4. DROGAS ANTIPSICOTICAS.

La intoxicación puede producirse por la administración de dosis terapeúticas o bien por sobredosis accidental o con fines autolíticos. Así, se ha descrito la intoxicación de dos niños tras la administración tópica de una crema de prometacina. Aunque los casos mortales asociados con el uso terapeútico o sobredosis son poco frecuentes, sus efectos tóxicos sí lo son, y se pueden manifestar como síndrome anticolinérgico, síndrome extrapiramidal, síndrome neuroléptico maligno, alteraciones del sistema nervioso central y depresión cardiovascular. El uso terapeútico se ha asociado con infarto agudo de miocardio, apnea del sueño y muerte súbita tanto en el niño como en el adulto ⁷⁶.

4.1. FARMACOLOGIA Y FARMACOCINETICA

Actualmente, los neurolépticos se pueden clasificar en cinco grupos (TABLA 4): fenotiazinas, tioxantenos, butiroferonas, indoles y difenzoxapinas ⁷⁷. Su mecanismo de acción es complejo y no se conoce del todo bien. Estos fármacos son bloqueantes de los receptores dopaminérgicos (subtipos 1 y 2), receptores de la histamina (subtipos 1 y 2), receptores alfa-adrenérgicos (subtipos 1 y 2), receptores muscarínicos y receptores serotoninérgicos. La actividad antipsicótica parece ser debida a la interferencia a nivel cortical, sistema limbico y ganglios basales de la neurotransmisión dopaminérgica y se correlaciona bien con la afinidad por los receptores-2 de la dopamina. Su acción antiemética y la capacidad para aumentar la secreción de prolactina también parece ser debidas a la inhibición de estos receptores a nivel de la zona trigger del hipotálamo. La disfunción hipotalámica puede ser responsable de los trastornos de la temperatura. Los efectos anticolinérgicos (taquicardia, hipotensión, ileo, midriasis, retención urinaria, sequedad de mucosas) se correlacionan bien con la actividad depresora del SNC e inversamente con la incidencia de reacciones extrapiramidales ⁷⁸. Con respecto a las alteraciones cardiovasculares, la hipotensión es debido a un bloqueo adrenérgico alfa-1, y se relaciona bien con el efecto sedante. Las fenotiacinas tienen también efecto anestésico local, antiarrítmico quinidinlike y son depresores miocárdicos. Los efectos cardiacos son dosis-dependientes, pero pueden ocurrir tanto a dosis terapeúticas como tóxicas ⁷⁹.

Los neurolépticos tienen una curva dosis respuesta bastante aplanada. Las dosis terapéuticas tienen un rango de valores muy amplios; así, la dosis óptima se determina por la respuesta terapéutica más que por los niveles séricos del fármaco.

La mayoría de estos fármacos se absorben desde el tracto gastrointestinal de forma muy irregular, con un pico sérico que se produce de 2 a 4 horas después de la ingestión. Tras su absorción, los neurolépticos se fijan en un 90-99% a las proteinas plasmáticas. Sin embargo, debido a su alta liposolubilidad, tienen un volumen de distribución de 10 a 40 L/Kg, siendo sus niveles séricos después de una dosis terapéutica bastante bajos. Su vida media es larga, de 20 a 40 horas, son metabolizados lentamente por el hígado y una pequeña cantidad es excretada practicamente sin cambios por el riñon. A nivel hepático se producen una serie de metabolitos, algunos de los cuales son farmacológicamente activos (la mesodirazina es un metabolito activo de la tioridazina). Estos metabolitos son eliminados por la orina, y una cierta cantidad excretados por via biliar; pudiendo ser detectados en orina varios días después de una dosis terapéutica e incluso varios meses o más después de suspender un tratamiento crónico. En caso de insuficiencia renal, puede producirse un incremento de los niveles y de la toxicidad de estos fármacos ⁷⁵.

4.2. CUADRO CLINICO

Tras la ingestión los primeros síntomas que aparecen son náuseas y vómitos. Aunque, los efectos cardiovasculares y neurológicos son los que dominan el cuadro clínico. En los casos de intoxicaciones leves se observa ataxia, confusión, letargia, disartria, taquicardia e hipotensión. También se pueden observar síntomas anticolinérgicos (sequedad de piel y mucosas, disminución del peristaltismo intestinal) e hiperrreflexia. En el electrocardiograma se observan cambios ^{79, 80}, como alteraciones de la repolarización, aparición de una onda U ensanchada y prolongación del intervalo QTc. Asi, como, alteraciones de la conducción, arritmias supraventriculares y ventriculares como Torsades de Pointes y fibrilación ventricular.

En los casos de intoxicación moderada se puede observar disminución del nivel de conciencia con un grado de coma bajo, depresión respiratoria e hipotensión sistólica. La miosis es frecuente, pero también se puede observar midriasis. Se ha decrito una oftalmoplejía internuclear ⁸¹, así como crisis de agitación, delirio, alucinaciones y psicosis ⁸².

