se debe valorar la utilización de métodos de depuración extracorporal, tales como la hemodiálisis y hemoperfusión. La hemodiálisis tendría ademas el efecto beneficioso añadido de corregir la alteraciones metabólicas secundarias a la intoxicación por AV. En un caso descrito, un paciente con un nivel sérico superior a 2000 microgr/ml, la instauración precoz de la hemodiálisis permitió la resolución del cuadro a los tres dias. A pesar de ello, las indicaciones para la hemodialisis no estan claras y hay que valorar la relación riesgo/beneficio. Pero en pacientes con niveles séricos superiores a 1000 microgr/ml esta indicación debe ser valorada y en los pacientes cuyos niveles sean superiores a 2000 microgr/ml, la diálisis debe considerarse una de los principales métodos de tratamiento. La hemodiálisis instaurada precozmente puede acortar el periodo de coma y prevenir cualquiera de las complicaciones neurológicas tardías. Debido a su unión a las proteínas plasmáticas y a su metabolismo fundamentalmente hépatico, la diuresis forzada y las modificaciones del pH urinario no tendrían utilidad en el tratamiento de la intoxicación por ácido valpróico. La hemoperfusión con carbón activado tiene un aclaramiento similar a la hemodiálisis ⁹⁹.

5.3. CARBAMACEPINA

La carbamacepina (CBZ) fue sintetizada a principios de 1950 y durante todo este tiempo ha sido considerada como una droga efectiva y bien tolerada para el tratamiento de varios tipos de alteraciones convulsivas, incluyendo crisis generalizadas tónico-clónicas, simples parciales o convulsiones parciales complejas. Esta indicada tambien para el tratamiento de la neuralgia del trigémino y del glosofaríngeo, dolor tabético y otras alteraciones afectivas ⁸⁸.

La mayoría de los casos descritos de intoxicaciones agudas son voluntarias. La intoxicación por sí misma no es grave, y salvo complicaciones sobreañadidas, los pacientes se recuperan a las 48 horas aún después de la ingesta de dosis masivas. En los casos descritos de evolución fatal, aparecen complicaciones respiratorias, siendo la más frecuente la insuficiencia respiratoria aguda por aspiración del contenido gastrico.

5.3.1. Farmacología y farmacocinética.

Es un derivado del iminoestilbeno con un grupo carbamato en posición 5. Los niveles terapéuticos oscilan entre 6-12 microgr/ml del fármaco original y de 1-4 microgr/ml de su metabolito epóxido. 

La absorción digestiva es rápida pero con gran variabilidad individual, y tambien varía con las diferentes preparaciones comerciales. La absorción de la CBZ está limitada por el grado de disolución del fármaco. Puede volver al intestino después de su absorción, por la circulación enterohépatica.

Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan entre las 4 y 8 horas de su ingesta oral, aunque puede tardar hasta 24 horas tras la ingesta de grandes dosis.

La CBZ se une a las proteínas plasmáticas en un 75%. Su volumen de distribución es de 0.8-1.4 l/Kg. La vida media de eliminación es de 18-65 horas para los adultos y de 8-19 horas para los niños.

Se metaboliza en el hígado mediante un mecanismo oxidativo. La biotransformación de la CBZ da lugar a ocho metabolitos, uno de los cuales ( carbamacepina 10-11 epóxido ) es tan activo como el compuesto original, este metabolito se fija a las proteínas plasmáticas en un 50%, se acumula en el plasma y posee actividad anticonvulsivante y efectos tóxicos comparables a la droga inicial. Sus concentraciones en plasma y encéfalo pueden llegar a ser del 50% de la concentración de CBZ. También se metaboliza mediante conjugación e hidroxilación ¹⁰⁰.

La CBZ no fijada a las proteínas se filtra en el glomérulo y prácticamente toda es reabsorbida. Menos del 3% se excreta intacta por la orina.

Con respecto a su mecanismo de acción , la CBZ disminuye la capacidad de las neuronas centrales de mantener potenciales de acción de descarga repetida a altas frecuencias. Parece que la CBZ afecta las estructuras del tronco cerebral y el cerebelo, mediante un mecanismo anticolinérgico central semejante a los antidepresivos tricíclicos. En animales de experimentación, la CBZ aumenta significativamente los niveles de acetilcolina del núcleo estriado ¹⁰¹.