En los casos graves, se produce coma profundo con pérdida de todos los reflejos, apnea, hipotensión y arritmias cardiacas. Alteraciones de la temperatura con hipotermia o bien hipertermia. Aunque el síndrome neuroléptico maligno es raro después de una intoxicación aguda, sí se puede observar hipertensión, hipertermia e hipertonia ⁸³.

La intoxicación por loxapina da lugar a un cuadro clínico atípico, donde los efectos cardiovasculares son leves o estan ausentes y en cambio se producen frecuentes convulsiones que pueden dar lugar a un cuadro de rabdomiolisis y fracaso renal ⁸⁴.

Las muertes que se producen de forma precoz se deben a arritmias, shock, aspiración o fallo respiratorio. Las complicaciones tardías incluyen edema pulmonar y cerebral, coagulación vascular diseminada, fracaso renal e infección.

Se debe realizar una historia completa, interrogando al paciente y a las personas que lo acompañan. Y como en toda intoxicación hay que determinar el nombre, la cantidad, y el tiempo transcurrido desde la ingestión de la droga. En pacientes que toman de forma crónica neurolépticos y que acuden con signos de intoxicación, una medicación nueva o un cambio en la dosis puede ser el resposable de la intoxicación.

Con respecto a las pruebas complementarias, debemos hacer un electrocardiograma de 12 derivaciones, gases arteriales y una radiografía de tórax y abdomen; en esta última podemos observar algunas densidades radioopacas en el tracto gastrointestinal que pueden ser debidas a intoxicación por fenotiacinas.

En cuanto al análisis toxicológico de suero y orina por cromatografía o inmunoanálisis puede ser de utilidad para identificar la sustancia y descartar otras, aunque los niveles cuantitativos de drogas no son de utilidad para guiar el tratamiento ⁷⁵.

4.2.1. Síndrome extrapiramidal.

4.2.1.1. Reacción distónica aguda.

Las reacciones distónicas se caracterizan por un comienzo agudo, intermitente y repetitivo, con una exploración fisica normal excepto por los hallazgos musculares; existiendo el antecedente de ingesta de alguno de los fármacos que la pueden producir y responde rápidamente a la administración de fármacos colinérgicos. La contracción muscular a veces puede ser mantenida, pero lo habitual, es que dure solo segundos o minutos. El nivel de conciencia de los pacientes es normal.

Aunque la distonía puede afectar a cualquier músculo estriado, lo típico es que afecte una de las siguientes cinco areas: Reacción distónica aguda que afecta a los musculos oculares (crisis oculógira), con desviación de la mirada hacia arriba, rotación de los ojos y espasmo de los parpados. Afectación de los músculos de la lengua y de la mandíbula con producción de trismus, protrusión de la lengua, disfagia, disartria y muecas faciales. Contracción de los músculos del cuello, con posiciones anormales de la cabeza. Afectación de los músculos de la espalda, dando lugar a posiciones que recuerdan el opistótono. Cuando se afectan los músculos de la pared abdominal el paciente puede presentar un cuadro de dolor abdominal. Los grupos musculares que con mas frecuencia se afectan son los bucolinguales y los del cuello.

Aunque estas reacciones distónicas agudas no son mortales, cuando afectan a los músculos de la lengua, mandíbula, cuello y toráx pueden dar lugar a un compromiso de las vías aéreas superiores y alteraciones respiratorias de origen mecánico. Se han descrito algunos casos de muerte por fallo respiratorio ⁸⁰.

4.2.1.2. Acatisia

Los pacientes se quejan de intranquilidad, nerviosismo y tensión, no pudiendo estar sentados ni de pie. En la exploración puede observarse movimientos no intencionados, sobre todo, de las piernas y de los pies, temblor y movimientos mioclónicos bruscos, sobre todo de las extremidades inferiores. Como en el caso anterior, el diagnóstico se basa en la historia de la ingesta del fármaco y el examen físico ⁸⁰.

4.2.1.3. Parkinsonismo

El pakinson inducido por drogas es indistinguible del de otra etiología, salvo por el antecedente de la administración de una serie de fármacos específicos. Se caracteriza por un incremento del tono motor (rigidez), disminución de la actividad motora (bradicinesia), temblor e inestabilidad postural. El temblor se produce de forma característica a nivel de antebrazos y manos, está presente en reposo y empeora con la agitación o la excitación, desapareciendo con el sueño. Los pacientes se quejan de fatiga, rigidez, dolores musculares e incoordinación. El diagnóstico se basa en la historia clínica y en el examen físico ⁸⁵.

4.3. DIAGNOSTICO DIFERENCIAL

Las intoxicaciones por fármacos antiarrítmicos, anticolinérgicos, anticonvulsivantes, opiáceos, y agentes hipnótico-sedantes pueden producir un cuadro clínico similar al producido por los neurolépticos. Puede ser imposible distinguir una intoxicación por antidepresivos cíclicos de la intoxicación producida por tioridacina o mesoridacina sin un análisis toxicológico. Las infecciones del sistema nervioso central y los traumatismos tambien deben formar parte del diagnóstico diferencial.