Además, posee un efecto antidiurético por aumento de la secreción de la hormona antidiurética a dosis terapéuticas y ha sido utilizada con éxito en el tratamiento de la diabetes insípida por lo que, a dosis elevadas, podría producir hiponatremia y retención acuosa.

Tiene un efecto estabilizador de membrana parecido al de la quinidina y la procainamida, pudiendo suprimir los ritmos idioventriculares en los pacientes con alguna alteración del sistema de conducción, por lo que no es de extrañar que a dosis elevadas produzca efectos similares: alargamiento del QT, bloqueos,etc.

La toxicidad de la CBZ puede ser bien dependiente o independiente de la dosis. Con respecto a esta última son reacciones inmunológicas e idiosincrasicas, las cuales son responsables de la mayoria de las muertes y se producen durante tratamientos crónicos. Estos efectos tóxicos incluyen supresión de la actividad de la médula ósea, hepatitis, nefritis tubulointersticial, miocardiopatía, hiponatremia y dermatitis exfoliativa.

Con respecto a los efectos tóxicos relacionados con la dosis en las intoxicaciones agudas, se han descrito casos que han sobrevivido despues de la ingestión de 80 gm. La mayoría de los casos fatales descritos han sido despues de la ingestión de 60 gm de forma aguda o bien después de la ingestión de 6 gm en un paciente con un tratamiento crónico ¹⁰².

5.3.2. Cuadro clínico.

Los pacientes con una intoxicación aguda o crónica tienen unos hallazgos clínicos similares, excepto para los trastornos del movimiento. Los hallazgos clínicos sugestivos de una intoxicación por CBZ incluyen la triada coma, síndrome anticolinérgico y alteraciones del movimiento.

El examen físico revelará caracteristicas comunes con la intoxicación por fármacos hipnótico-sedantes aunque con mayor efecto sobre el sistema cerebelo-vestibular, central y anticolinérgico periférico, y alteraciones del movimiento característicos de la intoxicación por neurolépticos.

Los signos y síntomas incluyen hipotensión, hipotermia, depresión respiratoria, obnubilación que progresara al coma, disminución o exaltación de los reflejos tendinosos profundos y disartria. El paciente puede estar tambien agitado, intranquilo, irritable, con alucinaciones o puede tambien tener convulsiones. Los signos de la disfunción cerebelo-vestibular serían nistagmo, ataxia, oftalmoplejía, diplopia y ausencia de los reflejos de ojos de muñeca. Los signos anticolinérgicos serían hipertermia, taquicardia sinusal, hipertensión, retención urinaria, midriasis e ileo. Los hallazgos físicos debido a la alteración de los neurotransmisores incluirían crisis oculógira, distonía, opistótono, coreoatetosis y balismo ⁸⁸.

Con respecto a los efectos adversos sobre la conducción miocárdica, incluiría prolongación del segmento P-R, QRS y del intervalo Q-T, asi como bloqueo cardiaco completo. Los pacientes con alteraciones de la conducción de base tienen un mayor riesgo de estas complicaciones. Se ha descrito un caso de insuficiencia cardiaca durante el tratamiento con CBZ y un caso de edema agudo de pulmón secundario probablemente al efecto antidiurético de la CBZ ¹⁰³.

Al evaluar a un paciente con sospecha de una intoxicación con CBZ, es importante identificar aquellos con mayor riesgo de toxicidad neurológica y cardiovascular. Puesto que las complicaciones respiratorias son frecuentes, es importante realizar un estudio radiológico y determinaciones de gases arteriales en pacientes con riesgo de broncoaspiración o episodio de apnea.

Una parte importante de la evaluación de estos pacientes es determinar cuantitativamente los niveles de CBZ y su metabolito CBZ-epóxido. Usando la relación entre la concentración de CBZ y CBZ-epóxido, podemos tener un índice que refleja la rapidez de absorción de la CBZ desde el tracto gastrointestinal. Una ratio mayor de 2.5 es evidencia de que la absorción continúa desde el tracto gastrointestinal. Así en los casos en los cuales los pacientes se deterioran bruscamente puede ser debido a un incremento agudo de la absorción que puede ocurrir hasta 48 horas despues de la ingesta inicial ¹⁰³.

5.3.3. Diagnóstico diferencial.

El diagnóstico diferencial de la intoxicación por CBZ es extenso, debido a que su cuadro clínico inicial puede ser similar a las intoxicaciones por fármacos hipnótico-sedantes, anti-colinérgicos y otros anticonvulsivantes. En pacientes en tratamiento con CBZ para un un cuadro convulsivo es difícil distinguir entre una exacerbación de su enfermedad de base y un cuadro tóxico por la CBZ. El diagnóstico definitivo de la toxicidad dependiente de la dosis se realiza por demostración cuantitativa de niveles elevados de CBZ y CBZ-epóxido en el suero ⁸⁸.

5.3.4. Tratamiento.

En pacientes con sospecha de ingesta de CBZ, a los que han tomado una cantidad mínima o están asintomaticos se les realizará vaciamiento gástrico y administración de carbón activado; ingreso hospitalario hasta que los niveles de CBZ se encuentren dentro de los límites terapéuticos y se haya eliminado la posibilidad de acumulación.

En los pacientes que han ingerido varios gramos de CBZ, que presentan signos evidentes de intoxicación o niveles plasmáticos muy elevados, se aconseja su ingreso en una Unidad de Cuidados Intensivos, aunque el tratamiento es practicamente sintomático, no existiendo antídotos. Se debe mantener una monitorización electrocardiográfica contínua para detectar arritmias o trastornos de la conducción. El método más eficaz para disminuir la absorción de la CBZ es el lavado gástrico, previa protección de la via aérea si es preciso, para evitar la posibilidad de broncoaspiración de contenido gástrico. Al final del lavado gástrico se administrara carbón activado por sonda nasogástrica, a una dosis de 50-100 gr y posteriormente cada dos horas a dosis de 12,5 gr hasta que los niveles plasmáticos se encuentren dentro de los límites terapéuticos. La administración de múltiples dosis de carbón activado aunque se inicie hasta 10 horas después de la ingesta de CBZ, reduce la vida media y es tan eficaz como la hemoperfusión ¹⁰⁴. Se debe considerar la posibilidad de formación de conglomerados de pastillas a nivel gástrico que pueden producir cuadros pseudooclusivos.

La diuresis forzada no tiene utilidad dada la baja hidrosolubilidad y la gran fijación a las proteínas plasmáticas. La diálisis peritoneal tambien es ineficaz para eliminar cantidades importantes del fármaco o sus metabolitos. La hemodiális no ayuda a su eliminación. En pacientes urémicos, el aclaramiento mediante hemodiálisis es dos veces superior al aclaramiento plasmático endógeno, pero su aplicación clínica en el tratamiento de la sobredosis todavia no se ha establecido.

La hemoperfusión elimina aproximadamente un 5% de la droga ingerida, y en algún caso se ha descrito que mejora la hipotensión y disminuye la incidencia de arritmias. Podría considerarse su utilización en casos de niveles plasmáticos elevados, complicaciones cardiovasculares o insuficiencia hepática. En un caso de ingesta de 80 gr de CBZ, la hemoperfusión con carbón activado consiguió una tasa de aclaramiento de la CBZ de 80-90 ml/mn, aunque debido a la circulación enterohepática se recomiendan más sesiones.

Hay un caso descrito de un paciente intoxicado por CBZ (niveles séricos de 27.8 microgr/ml) quien respondió a una dosis de flumazenil. Aunque este último fármaco debe evitarse en los pacientes intoxicados con CBZ ya que puede precipitar un episodio convulsivo en pacientes con alteraciones de este tipo. Tambien se ha descrito que la fisostigmina por su efecto anticolinesterásico podría acortar la distonía inducida por la CBZ, aunque no se recomienda su utilización.

Las convulsiones y demás complicaciones, como las alteraciones hemodinámicas, deben tratarse con las medidas convencionales.

5.4. NUEVOS ANTICONVULSIVANTES

Actuamente se han comenzado a utilizar una serie de nuevos anticonvulsivantes como el Felbamato indicado en el tratamiento de los trastornos convulsivos parciales en el adulto y en las convulsiones asociadas al sindrome de Lennox-Gastaut en los niños. La Lamotrigina estaria indicada en las convulsiones parciales complejas. Gabapentina que puede ser utilizado en las convulsiones parciales complejas y en las convulsiones secundarias generalizadas tónico-clónicas. Otros medicamentos que estan siendo estudiados son la flunarizina, oxcarbacepina, remacemida, tiagabino, stiripentol, topiramato y vigabatrin.