En caso de una reacción distónica aguda, el diagnóstico diferencial debe incluir las distonías primarias, convulsiones, accidente cerebro vascular, encefalitis, tetanos, hipocalcemia, intoxicaciones por drogas (fundamentalmente estricnina y fármacos anticolnérgicos), reacciones histéricas de conversión, meningitis, hipomagnesemia y alcalosis.

En cuanto a la acatisia, ésta puede confundirse con diferentes estados de ansiedad o agitación relacionados con algún problema psiquiátrico de base.

Con respecto al parkisonismo, debemos valorar otras causas como la encefalitis, traumatismos y tumores del SNC, accidentes vasculocerebrales ⁷⁵.

4.4. TRATAMIENTO

La mayoría de los pacientes con intoxicación aguda por neurolépticos suelen permanecer asintomáticos y desarrollan sólo una intoxicación leve, por lo que no suelen requerir hospitalización. Los casos de intoxicación moderada pueden ser observados en el servicio de urgencias hasta que esten despiertos. Pero aquellos que presentan hipotensión, depresión significativa del nivel de conciencia, convulsiones o arritmias deben ser ingresados en una UCI.

El tratamiento inicial es de soporte. Todo paciente requiere de una monitorización cardiaca y respiratoria. La intubación orotraqueal puede ser necesaria, bien para protección de la vía aérea o porque precise apoyo ventilatorio. En los pacientes con convulsiones o hipertemia es necesaria la monitorización de la temperatura. A los pacientes que presentan disminución del nivel de conciencia se les administrará oxigeno suplementario, naloxona, glucosa y tiamina intravenosa ⁷⁵.

La hipotensión se revertirá inicialmente mediante la reposición de volumen con suero salino, y si con esto no se consigue alcanzar unas cifras normales, los fármacos de elección son la noradrenalina y dopamina. En los pacientes inestables, la monitorización de la presión venosa central o la presión arterial pulmonar puede ser útil.

La taquicardia sinusal y supraventricular generalmente no necesitan tratamiento a no ser que se asocien a hipotensión. La taquicardia ventricular se tratará con lidocaina, fenitoina o desfibrilación eléctrica, dependiendo de la estabilidad hemodinámica. Se puede administrar bicarbonato sódico ( 1 mEq/Kg ) si el QRS esta ancho. Se deben evitar los antiarrítmicos de tipo IA y II ( por ejemplo beta-bloqueantes ). Las torsades de pointes pueden responder a la administración de sulfato magnésico ( 50 a 100 mg/Kg IV en 1 hora ) o aumentando la frecuencia cardiaca. Las bradiarritmias asociadas a compromiso hemodinámico pueden ser tratadas con atropina o isoproterenol, y el bloqueo cardiaco completo con la colocación de un marcapaso transitorio.

Las convulsiones se tratarán con dosis progresivas de benzodiacepinas, seguidas de una dosis de carga de fenitoína (18 mg/Kg IV a una frecuencia maxima de 50 mg/mn). En ocasiones, puede ser necesario añadir al tratamiento un barbitúrico de acción corta (amobarbital, de 10 a 15 mg/kg IV a una dosis máxima de 100 mg/mn) o de acción larga ( fenobarbital, 20 mg/Kg IV a una dosis máxima de 30 mg/mn ). En los casos de convulsiones refractarias al tratamiento, como puede ocurrir en las intoxicaciones por loxapina, puede ser necesaria la utilización de un relajante muscular no despolarizante como el pancuronio o el vecuronio, para evitar complicaciones como hipertemia y rabdomiolisis. La diuresis forzada y la alcalinización de la orina puede ser útil para prevenir el fallo renal en pacientes con rabdomiolisis.

Después de la estabilización, es importante la descontaminación gástrica, mediante los metodos habituales de lavado gástrico y carbón activado. Debido al riesgo de aspiración en pacientes que pueden sufrir disminución del nivel de conciencia, convulsiones o reacciones distónicas agudas y que las fenotiacinas son potentes antieméticos, el jarabe de ipecacuana esta contraindicado. Debido a la disminución de la motilidad gastrointestinal secundario a la intoxicación, la descontaminación gástrica puede ser útil incluso varias horas despues de la ingestión.

Con respecto a las medidas de depuración extrarenal, la diálisis y la hemoperfusión no se han mostrado efectivas.

Las alteraciones del sistema extrapiramidal se tratarán con difenhidramina IV a dosis de 2 mg/Kg hasta un máximo de 50 mg. Este tratamiento deberá mantenerse durante 24-72 horas para evitar las recaidas. Tambien se puede utilizar el mesilato de benzotropina a dosis de 10 mg IV ⁷⁵.