5.4.1. Felbamato.

Tiene una estructura similar al meprobamato que es un agente hipnótico-sedante. Su mecanismo de acción no es del todo conocido, aunque parece actuar a nivel del receptor supramolecular del GABA.

El 90% de la dosis oral administrada es absorbida, con una tasa de fijación a las proteinas plasmáticas de solo un 20-30%. La droga sufre una metabolización parcial a nivel de hígado, excretándose sin metabolizar entre un 40-50% del fármaco, la vida media es de aproximadamente 20 horas. 

El felbamato tiene múltiples interacciones con otras drogas. Asi puede tanto inhibir como inducir el sistema del citocromo P-450. Lo cual afecta al metabolismo de otras drogas administradas conjuntamente. Así la administración conjunta con carbamacepina produce una disminucion del metabolismo en los niveles sericos de CBZ de aproximadamente un 30% pero al mismo tiempo, produce una inhibición de la actividad de la hidrolasa epóxido, incrementando los niveles de CBZ-epóxido en un 60%. La inhibición de la actividad de la hidrolasa-epóxido puede producir signos de toxicidad por CBZ con niveles normales o bajos. El felbamato puede aumentar los niveles de la fenitoína y ácido valpróico . 

Los efectos indeseables del felbamato incluyen cefalea, nauseas, dispepsia, vómitos, somnolencia, anorexia, pérdida de peso, constipación o diarrea. Cuando el felbamato se añade a otros anticonvulsivantes aumenta la incidencia de ataxia y somnolencia. Tambien se ha descrito rash, fiebre, agitación, elevación de las transaminasas, leucopenia, trombocitopenia, agranulocitosis y síndrome de Stevens-Johnson. Estos últimos efectos secundarios solo se han descrito cuando el felbamato se administra conjuntamente con otros fármacos.

Puesto que no hay datos disponibles sobre episodios de intoxicación o sobredosis, en estos casos se deberá de actuar de forma general en cualquier intoxicación. La descontaminación gastrointestinal con lavado gástrico y la administración de carbón activado parece una medida razonable. Se evitará la administración conjunta de fármacos que puedan afectar al sistema microsomal P-450 ( cimetidina, eritromicina, ciprofloxacino ). No hay evidencias que la actuación sobre la tasa de filtración glomerular o el pH urinario afecte al aclaramiento del felbamato ^{88, 107}.

5.4.2. Lamotrigina.

La lamotrigina tiene un mecanismo de acción parecido a la fenitoína y la carbamacepina, no tiene efecto sobre la producción de GABA, acetilcolina, norepinefrina ni dopamina. 

Por via oral se absorbe rápida y completamente, uniéndose a las proteínas plasmáticas en un 55% y con un volumen de distribución de 1.1 a 1.5 l/Kg. Se metaboliza a nivel hepático.

Sus efectos secundarios incluyen somnolencia, vertigo, cefalea, temblor.

La interacción con otras drogas es importante, asi la fenitoína y la CBZ incrementan su metabolismo acortando su vida media. El ácido valpróico inhibe el metabolismo de la lamotrigina, doblando casi su vida media. Al igual que con el farmáco anterior no hay datos sobre casos de intoxicación ni sobredosis ^{88, 104}.

5.4.3. Gabapentina.

Al igual que los dos farmácos anteriores el gabapentin es un nuevo anticonvulsivante efectivo en el tratamiento de las convulsiones parciales complejas y las convulsiones secundarias generalizadas tónico-clónicas. Parece ser tan efectiva como la fenitoína y la CBZ. 

El 60% de la dosis oral es absorbida y no se une a las proteínas plasmáticas. El volumen de distribución es de 1L/Kg, el pico sérico se alcanza a las 2-3 horas de la ingestión, y la vida media es de 5-7 horas. Se excreta sin metabolizar por la orina.

No hay casos descritos de interacción con fenitoína, CBZ, CBZ-epóxido, fenobarbital ni ácido valpróico. 

Sus efectos secundarios incluyen fatiga, nauseas, somnolencia, vértigos, disartria y marcha inestable.

No hay datos sobre casos de intoxicación ni sobredosis, pero parece que los cuidados de soporte son la mejor forma de tratamiento. No hay datos sobre la efectividad del carbón activado, aunque parece razonable pensar que debe limitar su absorción. Puesto que es una molécula pequeña y relativamente no polar, puede ser susceptible de hemodiálisis ^{88, 104}.